John Libbey Eurotext

Médecine thérapeutique

Metformine et déficit ou carence en vitamine B12 : quel impact pour le clinicien ? Volume 22, numéro 5, Septembre-Octobre 2016

Les biguanides, auxquels appartient la metformine, pierre angulaire du traitement du diabète de type 2, ont été associés à des déficits et carences en vitamine B12 (cobalamine) chez les patients diabétiques [1, 2]. À ce jour, les données liant la prise de metformine à la carence en vitamine B12 sont toutefois parcellaires, relativement peu robustes, et doivent quoi qu’il en soit être largement consolidées sur le plan clinique.

Dans ce cadre, il nous a semblé opportun de faire un point sur cette association entre metformine et carence en vitamine B12, en s’appuyant sur les données épidémiologiques publiées et des données cliniques issues de notre groupe de recherche CARE B12.

Données épidémiologiques

Sur le plan épidémiologique, plusieurs travaux rapportent un lien entre une baisse de la vitamine B12 sérique, compatible avec une carence avérée sur le plan biologique (vitamine B12 sérique < 200 pg/mL [ou 150 pmol/L]) et la prise de metformine au long cours – les réserves de cobalamine B12 de l’organisme étant estimées entre cinq et dix ans selon les individus [2]. Dans le travail de Bauman et al.[3], la fréquence des déficits en cobalamine liés à la prise au long cours de metformine est évaluée à environ 6 % des patients traités par cette molécule. Dans le cadre de notre cohorte strasbourgeoise de carences avérées en vitamine B12, nous avons noté une dizaine d’observations de ce type (sur plus de 200 patients suivis) [4]. Dans un travail récent, Haeusler et al. rapportent une prévalence de 18,7 % des carences en vitamine B12 [5]. Une méta-analyse, publiée dans PLoS ONE, sur six études randomisées, montre que la concentration sérique de vitamine B12 est significativement plus basse dans le groupe metformine que dans les groupes placebo ou rosiglitazone, avec un écart moyen de -53,93 pmol/L (95%CI : -81,44 à -26,42 pmol/L, p = 0,0001) [6]. Cette méta-analyse montre également un lien direct entre la dose de metformine et la concentration sérique de vitamine B12, avec une baisse de la vitaminémie B12 de :

  • -37,99 pmol/L (95%CI : -57,44 à -18,54 pmol/L, p = 0,0001) par rapport au début du traitement dans le groupe recevant moins de 2 000 mg/j de metformine,
  • versus -78,62 pmol/L (95%CI : -106,37 à -50,86 pmol/L, p < 0,00001) dans le groupe prenant plus de 2 000 mg/j [6].

Données cliniques

Aucun travail prospectif n’est à ce jour disponible dans la littérature sur le retentissement clinique de ces carences, sinon une étude portant sur dix patients présentant une carence avérée en vitamine B12 liée à la prise de metformine au long cours [1]. L’âge médian de ces patients était de 69 ans (52-84) et le rapport H/F de 0,68. Les patients étaient traitées par metformine à la posologie moyenne de 2 000 ± 450 mg/j (1 400-2 550 mg/j), depuis en moyenne 9 ± 3,4 ans (3-10). Les principales manifestations cliniques incluaient : asthénie (n = 3), polynévrite sensitive (n = 3) et œdèmes des membres inférieurs (n = 2). Les concentrations sériques moyennes en vitamine B12 et homocystéine étaient respectivement de 148 ± 38 pg/mL (92-200) et de 15,5 ± 6 μmol/L (13-22). Des anomalies de l’hémogramme étaient notées chez tous les patients : anémie modérée (n = 9), thrombopénie (n = 2) et leucopénie (n = 1). Le taux moyen d’hémoglobine était de 113 ± 35 g/L (79-150) et le volume globulaire moyen de 92,2 ± 14,6 fL (76-116). Une gastrite atrophique était rapportée dans une observation sur huit. Aucun patient n’avait d’anticorps anti-facteur intrinsèque ni de déficit nutritionnel et neuf patients sur dix avaient un test de Schilling (Dicopac test, Amersham Healthcare, Birmingham, UK) normal (57Co/58Co : 1,02 ± 0,14). Six patients étaient traités avec succès par cyanocobalamine per os (1 000 μg/j), quatre patients continuant la metformine.

Données physiopathologiques

Sur le plan physiopathologique, le principal mécanisme impliqué dans la genèse des déficits et carences en vitamine B12 liée à la prise de metformine semble être une maldigestion des cobalamines alimentaires [1]. Néanmoins, il semble qu’en réalité une vraie malabsorption puisse également être incriminée, bien que plus rarement, dans la constitution de cette carence ; la metformine peut en effet provoquer des diarrhées [1]. Cette hypothèse nous semble toutefois à prendre avec prudence, car les troubles digestifs liés à la prise de metformine sont habituellement transitoires, et, s’ils persistent, conduisent à l’arrêt de cette molécule.

Le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires a été individualisé dans les années quatre-vingt par plusieurs équipes [7, 8]. Ces dernières avaient observé, chez certains patients carencés en vitamine B12, une discordance entre les résultats de deux protocoles du test de schilling :

  • le test de Schilling modifié, utilisant la vitamine B12 radioactive liée à des protéines d’œuf, de poulet, de saumon) était perturbé,
  • le test de Schilling standard, utilisant de la vitamine B12 radioactive libre (non liée) était normal [8].

Le tableau 1 reprend les critères que nous avions édictés pour définir de façon précise ce syndrome [9]. Il concerne tous les déficits ou carences en vitamine B12 liés aux étapes précédant l’absorption. À ce jour, c’est avant tout un diagnostic d’exclusion, les tests de Schilling étant indisponibles [7]. Comme l’illustrent les tableaux 1 et 2, plusieurs causes à cette maldigestion des cobalamines alimentaires ont été rapportées, dont les mieux étayées sont l’âge, l’atrophie gastriquee, l’infection chronique à Helicobacter pylori, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons, et surtout celle de biguanides, notamment la metformine, qui nous intéresse tout particulièrement dans cet article [7, 9, 10].

Ainsi, la metformine pourrait provoquer un déficit en vitamine B12 par le biais d’une pullulation microbienne intraluminale intestinale ainsi qu’en interagissant avec les membranes cellulaires digestives, directement au niveau du récepteur du complexe facteur intrinsèque-vitamine B12 (cubiline), lors des mécanismes d’endocytose (calcium-dépendant) [1, 2].

Sur le plan théorique, notons que cette carence en vitamine B12 s’accompagne constamment d’une hyperhomocystéinémie, ce qui pourrait se révéler particulièrement délétère chez des sujets diabétiques et potentiellement athéromateux, et participer à la macroangiopathie via un dysfonctionnement des cellules endothéliales [1, 11]. Toutefois, il est à souligner qu’à ce jour aucun travail prospectif ne semble l’avoir formellement démontré, ni même documenté.

Prise en charge thérapeutique

Depuis 1995, tous les essais cliniques se sont accordés pour confirmer la non-infériorité de la voie orale par rapport à la voie parentérale au cours du syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires, avec une normalisation des différents désordres hématologiques et une régression des signes cliniques notamment neuropsychiatriques chez la majorité des patients [12]. Le tableau 3 reprend les résultats des différents travaux que nous avons menés avec de la vitamine B12 administrée par voie orale sous forme de cyanocobalamine dans le cadre du syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires, ce dernier incluant des patients sous metformine au long cours [12]. Sur le plan pratique, les posologies utilisées actuellement sont de 125 à 1 000 μg/j de cyanocobalamine comme dose d’attaque et de 125 à 500 μg/j comme dose d’entretien [1, 12]. La durée du traitement substitutif correspondrait à la durée nécessaire pour traiter la cause de la maldigestion des cobalamines alimentaires quand celle-ci a pu être identifiée et traitée radicalement.

Dans les carences en vitamine B12 liées à la prise de metformine, nos observations ont montré l’efficacité constante de la vitamine B12 administrée par voie orale, bien que les modalités pratiques de ce traitement restent encore à définir [1]. Notre étude a également montré que l’on pouvait, dans la majorité des cas, corriger la carence vitaminique tout en poursuivant le traitement par metformine. Bauman et al. ont pour leur part montré qu’on pouvait corriger la carence en vitamine B12 liée à la prise de metformine par un apport per os de calcium [2].

Conclusion

Les biguanides, dont la metformine, peuvent être associés à des déficits et à des carences en vitamine B12 – voire les générer – chez les patients diabétiques. Sur le plan épidémiologique, la fréquence rapportée de cette association est de 5 à 20 %. Ce lien semble s’expliquer par un syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires. D’un point de vue clinique, ces carences en vitamine B12 se manifestent avant tout par une asthénie et des manifestations neurologiques, à type de polyneuropathie, trouvées chez la moitié des patients. En cas de carence en vitamine B12 liée à la prise de metformine, cette dernière peut être traitée par un apport oral de cyanocobalamine, sans arrêt du biguanide.

Liens d’intérêt

Aucun.