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Étiologies génétiques des leuco-encéphalopathies de l’adulte Volume 2, numéro 3, mars 2010

Auteur(s) : Frédéric Sedel1, Pierre Labauge2

1Fédération des maladies du système nerveux, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris
2Département de neurologie, CHU de Montpellier-Nîmes

Le terme de leucodystrophie décrit stricto sensu une maladie d’origine génétique évoluant de façon progressive et responsable d’un défaut de développement ou d’une destruction progressive de la myéline encéphalique. L’approche diagnostique des leucodystrophies a été profondément modifiée au cours des 10 dernières années avec la découverte de gènes responsables de nouvelles leucodystrophies et le développement de l’imagerie cérébrale qui a permis l’identification de nouvelles entités. En raison de ces progrès et de la quasi-disparition en pratique clinique de la biopsie cérébrale à visée diagnostique, la classification des leucodystrophies qui reposait traditionnellement sur des critères neuropathologiques repose désormais sur des critères cliniques, radiologiques et moléculaires. Progressivement, le terme de leucodystrophie est devenu synonyme, en pratique clinique, de « leuco-encéphalopathie génétique » qui englobe un groupe de maladies héréditaires caractérisées par l’atteinte prédominante ou exclusive de la substance blanche encéphalique [1, 6]. Trois grands groupes de leuco-encéphalopathies génétiques peuvent être distingués :

  • les leuco-encéphalopathies vasculaires ;
  • les leuco-encéphalopathies des maladies métaboliques héréditaires ;
  • les maladies génétiques non vasculaires-non métaboliques.

Chacun de ces sous-groupes présente des caractéristiques diagnostiques et de prise en charge thérapeutique propres.

La démarche diagnostique devant une leuco-encéphalopathie repose aujourd’hui essentiellement sur l’IRM cérébrale. En effet, bien qu’il existe des particularités pour chaque maladie (décrites ci-après), la présentation clinique est en règle moins spécifique que les lésions radiologiques. Il est, par exemple, habituel au cours de ces pathologies d’observer un syndrome pyramidal ou un syndrome sous-cortico-frontal.

L’aspect IRM des leucopathies vasculaires est le plus souvent caractéristique : lacunes, microsaignements, atteinte des capsules externes, leuco-encéphalopathie centro-pontique. Devant une leucopathie vasculaire, un âge jeune (moins de 50 ans), l’absence de facteurs de risque vasculaire, la normalité du bilan cardiovasculaire et l’absence de signes d’athérosclérose au fond d’œil sont autant d’éléments qui vont orienter la démarche diagnostique vers une maladie génétique.

À l’inverse, les maladies métaboliques héréditaires touchent habituellement des groupes spécifiques de fibres, donnant un aspect d’atteinte fasciculaire en général bilatérale et symétrique en IRM. L’autre singularité de ces maladies est qu’il peut exister une polyneuropathie démyélinisante, axonale ou mixte, ce qui n’est quasiment jamais le cas au cours des leucodystrophies vasculaires ou génétiques non vasculaires-non métaboliques. Cette polyneuropathie est souvent le fait des troubles du métabolisme lipidique, responsables d’un dysfonctionnement de la myéline centrale et périphérique.

Enfin, les leucodystrophies non vasculaires-non métaboliques présentent habituellement des caractéristiques neuroradiologiques propres qui permettent d’évoquer leur diagnostic. Celui-ci repose sur l’analyse moléculaire d’un gène donné, étape souvent longue et coûteuse qui doit donc être orientée par une analyse clinique et radiologique rigoureuse.

Les principales maladies génétiques responsables de leucoencéphalopathies sont présentées ci-après. Il existe habituellement un continuum entre les formes pédiatriques sévères et les formes modérées pouvant parfois débuter à des âges avancés de la vie et prenant alors souvent un aspect différent de celui de l’enfant. Nous réduirons ici notre propos aux seules formes de l’adulte et de l’adolescent.

La liste de ces maladies, leur mode de transmission et le moyen d’en faire le diagnostic sont présentés dans le tableau 1. Les aspects neuroradiologiques typiques de chaque entité sont présentés dans le tableau 2. Les signes cliniques spécifiques sont présentés dans le tableau 3. Enfin, un algorithme diagnostique devant une leuco-encéphalopathie est proposé (figure 1).

Leucodystrophies vasculaires[2]

CADASIL

Il s’agit d’une maladie de transmission autosomique dominante, ayant comme symptômes cliniques des accidents lacunaires à répétition, une démence de type sous-cortical, associés à des migraines avec aura, et des états psychiatriques, dépression, voire mélancolie ou état maniaque. Le gène muté, à l’origine de cette pathologie est Notch3, localisé sur le bras long du chromosome 19. L’aspect neuroradiologique consiste en l’association d’infarctus de type lacunaire, à de vastes plages de démyélinisation, à prédominance périventriculaire, touchant les capsules externes, respectant le plus souvent les fibres en U et intéressant de façon très spécifique la pointe des lobes temporaux (figure 1). La séquence en écho de gradient, met en évidence des hyposignaux témoignant de microsaignements (microbleeds).

Il faut noter qu’un certain nombre de leucodystrophies vasculaires, remplissant l’ensemble des critères cliniques et neuroradiologiques de CADASIL, n’ont pas de mutation retrouvée dans le gène Notch3. Ils sont appelés Cadasil-Like et correspondent à des maladies héréditaires des petits vaisseaux intracrâniens. Par ailleurs, des formes de transmission récessives (CARASIL) ont été décrites et récemment, le gène HTRA1 a été identifié dans une de ces formes.

Tableau 1 Principales leuco-encéphalopathies génétiques de l’adulte

Maladies

Mode de transmission

Test diagnostique

Vasculaires

CADASIL

Dominant

Séquençage NOTCH3

Col 4A1

Dominant

Séquençage COL4A1

Maladie de Fabry

Lié à l’X

Dosage de l’α-galactosidase

Mutations HTRA1

Récessif

Séquençage HTRA1

Métaboliques

Leucodystrophie métachromatique

Récessif

Arylsulfatase leucocytaire

Adrénoleucodystrophie

Lié à l’X

Acides gras à très longues chaînes (plasma)

Maladie de Krabbe

Récessif

Galactocérébrosidase leucocytaire

Xanthomatose cérébrotendineuse

Récessif

Cholestanol (plasma)

Troubles du métabolisme intermédiaire

Récessif

Chromatograhie acides organiques (urines), homocystéine (plasma)

Cytopathies mitochondriales

Maternel, récessif ou dominant

Lactate (sang, LCR), recherche de mutations spécifiques, biopsie musculaire

Non vasculaires-non métaboliques

Maladie d’Alexander

Dominant ou sporadique

Séquençage GFAP

Duplication de la Lamine B1

Dominant

Recherche duplication LAMIN B1

Syndrome CACH

Récessif

Séquençage sous-unités EIF2b

LBSL syndrome

Récessif

Séquençage DARS2

Syndrome Nasu-Hakola

Récessif

Séquençage DAP12, TREM2

Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC)

Récessif

Séquençage MLC1

Leucodystrophies avec sphéroïdes neuro-axonaux

Dominant ou sporadique

Biopsie cérébrale



Tableau 2 Anomalies IRM au cours des principales leuco-encéphalopathies génétiques

Maladies

Capsules externes

Substance blanche temporale

Atteinte des noyaux gris

Cavités< 15 mm

Cavités> 15 mm

Microsaignements en T2*

Leucoencéphalopathie périventriculaire

Atteinte du genou corps calleux

Atteinte du splénium corps calleux

Atteinte des faisceaux corticospinaux

Atteinte du tronc cérébral

Atteinte du cervelet (noyaux dentelés ou SB)

Atteinte des fibres en U

Calcifications

Prises de contraste

CADASIL

++

++

+

++

-

++

+

+

+

-

+

+

-

-

-

Col 4A1

++

-

+

++

+

++

+

+

+

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+

+

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-

-

Leucodystrophie métachromatique

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++

+

+

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-

-

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-

-

Adrénoleucodystrophie

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-

-

-

-

+

+

++

++

-

+

-

-

++

Maladie de Krabbe

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-

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+

+

++

+

+

-

-

-

Xanthomatose cérébrotendineuse

-

-

+

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-

+

-

+

+

+

++

-

-

-

Troubles du métabolisme intermédiaire

-

-

-

-

-

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+

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-

-

-

-

++

-

-

Cytopathies mitochondriales

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-

++

-

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-

+

+

-

+

++

+

+

++

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Syndrome CACH

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-

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-

++

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+

-

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-

+

+

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-

-

Maladie d’Alexander

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-

+

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+

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++

-

-

-

++

LBSL syndrome

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+

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+

+

++

++

-

-

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Duplication de la Lamine B1

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+

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+

+

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+

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Syndrome Nasu-Hakola

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+

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++

-

Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC)

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++

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+

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-

-

-

-

+

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-

Leucodystrophies avec sphéroïdes neuro-axonaux

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+

++

+

+

+

+

-

-

-

- : a priori non évocateur du diagnostic ; + : possible mais non spécifique ; ++ : très évocateur du diagnostic.



Tableau 3 Leuco-encéphalopathies génétiques : orientation diagnostique en fonction des principaux signes cliniques

Signes cliniques

Syndrome cérébelleux

Xanthomatose cérébrotendineuse, leucodystrophie métachromatique, ALD, maladie d’Alexander, LBSL

Présentations psychiatriques

Leucodystrophie métachromatique, adrénoleucodystrophie, CADASIL, homocystinuries

Polyneuropathie

Leucodystrophie métachromatique, maladie de Krabbe, adrénoleucodystrophie, cytopathies mitochondriales (syndrome MNGIE), maladie à dépôts de polyglucosans ± homocystinuries, xanthomatose cérébrotendineuse

Signes neurologiques aigus (encéphalopathie subaiguë, accidents vasculaires cérébraux [AVC ou pseudo-AVC])

CADASIL, COL4A1, maladie de Fabry, CACH syndrome, homocystinuries

Céphalées

CADASIL, aciduries organiques

Myoclonies du voile

Maladie d’Alexander

Anomalies de la peau des parties molles

Maladie de Fabry (angiokératomes), adrénoleucodystrophie (mélanodermie), xanthomatose cérébrotendineuse (xanthomes)

Cataracte juvénile

Xanthomatose cérébrotendineuse

Macrocéphalie

leucodystrophie mégalencéphalie avec kystes sous corticaux, acidurie glutarique de type 1

Dysautonomie

Maladie d’Alexander, duplications de la lamine B1, maladie de Fabry

Kystes osseux

Nasu-Hakola

Mutation du gène COL4A1

Le gène COL4A1 fait partie d’une grande famille de collagène, protéine de soutien des vaisseaux. Le tableau initial décrit a été celui de sujets présentant une hémiplégie infantile, associée à une leuco-encéphalopathie vasculaire et à de vastes cavités porencéphaliques, des tortuosités rétiniennes, une cataracte congénitale et d’autres malformations de la chambre antérieure de l’œil. Le tableau s’est ensuite enrichi par la description de patients ayant des tableaux de crampes musculaires, d’anévrysmes intracrâniens et d’insuffisance rénale (HANAC syndrome). Cette maladie est de transmission autosomique dominante.

Maladie de Fabry

De transmission récessive liée à l’X, elle est due à un déficit en α-galactosidase lysosomale, responsable de l’accumulation pathogène de globotriaosylcéramides essentiellement dans les lysosomes des cellules endothéliales. Chez l’homme hémizygote, les premiers symptômes apparaissent habituellement dans l’enfance mais parfois au cours des 2e ou 3e décade et associent le plus souvent des acroparesthésies, des angiokératomes et une hypohidrose. L’examen ophtalmologique permet de retrouver une cornée verticillée (dépôts cornéens disposés en rayons de roue), souvent associée à des dépôts cristalliniens, voire une cataracte. L’atteinte cardiaque et rénale, plus tardive, en fait une maladie grave. Des accidents vasculaires cérébraux (AVC) surviennent chez un tiers des hommes hémizygotes et peuvent parois être révélateurs de la maladie. Il s’agit le plus souvent d’accidents ischémiques transitoires (AIT), parfois d’accidents ischémiques constitués. Ils sont liés à une atteinte des petites artères cérébrales avec, dans 20 à 40 % des cas, des dolicho-méga-vaisseaux. Dans plus de 60 % des cas, les AVC intéressent le territoire vertébro-basilaire et ont un caractère récidivant. En IRM, outre une possible leuco-encéphalopathie vasculaire et des séquelles d’AIC le plus souvent de petite taille, on peut observer, dans environ 20 % des cas, un hypersignal des pulvinars en séquence T1 (signe du pulvinar). Les femmes hétérozygotes présentent des signes atténués de la maladie : ceux-ci se limitent en général à une cornée verticillée (70 % des cas), des angiokératomes (30 % des cas) ou des acroparesthésies (10 % des cas). Cependant, les accidents ischémiques ainsi que la leuco-encéphalopathie périventriculaire IRM semblent aussi fréquents chez l’homme hémizygote. Depuis plusieurs années, une enzyme recombinante est disponible pour le traitement de la maladie de Fabry. L’effet de ce traitement a été démontré sur l’atteinte cardiaque et rénale. Toutefois, l’effet sur la prévention des AVC reste à déterminer.

Leuco-encéphalopathies au cours des maladies métaboliques héréditaires[3-5]

Contrairement aux autres maladies génétiques diagnostiquées par l’analyse moléculaire de gènes mutés, les maladies métaboliques sont diagnostiquées grâce à des tests biochimiques spécifiques. Bien que rares, ces maladies sont parfois accessibles à des traitements spécifiques.

La leucodystrophie métachromatique

De transmission autosomique récessive, elle est due à un déficit en arylsulfatase A, enzyme lysosomale impliquée dans la dégradation des sulfatides qui sont des composants essentiels de la myéline. La forme de l’adulte débute le plus souvent par des troubles psychiatriques, puis un syndrome sous-cortico-frotal, une paraparésie spastique, une ataxie cérébelleuse, des crises convulsives, une atrophie optique, et une polyneuropathie démyélinisante souvent asymptomatique apparaissent progressivement. Des formes monosymptomatiques se résumant à une polyneuropathie motrice isolée ou à un tableau psychiatrique pur sans polyneuropathie ont été décrites. L’IRM met en évidence une leuco-encéphalopathie bilatérale et symétrique touchant la substance blanche périventriculaire sustentorielle, à prédominance frontale et épargnant relativement les fibres en U. Le diagnostic repose sur le dosage de l’arylsulfatase A dans les leucocytes, confirmé par la mise en évidence d’une accumulation de sulfatides dans les urines.

La maladie de Krabbe

De transmission autosomique récessive, elle est due à un déficit en galactocérébrosidase lysosomale. Le phénotype de la forme de l’adulte est dominé par une paraparésie spastique, des pieds creux associés à une neuropathie motrice souvent asymétrique qui peut dominer le tableau clinique. On observe parfois une atrophie de la langue ou de l’hémi-langue. L’IRM montre de façon caractéristique une atteinte bilatérale et symétrique des faisceaux corticospinaux parfois associée à une atteinte du splénium du corps calleux et des radiations optiques. L’analyse du liquide céphalorachidien peut mettre en évidence une hyperprotéinorachie (souvent modérée chez l’adulte). Le diagnostic repose sur le dosage de l’enzyme galactocérébrosidase dans les leucocytes ou les fibroblastes.

L’adrénoleucodystrophie

De transmission récessive liée à l’X, elle est due à un défaut de dégradation péroxysomale des acides gras à très longues chaînes (AGTLC). La forme clinique la plus fréquente chez l’homme adulte est l’adrénomyéloneuropathie (AMN), responsable d’une paraparésie spastique, d’un syndrome cordonal postérieur, de troubles urinaires, d’une polyneuropathie axonale ou mixte et parfois de troubles cognitifs discrets. Dans près de la moitié des cas d’AMN, des anomalies sont observées en IRM : hypersignal symétrique des faisceaux corticospinaux, du splénium du corps calleux, de la substance blanche pariéto-occipitale. Plus rarement les lésions touchent le genou du corps calleux et la substance blanche frontale. La présence de lésions visibles en IRM est associée à l’existence de troubles cognitifs et constitue, surtout s’il existe une prise de gadolinium, un facteur de mauvais pronostic. En effet, l’AMN peut évoluer vers une forme clinique rapidement progressive appelée adrénoleucodystrophie cérébrale (ALDc). Cette forme peut aussi être inaugurale dans 3 à 5 % des cas. Le tableau clinique de l’ALDc associe troubles psychiatriques, troubles cognitifs, para, hémi- ou tétraparésie, crises d’épilepsie, l’ensemble de ces signes conduisant habituellement au décès en quelques années. L’IRM montre des lésions extensives de la myéline débutant au niveau du splénium du corps calleux et s’étendant progressivement à la substance blanche pariéto-occipitale. Rarement, les lésions prédominent dans les régions frontales. On observe une prise de contraste caractéristique en périphérie des plages de démyélinisation témoignant du processus inflammatoire avec rupture de la barrière hémato-encéphalique.

Environ 50 % des femmes hétérozygotes présentent après 40 ans une exagération des réflexes ostéotendineux et des troubles sensitifs distaux sans retentissement fonctionnel important. L’insuffisance surrénale affecte 75 % des hommes et moins de 1 % des femmes hétérozygotes. Elle peut être uniquement biologique d’où l’intérêt du test à l’ACTH. Le diagnostic d’adrénoleucodystrophie repose sur le dosage des AGTLC plasmatiques confirmé par l’analyse moléculaire du gène de l’ALDP.

La xanthomatose cérébrotendineuse

C’est une maladie de transmission autosomique récessive due à un déficit en stérol 27 hydroxylase mitochondriale, conduisant à l’accumulation d’un métabolite peu soluble, le cholestanol dans les tissus. Les symptômes débutent en général dans l’enfance ou l’adolescence par des troubles cognitifs (difficultés scolaires, stagnation des acquisitions), une diarrhée chronique ou des crises d’épilepsie, une cataracte, voire des xanthomes tendineux. Entre 20 et 40 ans, le tableau clinique se complète progressivement par un syndrome pyramidal, des troubles psychiatriques et/ou cognitifs, une ataxie cérébelleuse, une neuropathie axonale ou démyélinisante. L’IRM montre des zones en hypersignal touchant préférentiellement les noyaux dentelés du cervelet, la substance blanche péri ventriculaire, parfois les pallidums et les faisceaux pyramidaux. Des hyposignaux correspondant à des dépôts lipidiques peuvent également être observés en particulier au niveau des noyaux dentelés du cervelet. Le diagnostic repose sur le dosage anormalement élevé du cholestanol plasmatique. Le traitement repose sur l’acide chénodésoxycholique qui inhibe la synthèse du cholestanol et permet de prévenir voire d’améliorer les signes neurologiques.

Leuco-encéphalopathies au cours des troubles du métabolisme des petites molécules (troubles du métabolisme intermédiaire)

Les anomalies diffuses de la substance blanche rencontrées en IRM dans ces pathologies sont parfois fluctuantes et sont dans certains cas réversibles sous traitement spécifique. Par exemple, chez les patients atteints de phénylcétonurie, des taux élevés de phénylalanine peuvent s’accompagner d’anomalies diffuses du signal de la substance blanche péri ventriculaire, souvent asymptomatiques et réversibles avec la normalisation des taux de phénylalanine. Certaines aciduries organiques comme l’acidurie glutarique de type 1 et l’acidurie 2-hydroxy glutarique peuvent se révéler à l’âge adulte par des troubles neurologiques progressifs, parfois précédés d’épisodes de troubles de vigilance, de crises de céphalées avec en IRM des anomalies diffuses de la substance blanche ayant comme singularité de toucher spécifiquement les fibres d’association juxtacorticales (fibres en U). Les troubles de la reméthylation de l’homocystéine tels que le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase ou les troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine peuvent entraîner des épisodes thrombotiques récidivants, des troubles psychiatriques, une sclérose combinée de la moelle, une polyneuropathie périphérique associés à des lésions diffuses de la substance blanche potentiellement réversibles sous traitement spécifique.

Leuco-encéphalopathies au cours des déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale

Les leuco-encéphalopathies sont exceptionnelles au cours des cytopathies mitochondriales de l’adulte. Un aspect de leuco-encéphalopathie peut toutefois s’observer au cours de certains grands syndromes mitochondriaux (neuropathie optique héréditaire de Leber, syndrome de Kearns Sayre, syndrome MELAS, syndrome MNGIE) ainsi qu’au cours des atteintes non syndromiques qui associent diversement myopathie, épilepsie, paralysies oculomotrices, mouvements anormaux, pseudo-AVC, démence, ataxie, polyneuropathie, rétinite pigmentaire, troubles endocriniens, surdité. Certains aspects en IRM sont évocateurs d’une maladie mitochondriale : calcifications ou aspect nécrotique des noyaux gris centraux ou des noyaux dentelés, pic de lactate en spectro RMN cérébrale. Toutefois à côté de ces aspects évocateurs, les lésions observées sont souvent peu spécifiques (hypersignaux punctiformes, atrophie corticale, leuco-encéphalopathie péri ventriculaire).

Leuco-encéphalopathies génétiques non vasculaires-non métaboliques

Syndrome CACH (childhood ataxia with CNS hypomyelination)/VWM (vanishing white matter)

Des formes tardives de l’adolescent et de l’adulte ont été rapportées : formes asymptomatiques, psychiatrique ou démentielle débutant parfois après 40 ans. Une insuffisance ovarienne, primaire ou secondaire, peut être retrouvée parmi les sujets de sexe féminin quelle que soit la sévérité clinique. L’échographie ovarienne peut mettre en évidence une atrophie ovarienne

L’IRM met en évidence une démyélinisation extensive intéressant toute la substance blanche sus-tentorielle, respectant les fibres en U. Le suivi périodique en IRM montre une disparition de la substance blanche, progressivement remplacée par du LCR donnant un aspect cavitaire ou kystique. Ces modifications sont mises en évidence par les séquences en densité de proton et en FLAIR, avec une alternance d’hypersignaux, correspondent à la démyélinisation et d’hyposignaux, correspondent à la dégénérescence kystique. Il n’ y a pas de corrélation entre l’étendue des lésions en IRM et les symptômes cliniques. Cinq gènes mutés EIF2B1-5 codant pour les sous-unités du facteur d’initiation de la traduction EIF2b sont à l’origine de cette maladie. Les deux tiers des patients sont porteurs de mutations dans EIF2B5 qui code pour la plus grande sous-unité.

Maladie d’Alexander

Des formes débutant à l’adolescence ou l’âge adulte ont été décrites. Elles sont caractérisées par l’apparition de signes d’atteinte de la fosse postérieure (ataxie cérébelleuse, syndrome pyramidal, myoclonies du voile très caractéristiques mais inconstantes, dysautonomie, troubles de déglutition) en absence d’atteinte cognitive. Sur le plan radiologique, il existe une atrophie progressive de la région bulbaire et de la moelle cervicale haute associée à une leuco-encéphalopathie périventriculaire discrète. Les images sont parfois trompeuses : hypersignaux focaux du tronc, des pallidums, hyposignaux en séquence T1 rehaussés après injection de gadolinium, aspect de « guirlandes » périventriculaires, voire hypersignal, de la moelle cervicale.

La plupart des observations rapportées sont secondaires à des mutations du gène codant pour la GFAP (glial fibrillary acidic protein).

Leuco-encéphalopathie avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle avec augmentation de lactate (LBSL syndrome)

Cette maladie est caractérisée par une paraparésie spastique d’évolution lentement progressive, une ataxie mixte, proprioceptive et cérébelleuse, de début infantile. L’IRM est très particulière avec une démyélinisation extensive, intéressant le corps calleux, la couronne rayonnante, la partie postérieure des capsules internes, le tronc cérébral, et en particulier, les pédoncules cérébelleux ainsi que les parties intraparenchymateuses et mésencéphaliques des nerfs trijumeaux. De façon très caractéristique, la moelle épinière est également le siège d’une démyélinisation, notamment les fibres cortico-spinales latérales et le faisceau cordonal postérieur. La spectro-RMN montre une élévation caractéristique des lactates au sein de la substance blanche, donnant le nom de LBSL. Cependant, quelques patients ont été rapportés avec une quantité normale de lactates. Le gène mute a été récemment identifié comme étant DARS2, qui code pour une enzyme mitochondriale (aspartyl-tRNA synthetase).

Leucodystrophie par duplication de la lamine B1

Les symptômes débutent à des âges très variables et associent :
  • une atteinte végétative (troubles urinaires, intestinaux, hypotension orthostatique) ;
  • un syndrome cérébelleux et pyramidal. L’IRM est caractérisée par des anomalies de signal de la substance blanche à prédominance frontopariétale et cérébelleuse, prédominant dans les pédoncules cérébelleux. Le faisceau corticospinal est intéressé dans son ensemble, ainsi que le corps calleux. Cette démyélinisation est également mise en évidence chez des sujets asymptomatiques. En raison de l’âge de début tardif, de la lenteur évolutive, un diagnostic de sclérose en plaques est souvent porté initialement.

Le gène a été localisé sur le bras long du chromosome 5 (5q31.6). Il s’agit d’une duplication du gène codant pour la lamine B1, protéine de structure nucléaire.

Syndrome Nasu-Hakola (NHD)

Le syndrome Nasu-Hakola (NHD), également connu sous le terme de PLOSL (polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy ; MIM221770), est une affection autosomale récessive, caractérisée par une démence présénile, et une raréfaction osseuse. Les symptômes cliniques débutent vers 30 ans, et sont représentés avant tout par des douleurs et des gonflements des articulations, poignets, genoux, chevilles, des fractures distales dans les suites de traumatismes souvent mineurs. Les radiographies osseuses mettent en évidence une perte osseuse dans les extrémités distales des os longs, et la présence de kystes dans les doigts et les orteils. En général, le crâne et le rachis sont respectés. Les symptômes neurologiques surviennent en moyenne dix ans après, comprenant des crises d’épilepsie, une démence de type frontal, et des mouvements choréiques. L’évolution neuroradiologique est caractérisée par l’aggravation progressive des lésions neuroradiologiques : atrophie cérébrale, avec au départ un respect de la substance blanche, augmentation progressive de l’espace intercaudé, apparition de calcifications des noyaux gris. Deux gènes ont été impliqués dans ce syndrome : DAP12 et TREM2.

Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC)

Décrite pour la première fois en 1995, cette maladie se distingue sur le plan clinique par une macrocéphalie survenant dès la première année, une atteinte modérée ou discrète des fonctions cognitives, une spasticité progressive, entraînant un handicap modéré et d’apparition insidieuse, ainsi que des crises d’épilepsie. L’IRM montre à côté de lésions démyélinisantes diffuses et symétriques périventriculaires et sous corticales, des kystes sous corticaux dans les régions frontopariétales et les parties antérieures des lobes temporaux. De transmission récessive, le gène en cause, MLC1, a été identifié récemment. Cependant, 20 % des patients atteints de LMC n’ont pas de mutation dans ce gène.

Leucodystrophie orthochromatique avec sphéroïdes neuro-axonaux

Il s’agit d’un groupe de pathologies hétérogènes en cours de démembrement dont une cinquantaine de cas ont été publiés. Certaines formes sont de transmission autosomique dominante et d’autres apparaissent de façon sporadique. La caractéristique commune de ces pathologies est de nature histologique : présence de lésions de démyélinisation dans la substance blanche encéphalique plus ou moins extensives associées à des dilatations secondaires et localisées des axones dénudés donnant un aspect de « sphéroïdes ». Dans certains cas, ces maladies peuvent apparaître de façon subaiguë avec lésions de démyélinisation intéressant de façon assez spécifique la substance blanche périventriculaire frontale et le genou du corps calleux.

Conclusion

La démarche diagnostique devant une leuco-encéphalopathie, doit débuter par la recherche des causes acquises, potentiellement réversibles, pouvant être responsable d’un aspect de leuco-encéphalopathie diffuse en IRM. Ces causes sont très nombreuses et peuvent être de nature inflammatoire, infectieuse, métabolique acquise, toxique, paranéoplasique, tumorales ou vasculaires. L’existence d’antécédents familiaux, la négativité du bilan à la recherche des causes acquises, l’âge de début jeune sont autant d’éléments qui doivent faire évoquer le diagnostic de leuco-encéphalopathie génétique. L’IRM avec séquences en écho de gradient est déterminante afin de séparer les leuco-encéphalopathies vasculaires des autres leuco-encéphalopathies génétiques. L’électromyogramme est l’autre examen clé : l’existence d’une polyneuropathie constitue un argument fort en faveur d’une maladie métabolique. Il faut avoir à l’esprit que certaines leucodystrophies sont accessibles à un traitement et le bilan étiologique doit permettre de ne pas passer à côté de ces causes traitables : troubles du métabolisme intermédiaire et xanthomatose cérébrotendineuse notamment. Enfin, du fait de la rareté et de la complexité de la démarche diagnostique, un avis spécialisé et une approche pluridisciplinaire demeurent essentiels devant toute leucodystrophie non identifiée.