John Libbey Eurotext

Médecine thérapeutique

Revue pharmacologique des antitussifs et leur place dans le traitement de la bronchite aiguë virale Volume 23, numéro 1, Janvier-Février 2017

La bronchite aiguë est une pathologie fréquente en médecine générale et sujette à de nombreuses prescriptions médicales, dont les antitussifs. Le spectre des patients qui consultent pour une toux est vaste et diversifié. La toux compte parmi les motifs de consultation les plus fréquents en médecine pédiatrique, particulièrement pour les enfants en âge préscolaire [1].

La bronchite aiguë correspond à une infection des voies aériennes basses. Elle s’accompagne typiquement d’une toux sèche ou grasse au bout de quatre ou cinq jours. Son étiologie est principalement virale. La bronchite évolue classiquement vers la guérison spontanée au bout de deux à trois semaines [2, 3].

La médecine telle qu’on la pratique de nos jours, se base – dans la mesure du possible – sur la médecine dite basée sur les preuves.

Les auteurs d’une revue de littérature systématique, réalisée en 2002, concluaient que les différents antitussifs en ventre libre, dont la codéine, n’étaient pas plus efficaces que le placebo dans la prise en charge symptomatique de la toux aiguë [4].

De la même façon, on constate que, pour la bronchite aiguë, peu d’études récentes avec une méthodologie solide sur l’intérêt thérapeutique des antitussifs sont publiées.

Le but de cette revue de littérature est de faire le point sur la place des antitussifs dans la prise en charge de la bronchite aiguë.

Ce sujet est plus que jamais d’actualité, comme en témoignent les modifications récentes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de certains produits, tels que la codéine.

Méthode

L’accès à des articles originaux et à des méta-analyses, via PubMed, à des bases de données de type peer review, essentiellement UpToDate, Cochrane et Dynamed, ainsi qu’à des recommandations officielles a permis de réaliser ce travail.

On distingue les antitussifs à action centrale de ceux à action périphérique [5, 6].

Parmi les antitussifs centraux, on compte ceux qui sont des dérivés de la morphine (e.g., la codéine), encore appelés narcotiques, et ceux qui n’ont pas de ressemblance structurale avec la morphine (e.g., le clopérastine), désignés comme non narcotiques.

Le lévodropropizine est le seul antitussif à action exclusivement périphérique.

Beaucoup d’antitussifs ont des modes d’action multiples, le plus souvent incomplètement connus. Ainsi, le dextrométhorphane est classé parmi les antitussifs centraux, bien que de nouvelles connaissances suggèrent qu’il possède également un mode d’action périphérique.

Résultats

Codéine

La codéine est un antitussif central narcotique qui agit au niveau des récepteurs opioïdes mu dans le centre de la toux, situé dans le tronc cérébral. Le mécanisme d’action pharmacodynamique de la codéine serait donc de type central [7, 8].

Les effets secondaires liés à la codéine sont un risque accru de somnolence et de sédation, des troubles digestifs de type nausées et constipation, ainsi que des troubles de la respiration sous forme de dyspnée, voire de dépression respiratoire.

La codéine est une prodrogue qui est catabolisée au niveau hépatique en morphine par plusieurs cytochromes, dont le CYP450-2D6 [9].

En effet, c’est la morphine qui est véritablement responsable de l’activité antitussive.

La vitesse de transformation de la codéine en morphine est fonction du polymorphisme de ce cytochrome, et on décrit plus que 100 variations alléliques de ce cytochrome. Quatre groupes de patients sont identifiés : métaboliseurs lents, métaboliseurs intermédiaires, métaboliseurs rapides et métaboliseurs ultrarapides.

Les métaboliseurs ultrarapides, ayant le pic plasmatique le plus précoce et le taux le plus élevé en morphine, sont à risque accru d’effets secondaires, dont la dépression respiratoire. Les métaboliseurs ultralongs ne tirent pas de bénéfice de la prise de codéine, par manque de biodisponibilité en morphine.

Dans la population générale, la prévalence de la mutation « ultrarapide » peut atteindre 10 %, avec un important gradient nord-sud.

La modification de l’AMM pour tous les produits à base de codéine à partir de 12 ans traduit la politique de minimisation des risques de l’Agence européenne du médicament (EAM).

Le niveau de preuve de l’efficacité antitussive de la codéine est limité. Chez l’enfant, les auteurs du rapport de l’EAM [10] retenaient au total quatre études sur l’intérêt de la codéine comme antitussif chez les enfants.

La méthodologie de recherche et de sélection n’est pas explicitement détaillée dans le texte.

Dans la première étude [11] (en simple aveugle, codéine contre pholcodine, soixante et un enfants inclus), les auteurs concluaient à une efficacité antitussive de la pholcodine supérieure à celle de la codéine avec un profil de tolérance en faveur de la pholcodine.

Dans la deuxième étude [12] (en simple aveugle, codéine en association contre pholcodine en association, 217 enfants inclus), les auteurs rapportaient une efficacité similaire des deux produits sur la toux et un profil de tolérance en faveur de la pholcodine.

La troisième étude [13] (observationnelle, 433 enfants inclus, âgés de 1 mois à 14 ans) évaluait l’épidémiologie de la toux, son impact sur le sommeil ainsi que la prescription des antitussifs en pédiatrie.

Les trois molécules ont diminué l’intensité et la fréquence de la toux. Cependant, le pourcentage de l’amélioration de la toux était significativement plus élevé dans le groupe lévodropropizine que dans les deux groupes avec l’antitussif central (clopérastine et codéine) (47 % contre 28 %, p = 0,0012).

Enfin, dans une quatrième étude [14] (en double aveugle contre placebo, randomisée, codéine contre dextrométhorphane, cinquante-sept enfants inclus, âgés de 18 mois à 12 ans), les auteurs ne pouvaient pas mettre en évidence une différence d’efficacité antitussive entre les trois groupes : codéine (p = 0,70), dextrométhorphane (p = 0,41), et placebo (p non disponible).

Chez les adultes, une méta-analyse de Cochrane [15] publiée en 2014 sur la codéine et la toux a été réalisée, basée uniquement sur deux études.

Cette revue prenait uniquement en compte des études randomisées et contrôlées contre placebo sur l’intérêt des antitussifs en vente libre dans la prise en charge d’une toux aiguë.

Ainsi, dans la première étude [16] (n = 81) la codéine n’était pas plus efficace que le placebo aussi bien en monodose qu’en dose quotidienne totale de 120 mg.

La deuxième étude [17] sur la codéine (n = 82) testait uniquement une monodose de codéine de 50 mg. Les résultats sont comparables à la première étude : la codéine n’était pas plus efficace que le placebo.

Aucune de deux études ne publiait de données sur les effets secondaires.

En dehors de son utilisation comme antitussif, la codéine peut être détournée et employée en substitution à la morphine, un mésusage bien connu, ou en tant que stupéfiant proprement dit, comme dans le « Purple Drank », une association de codéine et de prométhazine, un antihistaminique, mélangé à du soda.

Ce détournement semblerait plus récent en France et dans un courrier l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) [18] alerte les professionnels de santé et les professionnels intervenant auprès d’adolescents et des jeunes adultes sur le risque d’usage détourné de la prométhazine et de la codéine.

Pholcodine

La pholcodine est un opiacé à action antitussive centrale dérivé de la morphine. Elle dispose d’une AMM dans le traitement symptomatique de la toux. Ses différences structurelles par rapport à la morphine lui confèrent des propriétés pharmacologiques différentes de celles de la codéine : il ne s’y associe ni dépression respiratoire, ni activité antalgique, ni activité psychotrope au niveau du système nerveux central, avec une absence de risque addictogène.

Il existe une quantité considérable de données dans la littérature qui démontrent l’existence des propriétés antitussives à action centrale de la pholcodine.

Chez les enfants, la pholcodine a été étudiée dans deux études cliniques [11, 12] comparatives contre la codéine. Rappelons que, dans la première étude, la pholcodine était supérieure à la codéine et dans la deuxième étude il n’y avait pas de différence entre les deux molécules.

Chez les adultes, une étude observationnelle [19] et ouverte dans le milieu carcéral évaluait l’efficacité antitussive et l’addidicogénicité de la pholcodine chez cinquante-quatre patients, dont dix-neuf avec toux aiguë et trente-cinq avec toux chronique.

Dans le bras « toux aiguë », les auteurs reportaient une efficacité antitussive de la pholcodine (79 %, soit quinze des dix-neuf cas).

La deuxième étude [20] sur la pholcodine chez les adultes (étude randomisée et multicentrique, en double aveugle, pholcodine contre dextrométhorphane, 129 adultes inclus) montrait que les deux antitussifs présentent une efficacité similaire sur la réduction de la toux.

Les limites de cette étude sont l’absence de groupe placebo et l’évaluation subjective des critères d’efficacité (fréquence et intensité de la toux). L’absence de groupe placebo explique que cette étude ne soit pas citée par la revue de littérature de Cochrane 2014 [15].

En 2011, la France a entamé au niveau européen une procédure de demande de réévaluation [21] des médicaments contenant de la pholcodine auprès du comité des médicaments à usage humain (CHMP).

Le motif de cette demande a été le risque potentiel de sensibilisation IgE-médiée aux curares induite par la pholcodine.

Pour comprendre [22] les réactions croisées possibles entre la pholcodine et les curares, il est utile de se référer à leur ressemblance structurelle. En effet, pour les curares, l’épitope principal, responsable pour la liaison avec les IgE, est un ammoniac quaternaire ou sa variante tertiaire [23].

La pholcodine et la morphine ont en commun cet épitope avec les curares, tels que le suxaméthonium. Plus précisément, le suxaméthonium présente deux sites épitopiques de type ammonium quaternaire. Par cette propriété, le suxaméthonium agit comme un allergène potentiel et peut déclencher une réaction allergique de type IgE.

De par cet épitope commun, la pholcodine présenterait des capacités immunogènes considérables et le contact avec la pholcodine pourrait potentiellement jouer un rôle de primosensibilisation. Ainsi, un sujet présensibilisé avec des IgE contre l’épitope « ammonium quaternaire », pourrait être sujet à un phénomène de rappel avec une production élevée de nouveaux IgE en cas de nouveau contact avec la pholcodine ou un curare sous forme de réaction croisée.

Le mécanisme par lequel la pholcodine active cette synthèse d’IgE n’est pas connu exactement, mais il est possible que la chaîne latérale de la pholcodine joue un rôle important.

Des publications scientifiques [24-26] ont suggéré l’existence d’un lien entre la consommation de pholcodine et une sensibilisation croisée aux curares, à l’origine de réactions anaphylactiques au cours d’interventions chirurgicales.

Le CHMP a conclu que les bénéfices de la pholcodine dans le traitement de la toux non productive l’emportent sur les risques, et que le rapport bénéfice/risque des médicaments contenant de la pholcodine dans le traitement de la toux non productive est positif.

Depuis, la pholcodine est un médicament à prescription obligatoire en France et doit être limitée aux cas où il n’existe pas d’alternative thérapeutique [27].

Dextrométhorphane

Le dextrométhorphane est un autre antitussif à action centrale qui agit via des récepteurs opioïdes sigma [28]. Il possède aussi une action périphérique en réduisant la sensibilité des récepteurs à la toux.

Il a par ailleurs un effet antagoniste sur les récepteurs NMDA et il inhibe la recapture de la sérotonine.

Le profil du réceptogramme explique ainsi les différentes interactions et effets secondaires du dextrométhorphane. Par son affinité pour les récepteurs NMDA, le dextrométhorphane mime à forte dose l’effet hallucinogène de la kétamine. En association avec des antidépresseurs, il peut déclencher un syndrome sérotoninergique et, en association avec des neuroleptiques, le dextrométhorphane peut déclencher un syndrome antipsychotique malin.

La méta-analyse de Cochrane [15] de 2014, reprenait au total quatre études sur l’intérêt du dextrométhorphane contre la toux chez les enfants.

La première étude [29] (cinquante enfants inclus) comparait le dextrométhorphane à un placebo. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes. Les effets secondaires décrits étaient modérés.

La deuxième étude [14], décrite en détail dans le paragraphe sur la codéine, montrait que ni le dextrométhorphane, ni la codéine n’étaient plus efficaces que le placebo.

La troisième étude [30] (100 enfants inclus) comparait une dose unique nocturne de dextrométhorphane soit à une dose unique d’antihistaminique, soit à un placebo.

Le dextrométhorphane n’était pas plus efficace que l’antihistaminique ou le placebo sur la réduction de la fréquence de la toux.

La dernière étude [31], qui est la plus récente, comparait le dextrométhorphane à un placebo. Là non plus, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. En revanche, des effets secondaires ont été rapportés pour 34 % des participants dans le bras actif, contre 5 % dans le groupe contrôle.

Chez les patients adultes, le dextrométhorphane a été testé dans quatre études, dont les trois premières sont reprises dans la méta-analyse de Cochrane [15].

Dans la première étude [32] (451 adultes inclus), les auteurs observaient une réduction de la toux chez 36 % des sujets sous dextrométhorphane, contre 19 % (p < 0,05) dans le groupe placebo. Les effets secondaires ne sont pas décrits.

Une deuxième étude [33] avec quarante-quatre patients comparaît une dose unique de 30 mg de dextrométhorphane à un placebo. Les deux groupes montraient une réduction de la fréquence de la toux. Néanmoins ces résultats ne sont statistiquement pas significatifs.

Une troisième étude [34] (n = 710) testait une dose unique de 30 mg de dextrométhorphane contre placebo. Les résultats statistiquement significatifs étaient en faveur du groupe actif.

La quatrième étude [20], décrite dans le paragraphe sur la pholcodine, ne comporte pas de groupe placebo, raison pour laquelle elle n’est pas reprise dans la méta-analyse de Cochrane. Rappelons simplement que le dextrométhorphane et la pholcodine présentaient une efficacité antitussive similaire.

L’utilisation ponctuelle du dextrométhorphane pendant la grossesse est possible et l’allaitement est une contre-indication.

Hormis la codéine, le dextrométhorphane et la pholcodine, il existe d’autres antitussifs opioïdes ; il s’agit de l’éthylmorphine et de la noscapine.

Éthylmorphine

Les sources scientifiques sur l’intérêt antitussif de l’éthylmorphine se résument à un seul article [35] datant de 1969 répertorié dans PubMed (mots clé codein, alternates, cough, relief). Aucune étude récente sur l’éthylmorphine comme antitussif n’est répetoriée par PubMed.

Selon cet article, l’éthylmorphine n’a jamais pu prouver son efficacité clinique comme antitussif.

D’un point de vue pharmacocinétique, l’éthylmorphine présente la même problématique que la codéine, liée au cytochrome P450 avec ses nombreuses isoenzymes avec le risque connu de sur- et de sous-dosage.

Les doses antitussives proposées pour l’éthylmorphine ne sont pas fondées sur des données scientifiques ; elles se situent, pour les adultes, entre 5 et 20 mg trois fois par jour.

Noscapine

La noscapine est un dérivé opiacé alcaloïde, antitussif d’action centrale. Aux doses thérapeutiques, elle n’entraîne ni dépression des centres respiratoires ni d’accoutumance.

Elle est l’un des premiers alcaloïdes isolés à partir de la plante Papaver somniferum (Pavot somnifère) et la noscapine est le moins toxique parmi tous les autres dérivés alcaloïdes de cette fleur, et depuis son utilisation comme antitussif, la noscapine a prouvé ainsi un bon profil de sécurité chez l’homme.

La noscapine est utilisée depuis les années cinquante dans le traitement de la toux sans que le mécanisme d’action précis soit connu.

La capacité antimitotique de la noscapine a été décrite en premier par Lettre [36] en 1942. Depuis, des ressemblances structurales entre la noscapine et d’autres inhibiteurs des microtubules ont été mises en évidence.

Actuellement, certains dérivés alcaloïdes semi-synthétiques sont utilisés couramment comme agent antimitotique dans le traitement anticancéreux par chimiothérapie, tels que les taxanes (e.g., docétaxel [Taxotère®] pour le traitement du cancer du sein) et les dérivés de l’alcaloïde de pervenche (e.g., vinablastine [Velbe®], anticancéreux à large spectre).

Aucune étude d’efficacité de la noscapine dans la prise en charge de la toux n’est disponible sur PubMed (mots clés : noscapin, cough).

Une seule étude [37] est disponible sur Springer Link ; elle date de 1979 et ne montre qu’une efficacité antitussive de la codéine dans une toux induite par inhalation d’acide citrique. Il n’y avait pas de différence d’efficacité entre le dextrométhorphane, la noscapine et le placebo.

Pentoxyvérine

La pentoxyvérine [38], ou carbétapentane, est un antitussif à action centrale qui supprime le réflexe de la toux au niveau du système nerveux central.

Elle agit comme agoniste des récepteurs sigma et comme antagoniste des récepteurs muscariniques M1 [39] par lesquels elle exerce une dépression du centre de la toux. Pour la pentoxyvérine, aucune forme de dépendance n’a été signalée.

Ses propriétés anticholinergiques sont théoriquement responsables d’une bronchodilatation et d’une réduction de la production des sécrétions bronchiques, bien que l’impact clinique ne soit pas clair. Des propriétés spasmolytiques et analgésiques locales ont été décrites [40].

Chez les enfants, la pentoxyvérine peut causer, en cas de surdosage, une hypoventilation et aucun antidote spécifique n’existe [41].

Par conséquent, la pentoxyvérine est contre-indiquée chez les patients asthmatiques et chez les insuffisants respiratoires chroniques.

Les antécédents convulsifs chez les enfants imposent une surveillance pendant un traitement par la pentoxyvérine.

Aucune étude clinique sur l’efficacité antitussive de la pentoxyvérine n’est publiée à nos jours (PubMed : pentoxyverin, cough).

Oxéladine

L’oxéladine est un antitussif central, non opiacé et non antihistaminique qui est structuralement proche de la pentoxyvérine. Aucune étude clinique récente randomisée contre placebo n’est publiée à nos jours (PubMed : oxeladin, cough).

Antihistaminiques de première génération

En France, quatre antihistaminiques de première génération disposent d’une AMM comme antitussif. Il s’agit de l’alimémazine, de l’oxomémazine, du piméthixène et de la prométhazine.

Ils appartiennent tous à la classe des antihistaminiques H1 qui se caractérisent par un effet sédatif marqué aux doses usuelles, d’origine histaminergique et adrénolytique centrale [42].

La recherche de littérature portant sur l’oxomémazine (Toplexil®) a pu mettre en évidence deux études (PubMed : oxomemazin, cough) :

  • la première [43], de 1965, porte sur les enfants ; ni le résumé, ni l’article original ne sont disponibles en ligne,
  • la deuxième étude [44] porte sur l’efficacité antitussive chez les adultes. Il s’agit d’une étude prospective, randomisée, en simple aveugle, qui observe, pendant cinq jours, l’efficacité et la tolérance d’une association oxomémazine/guaïfénésine par comparaison avec le clobutinol, un antitussif d’action centrale, chez des adultes de 18 à 70 ans présentant une toux aiguë d’origine virale. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes.

Aucune étude sur l’intérêt des trois autres antihistaminiques dans la prise en charge de la toux n’est publiée sur PubMed (cough et alimemazin ou primethixen ou promethazin).

Les effets indésirables des anciens antihistaminiques, dont l’oxomémazine, sont nombreux. On retient ici uniquement les plus graves et les plus fréquents comme le risque de réactions d’hypersensibilité, voire de choc anaphylactique et de mort subite, le risque de diminution du seuil épileptogène et la cytopénie.

Ni l’hélicidine, ni les produits homéopathiques ni la phytothérapie ne sont traités dans cet article.

Analyse

Parmi tous les antitussifs commercialisés en France, relativement peu ont fait leur preuve d’efficacité.

Le niveau de preuve d’efficacité antitussive de la codéine est faible contrebalancé par une biodisponibilité variable et accompagnée d’effets secondaires notables et d’un risque de mésusage réel.

Les preuves d’efficacité de la pholcodine sont également faibles aussi bien pour les enfants que pour les adultes. Depuis les conclusions du CHMP de 2011, la pholcodine est un produit de deuxième intention.

L’efficacité antitussive du dextrométhorphane est surtout prouvée chez les adultes, avec comme avantage la possibilité de l’utiliser ponctuellement pendant la grossesse.

Les niveaux de preuve de l’éthylmorphine, de la noscapine, de la pentoxyvérine, de l’oxéladine et des antihistaminiques de première génération sont tous limités.

Discussion et conclusions

La toux secondaire à une bronchite aiguë et son traitement représentent un défi en pratique clinique. De nombreux antitussifs sont commercialisés en France. Pour la plupart des produits, il s’agit de molécules anciennes, dont l’efficacité antitussive se base souvent sur des notions empiriques et des études anciennes. Peu d’antitussifs ont réellement fait preuve de leur efficacité dans des études cliniques bien menées.

Des molécules plus récentes, comme la clopérastine et le lévodropropizine, bénéficiant de preuves d’efficacité plus solides, ne sont pas commercialisées en France.

Par ailleurs, la toux est un phénomène qui reste toujours incomplètement compris de nos jours. Des recherches complémentaires seraient intéressantes pour comprendre le mécanisme exact de la toux et déboucher sur le développement d’une nouvelle génération d’antitussifs.

Liens d’intérêt

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