John Libbey Eurotext

Médecine thérapeutique

Retrait du dextropropoxyphène : avons-nous bien fait au regard de la médecine factuelle et des besoins d’antalgiques de palier 2 pour nos patients ? Volume 23, numéro 3, Mai-Juin 2017

Le dextropropoxyphène est un antalgique de palier 2 qui était indiqué dans les douleurs modérées à sévères [1], non soulagées par l’aspirine, le paracétamol ou l’ibuprofène seuls. Cet opioïde, agoniste des récepteurs μ, de puissance morphinique 1/6, était obtenu par synthèse. Il est la forme dextrogyre du propoxyphène qui est un dérivé de la méthadone. L’absorption du dextropropoxyphène est intestinale et son métabolisme est hépatique. Sa demi-vie moyenne d’élimination plasmatique est de 13 h ; celle de son métabolite actif, le nordextropropoxyphène, de 23 h (de 16 à 48 h). Ces données expliquent le risque d’accumulation en cas de prises répétées, risque augmenté en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Lors d’un surdosage au dextropropoxyphène, comme une intoxication aiguë, les signes de surdosages sont identiques à ceux des autres opiacés, avec dépression respiratoire, troubles de la conscience, myosis, convulsions, allongement de l’espace QT et troubles du rythme ventriculaire. Ces signes sont majorés lors de la prise concomitante d’alcool ou de psychotropes [2]. Les autres effets secondaires liés à cette molécule sont :

  • l’anorectite nécrosante [3], survenant en cas d’usage prolongé de suppositoires contenant du dextropropoxyphène,
  • une atteinte hépatique de type cholestase ou cytolyse, régressive à l’arrêt du médicament,
  • une hypoglycémie,
  • des céphalées.

À noter que le dextropropoxyphène était le seul antalgique du palier 2 à pouvoir être prescrit pendant la grossesse.

De l’autorisation de mise sur le marché au retrait de la pharmacopée française

Aux États-Unis, la commercialisation du dextropropoxyphène a été autorisée en 1957 et a débuté en 1976. En France, il a d’abord été commercialisé sous forme seule, sous le nom d’Antalvic®, à partir de 1963. Sa commercialisation a été arrêtée en avril 2001. Il a été associé au paracétamol (Di-Antalvic® et ses génériques, autorisation de mise sur le marché [AMM] en 1965) sous forme de gélules comprenant 400 mg de paracétamol et 30 mg de dextropropoxyphène, en boîte de vingt. La posologie maximale quotidienne était de six gélules chez l’adulte. Un intervalle de 8 h entre les prises devait être respecté en cas d’insuffisance rénale sévère.

Il pouvait également être associé au paracétamol et à la caféine (Propofan® et ses génériques, AMM en 1972) sous forme de comprimés comprenant 400 mg de paracétamol, 27 mg de dextropropoxyphène et 30 mg de caféine, en boîte de vingt. La posologie maximale quotidienne était de six comprimés à partir de 15 ans. Un intervalle de 8 h entre les prises devait là aussi être respecté en cas d’insuffisance rénale terminale. Ces deux associations médicamenteuses étaient les plus prescrites en France pour la prise en charge de douleurs modérées à intenses, notamment dans les douleurs aiguës, les prescripteurs les plus nombreux étant les médecins généralistes.

La décision de retirer le dextropropoxyphène du marché européen du médicament a été prononcée en 2009. Le retrait en France a eu lieu le 1er mars 2011.

Les données suédoises

La Suède compte parmi les premiers pays d’Europe à avoir alerté le monde scientifique sur la dangerosité du dextropropoxyphène. En effet, entre 1992 et 1999, un nombre moyen de 200 décès annuels pour 9 millions d’habitants liés au dextropropoxyphène a été rapporté [4]. Dans ce cadre, un médecin légiste l’a jugé comme « directement responsable » suite à des taux sanguins estimés comme toxiques, ou comme étant « une cause contributive ou probablement contributive » lorsque plusieurs substances avaient été identifiées. Ces décès étaient d’origine accidentelle dans 20 % des cas et liés à un suicide dans 80 % restants (soit 20 % de tous les suicides médicamenteux).

Différentes mesures avaient ensuite été prises :

  • en 1999, des recommandations pour les prescripteurs, à type d’ajustement puis de réévaluation en fonction du suivi de la dose, de conseils renforcés d’abstinence d’alcool, de diminution de la dose chez la personne âgée ou en cas d’altération de la fonction rénale,
  • dès 1999, une information du grand public à partir du Web,
  • la nécessité d’une information orale et écrite des patients, lors de la prescription ou lors de la délivrance de la molécule,
  • une note sur le conditionnement et sur la notice,
  • à partir de juin 2001, la prescription sur une ordonnance de stupéfiant.

L’impact de ces informations et de cette restriction a fait l’objet d’une évaluation qui a montré :

  • une diminution des ventes de 66 % durant la période 1999-2003,
  • une diminution des décès reliés au dextropropoxyphène de 62 %,
  • une diminution du nombre d’intoxiqués de 45 % durant la période 2000-2002.

Toutefois en 2004, la réévaluation du rapport bénéfice/risque des médicaments contenant du dextropropoxyphène a conduit à ordonner le retrait du marché pour l’année 2005 [5, 6].

Les données du Royaume-Uni

En 1980, une étude publiée dans le British Medical Journal rapportait une hausse de la prescription des médicaments à base de dextropropoxyphène et mettait en garde contre une augmentation du risque d’intoxication volontaire pouvant entraîner le décès, ainsi que de dépendance [7]. Sa prescription courante pouvant risquer d’entraîner davantage de décès, une restriction de délivrance était alors proposée.

En 2003, le même journal publiait une étude démontrant que l’issue des tentatives de suicides par dextropropoxyphène était le plus souvent fatale en comparaison de celles par antidépresseur tricyclique ou par paracétamol [8]. Elle mettait également en avant son statut d’antalgique puissant, largement prescrit pour soulager les douleurs, alors que pour certaines d’entre elles le paracétamol aurait été plus efficace. Ainsi, sa présence dans les armoires à pharmacie des familles anglaises le rendait utilisable pour une tentative de suicide par un autre membre du foyer. Une limitation de sa prescription était souhaitée.

Le dextropropoxyphène était très prescrit, et son conditionnement pouvait atteindre 100 comprimés. Chaque année, 300 à 400 décès par an pour 60 millions d’habitants étaient recensés suite à des surdosages, dont 20 % étaient accidentels. La limitation des prescriptions a permis une décroissance du nombre de décès associés au dextropropoxyphène.

Le 31 janvier 2005 [9], l’agence anglaise du médicament a décidé le retrait du marché des médicaments à base de dextropropoxyphène, qui a été effectif le 31 décembre 2007 [10].

Les données américaines

Commercialisés depuis 1976 aux États-Unis, les médicaments à base de dextropropoxyphène sont largement prescrits. L’association de consommateurs Public Citizen a présenté à la Food and Drug Administration (FDA) deux pétitions demandant le retrait des spécialités à base de dextropropoxyphène en rapport avec sa cardiotoxicité. La première, en date du 21 novembre 1978, a été rejetée en 1979 car aucun argument scientifique valable ne permettait d’y donner suite [11]. La cardiotoxicité n’était pas établie lorsque les doses recommandées étaient respectées. Une seconde, présentée le 28 février 2006, avait pour arguments la cardiotoxicité de la molécule, son implication dans des intoxications volontaires ou accidentelles et sa surprescription chez les personnes âgées, son effet dose-dépendance et son inefficacité dans le traitement de la douleur [12]. Une nouvelle fois, la FDA a jugé qu’aucun argument scientifique ne mettait en évidence de problème de sécurité de la molécule lorsqu’elle était utilisée aux posologies recommandées [13, 14]. Les risques d’effets indésirables, et notamment de décès, en cas de surdosage, d’intoxication ou de prise concomitante d’alcool étaient déjà connus.

Suite à l’avis européen défavorable au maintien du dextropropoxyphène sur le marché paru en juin 2009 [15], la FDA décidait un mois plus tard de maintenir sa commercialisation, sous réserve d’un avertissement, notifié sur l’emballage et sur la notice d’utilisation, quant au risque fatal en cas de surdosage.

Le 19 novembre 2010, la FDA communiquait les résultats d’une nouvelle étude sur le propoxyphène (équivalant du dextropropoxyphène), l’ayant conduite à considérer que le rapport bénéfice/risque du propoxyphène n’était plus favorable [16]. Cette étude montre que le médicament est susceptible d’entraîner des troubles du rythme cardiaque pouvant entraîner une mort subite aux doses thérapeutiques maximales utilisées aux États-Unis, soit le double des doses maximales thérapeutiques recommandées en France. Les atteintes cardiaques observées avec le dextropropoxyphène étaient déjà connues en cas de surdosage.

L’avis de la Commission duropéenne

En juin 2004, l’Agence européenne du médicament(EMEA, pour European Medical Evaluation Agency) a été sollicitée par l’agence anglaise du médicament, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) [9] et par l’agence suédoise du médicament, la Medicament Product Agency (MPA) [4], qui ont émis une alerte concernant les spécialités associant le dextropropoxyphène avec le paracétamol.

La différence de statut des médicaments contenant du dextropropoxyphène entre les différents pays de l’Union européenne et le nombre de décès par intoxication dans certains États membres ont conduit la Commission européenne à demander à chacun des États la réévaluation du rapport bénéfice/risque des médicaments contenant l’association dextropropoxyphène-paracétamol ou le dextropropoxyphène seul.

Le 25 juin 2009, l’EMEA a publié un avis défavorable à son maintien sur le marché européen, motivé par deux constats [15] :

  • premièrement, l’association dextropropoxyphène-paracétamol n’a pas montré de supériorité par rapport au paracétamol seul ou à la codéine dans le traitement de la douleur aiguë ou chronique,
  • deuxièmement, les preuves d’efficacité thérapeutique étaient insuffisantes au regard du risque de décès en cas de surdosage accidentel ou volontaire, et la marge thérapeutique était trop étroite pour garantir la sécurité des patients.

Le 14 juin 2010 [17, 18], la Commission européenne a demandé la suspension dans l’Union européenne des AMM de toutes les spécialités contenant du dextropropoxyphène, dans un délai maximal de quinze mois [19], afin de pouvoir adapter les recommandations sur la prise en charge de la douleur [20].

Le dextropropoxyphène et ses dérivés en France

En 2003, le dextropropoxyphène occupe le deuxième rang des ventes en officine. D’après l’étude Medic’AM [21, 22] de la Caisse nationale d’assurance-maladie (Cnam) portant sur les médicaments prescrits aux assurés du régime général, l’association dextropropoxyphène-paracétamol se situe au deuxième rang des médicaments les plus prescrits, avec 27 400 unités prescrites, derrière le paracétamol avec 134 333 unités prescrites.

En 2005, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a sollicité douze centres pour réaliser une enquête rétrospective des cas d’exposition au dextropropoxyphène de 1995 à 2003 [23, 24]. Son imputabilité n’a pu être établie. Malgré un recueil de données différent en France, la moyenne des décès a été estimée à sept par an (soixante-deux décès au total), ce qui est inférieur aux moyennes recensées en Suède et aux États-Unis. Le risque d’intoxication au dextropropoxyphène pour la santé publique en France n’a ainsi pas été démontré dans les conditions normales d’utilisation.

En 2006, sont parus les résultats de l’évaluation comparée de la toxicité des antalgiques de palier 2 (association dextropropoxyphène-paracétamol, codéine et tramadol) réalisée de 2000 à 2005 à la demande de l’Afssaps [25]. Le nombre relatif d’expositions annuelles est plus important pour l’association dextropropoxyphène-paracétamol que pour le tramadol et la codéine. Néanmoins, il décroît à partir de 2002, alors qu’il augmente lentement et régulièrement pour le tramadol. Le taux de décès est plus élevé avec l’association dextropropoxyphène-paracétamol lors d’une monoexposition. Le tramadol est la molécule la plus impliquée dans l’apparition des convulsions et des complications respiratoires et cardiocirculatoires, qu’il s’agisse d’une mono- ou d’une polyexposition. En cas de polyexposition, le nombre de décès est également le plus élevé avec le tramadol. Dans le cas d’une polyexposition, c’est la classe d’âge des 15-24 ans qui est la plus représentée, laissant présager des expositions volontaires. Dans le cas d’une monoexposition, c’est celle des 0-14 ans qui prédomine, laissant supposer des expositions accidentelles. Le nombre d’exposition au tramadol est surreprésenté à partir de 55 ans. La codéine présente une toxicité moindre pour les intoxications observées. Des différences dans le recueil des données selon les centres antipoison, amenaient à interpréter les résultats avec prudence : l’imputabilité de chacun des trois antalgiques de palier 2 n’a pu être prouvée. En effet, la molécule impliquée a pu directement être en lien avec les complications ou les décès constatés, la molécule a pu contribuer à leurs apparitions, ou il peut n’exister aucun lien causal. Néanmoins, ces résultats n’étant pas superposables à ceux rapportés au Royaume-Uni ou en Suède ; aucune restriction d’utilisation du dextropropoxyphène n’a fait suite à cette étude.

En 2009, est parue une mise à jour des données sur la toxicité des antalgiques de palier 2, recueillies auprès des centres antipoison et de toxicovigilance pour la période allant de 2006 à 2008 [26, 27]. Le nombre d’expositions avec symptômes et complications cardiocirculatoires, rapporté à l’ensemble des médicaments de paliers 2, y est plus important avec le dextropropoxyphène. Ce n’est pas le cas pour les décès. La fréquence des cas graves est plus importante avec le tramadol, quel que soit l’indicateur considéré. Les risques liés à l’exposition au tramadol sont mis en évidence une nouvelle fois dans cette étude. La conclusion ne met pas en avant une préoccupation des décès liés au dextropropoxyphène, mais révèle les effets indésirables du tramadol dont les prescriptions pourraient augmenter si le dextropropoxyphène était retiré du marché du médicament français.

Ainsi, en 2010, il est admis que les risques d’intoxication au dextropropoxyphène n’ont pas été démontrés. Dans des conditions normales d’utilisation, le dextropropoxyphène n’a fait l’objet d’aucun signal particulier de pharmacovigilance qui aurait justifié la réévaluation de son rapport bénéfice/risque. Son profil de sécurité d’emploi était bien connu et satisfaisant.

L’Afssaps, qui craignait le report des prescriptions antalgiques vers le tramadol en cas de retrait du marché du dextropropoxyphène, a tenté d’expliquer les différences constatées entre les pays de l’Union européenne :

  • il est probable que la restriction de commercialisation du paracétamol à 8 g par conditionnement (vingt comprimés à 400 mg) et celle du dextropropoxyphène à 600 mg (vingt comprimés à 30 mg) limitent la disponibilité de grandes quantités ainsi que le risque d’intoxication sévère,
  • le conditionnement sous blister moins favorable à une prise massive que la présentation en flacon, présente dans les pays anglo-saxons,
  • l’indication restreinte en France, avec une utilisation le plus souvent en seconde ligne après échec d’un antalgique de palier 1,
  • l’enregistrement de l’association dextropropoxyphène-paracétamol sur la liste I des substances vénéneuses, impliquant l’obligation d’une prescription médicale pour toute délivrance et le caractère non renouvelable de cette prescription,
  • des pratiques différentes d’un pays à un autre, quant au choix des médicaments pris lors d’intoxications médicamenteuses volontaires : les psychotropes en France, les analgésiques dans les pays du nord de l’Europe.

Pour ces raisons, l’Afssaps considérait qu’il aurait été pertinent de maintenir l’AMM de ce médicament, en limitant la prescription à des situations justifiant son utilisation, telles que la résistance ou l’intolérance aux antalgiques de paliers 1 et 2 [15].

Néanmoins, il faut souligner que ces études françaises ne permettent pas d’évaluer les décès extrahospitaliers. En effet, le délai court, parfois inférieur à 1 h, entre l’ingestion et la survenue des complications graves pouvait entraîner le décès avant toute prise en charge médicale.

Les résultats de l’étude de la FDA mentionnée plus haut, publiés le 19 novembre 2010 [16], suggèrent qu’un risque de modification de l’électrocardiogramme pourrait exister chez les personnes âgées aux doses thérapeutiques maximales recommandées en France, en raison d’une diminution de l’élimination hépatique et rénale. Aussi l’Afssaps a-t-elle décidé de ne pas attendre la fin du délai maximal de quinze mois demandé par la Commission européenne le 14 juin 2010 (au nom du sacro-saint principe de précaution), et a avancé au 1er mars 2011 la date du retrait des spécialités contenant du dextropropoxyphène.

Il est à noter que le centre régional de pharmacovigilance du centre hospitalo-universitaire (CHU) de Toulouse a réalisé une étude comparant, en fonction de la consommation nationale, les effets indésirables des trois antalgiques de palier 2. C’est la codéine qui présentait le meilleur profil de sécurité, puis le dextropropoxyphène, puis le tramadol. Il en est de même pour la gravité des effets indésirables. Le dextropropoxyphène a été retiré de la pharmacie hospitalière du CHU de Toulouse à partir du 1er juin 2005 [28, 29].

Une seconde étude a été réalisée de 2004 à 2006 pour observer au sein du CHU les prescriptions antalgiques avant et après le retrait du dextropropoxyphène. Une augmentation des prescriptions de paracétamol a pu être constatée, ainsi qu’une diminution globale des prescriptions d’antalgiques de palier 2, avec une augmentation de celles de tramadol, prescrit seul ou associé au paracétamol. La suppression du dextropropoxyphène de leur pharmacie hospitalière n’a engendré aucune plainte de patient. L’étude suggérait une prescription trop précoce de dextropropoxyphène dans la prise en charge de la douleur alors que le paracétamol était efficace et moins dangereux.

Que retenir de la petite histoire du dextropropoxyphène

Bien que le taux de suicides dus aux spécialités médicamenteuses à base de dextropropoxyphène ne soit pas aussi élevé en France que dans les autres pays, et que ses effets indésirables soient moins importants et moins fréquents que ceux dus au tramadol, le dextropropoxyphène a été retiré du marché du médicament français par une décision européenne. Ce retrait était fondé au Royaume-Uni et en Suède, où la mortalité associée aux intoxications aiguës par cet antalgique était élevée. La situation en France était différente : une mortalité associée au dextropropoxyphène bien moins importante, probablement du fait d’habitudes de prescription et de conditionnements différents du médicament, et un choix culturel différent des médicaments utilisés dans les tentatives de suicides.

L’association de deux antalgiques aux mécanismes et aux sites d’action différents pouvait sembler logique pour le traitement de la douleur, mais elle s’avérait, sur le plan pharmacocinétique, plutôt illogique. En effet, la demi-vie du paracétamol est de 4 h et celle du dextropropoxyphène de 15 h (et même de 23 h pour son métabolite actif, le nordextropropoxyphène), conduisant ainsi inévitablement, lors d’une utilisation répétée, à une accumulation de produit opiacé, source de dépendance physique et psychologique. Les personnes âgées, souvent en insuffisance rénale, étaient les plus sujettes à des intoxications involontaires par des prises pluriquotidiennes. De plus, cette association s’avérait doublement dangereuse sur le plan hépatique, par les effets indésirables cumulés des deux molécules.

Les résultats des études françaises parues en 2006 et 2009 ont permis de démontrer certains effets indésirables non négligeables du tramadol : convulsions et complications respiratoires et cardiocirculatoires. La codéine, quant à elle, était celle qui présentait le moins de toxicité. En retirant du marché du médicament français le dextropropoxyphène, en 2011, le palier 2 des antalgiques s’est ainsi à notre sens appauvri. En 2011, l’association tramadol-paracétamol était à la quatrième place, en nombre d’unités vendues pour la médecine de ville, après le paracétamol, l’association paracétamol-codéine et l’ibuprofène [30].

Les antalgiques de palier 2 disponibles en 2017

En 2017, le palier 2 ne compte toujours que la codéine et le tramadol comme antalgiques : 96 % des médecins interrogés de notre étude prescrivent le tramadol. De plus, il ne reste que le paracétamol pour l’antalgie de la femme enceinte.

Le tramadol fait partie des antalgiques de palier 2 selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) : il est indiqué dans les douleurs modérées à sévères. On le trouve sur le marché du médicament seul ou combiné au paracétamol à une posologie plus faible. Sa double action pharmacologique fait qu’il n’existe pas d’antidote capable de « réverser » ses effets en cas de syndrome sérotoninergique. Les preuves de son efficacité dans le cas d’une utilisation chronique sont mal établies. L’abus, le mésusage et la dépendance au tramadol ne sont actuellement pas considérés en France comme un problème de santé publique majeur, bien que les conséquences puissent être graves. Leurs taux de prévalences sont inconnus. Il s’avère urgent que les autorités de santé alertent les prescripteurs pour en limiter le danger.

Dans notre expérience, les effets indésirables du tramadol et ses interactions médicamenteuses sont mal connus des praticiens : 34 % de l’effectif identifient quatre des six effets indésirables du tramadol et 12 % ne préviennent pas leurs patients de ses potentiels effets indésirables lors de la prescription (données personnelles). Par conséquent, il semble nécessaire d’élaborer des recommandations sur la prescription de tramadol, avec instructions précises quant à l’instauration, au suivi et à l’arrêt du traitement, ainsi qu’aux modalités de sevrage.

Plusieurs articles scientifiques ont fait part des dangers représentés par la prescription de tramadol, notamment des études françaises comparant les toxicités des antalgiques de paliers 2 au moment où s’est manifesté le projet de retirer du marché du médicament le dextropropoxyphène. Les résultats montraient que la codéine était, et est toujours, l’antalgique opioïde faible de premier choix. De plus, le tramadol ne fait pas partie de la liste des médicaments essentiels de l’OMS. Malgré des problèmes de tolérance et ses effets indésirables, il est toujours largement prescrit à la fois chez l’adulte et la personne âgée : 54 % des médecins de notre étude prescrivent le tramadol chez la personne âgée de plus de 75 ans. Une information auprès du grand public pourrait sensibiliser les personnes qui en consomment depuis trop longtemps, ainsi que les personnes fragilisées par leur polypathologie, notamment les personnes âgées. L’arrivée sur le marché d’une nouvelle molécule antalgique de niveau 2, différente par son mécanisme d’action de celles déjà disponibles actuellement en France, présentant une meilleure tolérance et peu d’effets indésirables, serait la bienvenue.

Conflits d’intérêt

Aucun.