ARTICLE
Auteur(s) : Marie-Hélène Mahagne
Unité neurovasculaire, hôpital Saint-Roch, CHU de Nice, 5, rue
Pierre-Dévoluy, 06006 Nice cedex 01, France
L’accident vasculaire cérébral (AVC) reste, en 2008, en France,
la première cause de handicap permanent acquis de l’adulte et la
troisième cause de mortalité après les cancers et les maladies
cardiovasculaires. La thrombolyse intraveineuse par l’activateur
tissulaire du plasminogène (rt-PA, Alteplase, Actilyse®)
est toujours le seul traitement médicamenteux qui a prouvé son
efficacité et reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans
les trois premières heures de l’AVC.
Situation en France, en 2008
Un bref historique et le rappel du cadre réglementaire permettent
de mieux comprendre la place de la thrombolyse intraveineuse dans
le traitement de l’ischémie cérébrale aiguë, en 2008, en France
comme dans la plupart des pays européens.
Cadre réglementaire actuel
Les premiers essais avec le rt-PA dans l’infarctus cérébral
remontent à 1995 [1], et l’utilisation du rt-PA dans les trois
premières heures de l’infarctus cérébral fut approuvée aux
Etats-Unis en juin 1996, mais ce n’est qu’en 2002 que l’Agence
européenne du médicament accorda l’AMM en Europe. De plus, cette
autorisation européenne fut accordée sous conditions. D’une part,
le traitement devait être administré par un médecin compétent en
neurologie vasculaire, dans une structure permettant la
surveillance neurologique rapprochée des patients. Les unités
neurovasculaires (UNV) sont les structures qui permettent de
répondre à ces deux exigences en réunissant les moyens de
surveillance et la compétence médicale. D’autre part, l’AMM était
temporaire, délivrée pour 3 ans et confirmée à la condition
que soient réalisés un registre européen, incluant les patients
thrombolysés en routine (Safe Implementation of Thrombolysis in
Stroke-Monitoring Study), et une étude randomisée, comparant
l’efficacité et la tolérance du rt-PA au placebo dans une fenêtre
thérapeutique comprise entre 3 et 4,5 heures (European
Cooperative Acute Stroke Study III).
Ces conditions entourant l’AMM étaient liées essentiellement à
la crainte que les résultats obtenus dans les essais cliniques ne
soient pas reproductibles dans la vie réelle, en particulier en
termes de sécurité. Les essais randomisés ont en effet démontré que
la thrombolyse augmente de 11 à 13 % le nombre de patients
autonomes à trois mois, avec cependant un excès d’hémorragies
intracrâniennes (6 %) mais sans augmentation de la mortalité.
De plus, les études post-marketing, américaines et canadiennes, ont
mis en évidence un excès d’hémorragies lorsque les médecins ne
respectaient pas scrupuleusement le protocole [2].
Registre SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in
Stroke-Monitoring Study)
SITS-MOST [3] est un registre déclaratif européen, prospectif,
ouvert, dans lequel les médecins étaient invités à inclure tous les
patients qu’ils thrombolysaient. Le pronostic à 3 mois, le
taux de complications hémorragiques et la mortalité étaient
renseignés. Le principal objectif était d’évaluer l’innocuité de la
thrombolyse en pratique médicale courante. SITS-MOST représente le
plus grand registre d’AVC, il a été réalisé dans 14 pays européens
réunissant 285 centres et donne donc une idée précise de la
pratique de la thrombolyse en Europe. Il faut souligner cependant
que dans certains pays, dont la France, de nombreux centres, actifs
en matière de thrombolyse, n’ont cependant pas participé au
registre, d’aucuns lui reprochant d’être déclaratif. Six mille
quatre cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus, et les
résultats sont rassurants. En effet, les taux de complications
hémorragiques et d’indépendance fonctionnelle, à trois mois, sont
comparables à ceux observés dans les études randomisées et
contrôlées (tableau I). De plus, le taux
de mortalité est inférieur à celui des études contrôlées (11,3
versus 17,3 %), mais cela doit être tempéré par une moindre
sévérité des patients, NIHSS moyen à 11 versus 17 dans les essais
randomisés (le National Institute of Health Stroke Scale est un
score neurologique clinique évaluant la sévérité de l’AVC et qui
est corrélé au pronostic fonctionnel). SITS-MOST a donc démontré
que les résultats obtenus dans les études contrôlées sont
reproductibles dans la vie réelle.
Tableau I Résultats principaux du SITS-MOST et les
principaux essais cliniques contrôlés (ECC) [intervalles de
confiance de 95 %]
|
SITS-MOST (%)
|
ECC (%)
|
|
Hémorragie intracérébrale symptomatique
|
7,3 (6,7-7,9)
|
8,6 (6,3-11,6)
|
|
Mortalité
|
11,3 (10,5-12,1)
|
17,3 (14,1-21,1)
|
|
Indépendance (Rankin : 0-2 à 3 mois)
|
54,8
|
49
|
ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III)
La deuxième condition de l’AMM était la réalisation d’un essai
randomisé en double insu contre placebo, comparant l’efficacité et
la tolérance de 0,9 mg/kg de rt-PA administré entre 3 et
4,5 heures après le début des symptômes.
L’étude ECASS III [4], dont les résultats viennent d’être
publiés [4], a inclus 821 patients dans cette fenêtre
thérapeutique. Les résultats sont doubles, concernant à la fois la
sécurité et l’efficacité. Le délai d’administration était compris
entre 3 et 4,5 heures avec une médiane de 3 heures
59 minutes. Le critère principal était le statut fonctionnel à
30 jours, évalué par l’échelle de Rankin ; l’évolution
favorable étant définie par un score compris entre 0 et 1.
52,4 % des patients dans le groupe traité ont eu une évolution
favorable versus 45,2 % dans le groupe témoin (p = 0,04), cela
malgré une augmentation du taux d’hémorragies intracrâniennes
symptomatiques (2,4 versus 0,2 % ; p = 0,008) mais sans
augmentation de la mortalité (7,7 versus 8,4 % ; p =
0,68). Ces résultats montrent donc une différence significative en
faveur du rt-PA. Cette différence reste modeste, mais il faut
souligner que les patients inclus dans cette étude avaient des
scores NIHSS initiaux peu élevés (médiane à 9 dans le groupe traité
et à 10 dans le groupe placebo), ce qui explique la bonne évolution
du groupe placebo.
ECASS III démontre donc que le rt-PA intraveineux, administré
entre 3 et 4,5 heures, augmente significativement les chances
de récupération fonctionnelle sans augmentation du taux de
mortalité malgré un taux plus élevé d’hémorragies
intracrâniennes.
A l’issu des résultats d’ECASS III et du registre SITS-MOST, les
exigences de l’Agence européenne du médicament sont donc
satisfaites et, en toute logique, l’AMM devrait être renouvelée
puisque le registre SITS confirme la reproductibilité des résultats
dans la vie réelle. L’extension de la fenêtre thérapeutique jusqu’à
4,5 heures devrait également être accordée sur la base des
résultats d’ECASS III.
Perspectives pour l’utilisation de la thrombolyse
intraveineuse
Elles sont de trois ordres :
- – faire bénéficier le plus grand nombre de patients des
moyens thérapeutiques disponibles, c’est-à-dire de faire en sorte
que plus de patients aient accès à la thrombolyse le plus tôt
possible ;
- – envisager l’élargissement des indications de la
thrombolyse intraveineuse tout en améliorant le rapport
bénéfice/risque ;
- – enfin, le recul est maintenant suffisant pour
connaître les facteurs de réponse ou d’échec de la thrombolyse [5]
et donc envisager d’autres moyens pour les situations dont on sait
qu’elles ne répondent pas ou répondent mal à la thrombolyse
intraveineuse, c’est l’exemple de l’occlusion proximale ou en T de
la carotide.
Accès à la thrombolyse dans les trois premières heures
Actuellement, moins de 2 % des AVC sont thrombolysés en France
comme partout en Europe (1 352 patients, soit 1,5 % des AVC en
France en 2007). L’augmentation du nombre de patients pouvant
bénéficier du seul traitement reconnu efficace implique plusieurs
mesures : information du grand public et des médecins
généralistes, coordination avec les centres 15, raccourcissement
des délais intrahospitaliers, enfin et surtout création d’UNV qui
seules garantissent la prise en charge adéquate des patients
thrombolysés. L’information des patients se fait à travers des
campagnes nationales depuis 2007 et en octobre 2008, une campagne
nationale a eu lieu, couplée avec la Journée mondiale de l’AVC,
Stroke Day. La création des UNV a fait l’objet de deux circulaires
ministérielles, la dernière, en 2007, précisant les missions,
l’organisation et les moyens nécessaires à la mise en place des
UNV, et les SROS « AVC » régionaux prévoient le maillage
progressif du territoire français. En 2008, 59 UNV ont été
implantées, et 140 à 150 sont prévues d’ici 2010. Les moyens
humains indispensables posent le problème de la démographie des
neurologues. L’augmentation du nombre de neurologues impliqués dans
la pathologie neurovasculaire est un élément clef.
Cependant, les critères actuels de la thrombolyse excluent
beaucoup de patients [6].
Elargissement des indications de la thrombolyse
intraveineuse
Les recommandations et l’AMM ont été données à partir des résultats
des études randomisées qui avaient évalué des patients de moins de
80 ans, après réalisation d’un examen tomodensitométrique
cérébral. Douze ans après l’approbation du rt-PA aux Etats-Unis,
beaucoup de centres utilisent déjà le rt-PA au-delà de la troisième
heure [7] ; les moyens diagnostiques ont évolué, et l’accès de
la plupart des centres à l’IRM, en urgence et en routine, a modifié
les pratiques. Beaucoup de centres sélectionnent les patients sur
la base de l’imagerie fonctionnelle. Par ailleurs, la restriction
d’âge n’existe pas aux Etats-Unis et au Canada, et nous disposons
de données chez la personne âgée en termes d’efficacité et de
risque.
Elargissement de la fenêtre thérapeutique
Peu de patients reçoivent du rt-PA dans les trois premières heures,
et la possibilité de traiter dans une fenêtre thérapeutique plus
large augmenterait substantiellement le pourcentage de
thrombolyses. La méta-analyse des essais randomisés ECASS I, ECASS
II, NINDS et ATLANTIS suggérait déjà l’efficacité du rt-PA entre 3
et 6 heures [8]. Depuis, de nombreux patients ont été traités
en routine. Dans le registre SITS-MOST, 664 patients ont été
traités entre 3 et 4,5 heures. Les patients dans ce groupe
étaient plus jeunes et moins sévères et le délai moyen de
traitement était supérieur de 55 minutes (195 versus
140 minutes dans le groupe 0-3 heures ; p <
0,001). Cependant, le profil d’efficacité et de tolérance est
similaire à celui des patients traités avant trois heures (tableau II). ECASS III vient également de
démontrer que le rt-PA, administré entre 3 et 4,5 heures,
augmente les chances de récupération fonctionnelle à trois mois.
Les données conjointes de SITS-MOST et ECASS III confirment que
certains patients sélectionnés peuvent bénéficier de la thrombolyse
au-delà de la troisième heure même si, il faut le redire, le rt-PA
est d’autant plus efficace qu’il est administré tôt. Il faut
souligner que dans ces deux études, les patients étaient, pour la
grande majorité d’entre eux, sélectionnés sur l’imagerie
tomodensitométrique. Seulement 50 patients ont eu une IRM cérébrale
dans ECASS III.
Cependant, la sélection des patients basée sur l’IRM multimodale
est particulièrement intéressante dans l’évaluation
bénéfice/risque, en particulier au-delà de la troisième heure
[9-11]. L’existence d’un mismatch, c’est-à-dire la présence de
tissu potentiellement viable ou pénombre ischémique, permet
d’envisager une thrombolyse au-delà des délais classiques [12].
Dans cette optique, la fenêtre thérapeutique n’est plus définie sur
le temps écoulé, mais sur la persistance de pénombre ischémique.
Dans l’essai EPITHET (Effect of alteplase beyond three hours after
stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial),
101 patients ont été randomisés (rt-PA versus placebo). La
sélection se faisait sur l’IRM, et 86 % des patients avaient
un mismatch. Le groupe traité avait un infarctus plus petit, un
meilleur pronostic neurologique et fonctionnel. Les patients qui
présentaient un mismatch > 10 mL répondaient
mieux au rt-PA [13].
Tableau II Résultats par délai de traitement par rt-PA
dans le registre SITS-ISTR
|
Résultats
|
Dans les 3 heures
|
De 3 à 4 h 30 min
|
Proportion de chance (95 % IC)
|
p
|
Proportions de chance ajustées (95 %)
|
p
|
|
ICH symptomatique (%)
|
1,6
|
2,2
|
1,18 (0,89-1,55)
|
0,24
|
1,32 (1,00-1,75)
|
0,052
|
|
Mortalité
|
12,2
|
12,7
|
1,02 (0,90-1,17)
|
0,72
|
1,15 (1,00-1,33)
|
0,053
|
|
Indépendance
|
56,3
|
58,0
|
1,04 (0,95-1,13)
|
0,42
|
0,93 (0,84-1,03)
|
0,18
|
Thrombolyse chez le sujet âgé
L’allongement de l’espérance de vie nous conduit, en pratique, à
considérer la thrombolyse chez le sujet âgé. Nous disposons
actuellement de données chez le patient de plus de 80 ans,
avec, d’une part, les données des patients traités aux Etats-Unis
et au Canada et, d’autre part, les résultats issus du registre
européen SITS-MOST. L’étude canadienne CASES (Canadian Activase for
Stroke Effectiveness Study) [14], en 2005, avait recruté 1 135
patients de plus de 80 ans sur une période de 2,5 ans
dans 60 centres. Le taux de patients indépendants à trois mois
était significativement inférieur à celui des patients de moins de
80 ans (25,9 versus 40,2 % ; p = 0,001) ; le
taux de mortalité à trois mois était plus élevé (35,3 versus
18,2 % ; p = 0,001) ; cependant, l’âge n’était pas
un facteur prédictif indépendant de complications hémorragiques.
Les résultats d’une méta-analyse, publiée en 2007, vont dans le
même sens [15]. Enfin, dans SITS-MOST, 600 patients avaient plus de
80 ans. Les résultats montrent clairement que le pronostic est
moins bon chez les sujets de plus de 80 ans, avec en
particulier un taux de mortalité de 30 %. Cependant, il
n’existe pas d’excès d’hémorragie. Ces résultats permettent de dire
que la thrombolyse, au-delà de 80 ans, est moins efficace mais
pas plus dangereuse. Il est intéressant de noter que les deux
populations sont profondément différentes et que le sujet âgé
réunit souvent les facteurs de mauvais pronostic, l’évaluation du
bénéfice/risque doit donc être encore plus rigoureuse que chez les
sujets plus jeunes. Dans cette optique, l’IRM est un outil
important, car il permet l’évaluation de la leucoaraïose qui
représente un facteur indépendant de complications hémorragiques
[16, 17]. Or, la leucoaraïose est significativement plus fréquente
chez le sujet âgé (tableau III). Dans
cette optique, il semble plus intéressant de sélectionner les
patients sur les critères IRM que sur le seul critère de l’âge.
Tableau III Corrélations entre âge et leucoaraïose.
D’après Haefelin et al. [17]Complications hémorragiques
post-thrombolyse chez les patients avec et sans leucoaraïose sur
l’IRM : 10,5 % en présence de leucoaraïose (versus
3,8 % sans leucoaraïose)
|
Sans leucoaraïose
|
Avec leucoaraïose
|
Tous patients
|
p
|
|
n = 335
|
n = 114
|
n = 449
|
|
Age (années)
|
61 ± 14
|
75 ± 9
|
65 ± 14
|
0,001
|
|
NIHSS à l’admission
|
12,7 ± 5,9
|
13,7 ± 5,9
|
13,2 ± 6,1
|
NS
|
|
Glycémie (G/L)
|
131 ± 42
|
128 ± 41
|
132 ± 44
|
NS
|
|
Plaquettes 103/L
|
245 ± 95
|
239 ± 90
|
244 ± 95
|
NS
|
|
Délai (minutes)
|
189 ± 59
|
187 ± 65
|
188 ± 64
|
NS
|
Autres approches thérapeutiques
La thrombolyse, même administrée très tôt, n’est pas toujours
efficace. Les facteurs prédictifs de mauvaise réponse au traitement
sont maintenant connus [18]. Chez les patients initialement très
sévères (NIHSS > 20), le taux de mortalité reste très élevé,
même lorsque le traitement est administré précocement (48 % de
décès dans l’étude NINDS). La taille et la localisation du thrombus
rendent compte des difficultés de recanalisation rencontrées. C’est
le cas de l’occlusion proximale ou en T de la carotide. Là où
échoue la thrombolyse intraveineuse, peuvent être proposées des
solutions alternatives telles que la thrombolyse intra-artérielle,
la sonothrombolyse ou la combinaison de plusieurs approches :
thrombolyse intraveineuse et intra-artérielle (chimique ou
mécanique), éventuellement potentialisée par les ultrasons.
Thrombolyse intra-artérielle
L’abord intra-artériel permet deux types de thrombolyse,
pharmacologique ou mécanique [19]. Dans le premier cas, le
thrombolytique est délivré au contact du caillot ; dans le
second cas, la thrombectomie mécanique est réalisée par un
dispositif d’extraction.
Thrombolyse intra-artérielle pharmacologique
On sait, depuis la réalisation des deux études randomisées PROACT I
et II [20], qu’en cas d’occlusion de la cérébrale moyenne, la
thrombolyse intra-artérielle, réalisée dans un délai inférieur à
6 heures, permet d’augmenter significativement le taux de
recanalisation (68 versus 18 % dans le groupe témoin) et en
corollaire, le nombre de patients indépendants à 3 mois (40
versus 25 %). Cela n’est vrai que pour les patients dont le
NIHSS initial est supérieur à 10. Les patients présentant un
déficit modéré ne bénéficient pas de la procédure. Par ailleurs, le
principal obstacle à cette approche intra-artérielle est le temps
nécessaire à sa mise en œuvre (délai moyen de 5,3 heures dans
PROACT).
Lyse mécanique du thrombus
La lyse mécanique du thrombus par un microcathéter a été testée
dans plusieurs études pilotes. Ces études ont rapporté un taux
élevé de recanalisation. Un système d’extraction mécanique du
thrombus a reçu l’approbation de la FDA aux Etats-Unis et est donc
utilisé. Il s’agit du dispositif MERCI (Mechanical Embolus Removal
in Cerebral Ischemia) testé au cours de deux études, MERCI et Multi
MERCI [21, 22]. Le dispositif est efficace et permet l’extraction
du thrombus, mais il reste à démontrer que cette approche se
traduit par une amélioration clinique. L’essai IMS 3 [28] abordera
cet aspect, et une autre étude en cours, RESCUE (MRI and
Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy), teste
l’efficacité et la tolérance de la thrombectomie mécanique avec ce
même dispositif chez des patients sélectionnés sur l’IRM, et chez
qui persiste un mismatch.
Sonothrombolyse
Expérimentalement, la lyse d’un caillot peut être potentialisée par
les ultrasons. L’action synergique des ultrasons s’expliquerait par
la cavitation de microbulles contenues dans le milieu exposé aux
ultrasons. En clinique, le doppler transcrânien permet, au décours
d’une thrombolyse systémique, d’identifier les flux résiduels et
d’évaluer le taux de recanalisation, et dans le même temps
d’augmenter la surface de thrombus exposée au thrombolytique [23].
Une étude multicentrique, internationale, CLOTBUST (Combined Lysis
Of Thrombus in Brain ischemia using Transcranial UltraSound and
Systemic rt-PA) [24], a, pour la première fois en clinique,
démontré que l’exposition aux ultrasons de faible intensité et de
haute fréquence peut augmenter l’activité thrombolytique du rt-PA.
Dans cet essai, l’amélioration clinique spectaculaire et/ou une
recanalisation complète à deux heures fut obtenue dans 25 %
des cas (contre 8 % seulement dans le groupe traité par rt-PA
seul ; p = 0,02). L’évolution clinique à long terme n’est
cependant significativement différente de celle des patients qui
ont reçu le rt-PA seul. Comme pour la thrombectomie mécanique, il
reste à démontrer que cette approche se traduit en bénéfice
clinique. L’utilisation couplée d’agents de contraste (type
Levovist) devrait encore accélérer la lyse du thrombus, et cette
hypothèse fera l’objet d’une étude de phase II. La généralisation
de ce type de procédure, en cas de succès, demanderait le
développement de techniques ultrasonographiques fiables,
indépendantes de l’opérateur.
Approches combinées
La combinaison des deux approches, intra-veineuse et
intra-artérielle, permet d’utiliser les avantages des deux
techniques, rapidité et disponibilité du rt-PA intraveineux, mais
avec une efficacité limitée dans certaines situations, et
efficacité de l’abord endovasculaire sur la recanalisation, que ce
soit par thrombectomie ou par rt-PA intra-artériel, mais une mise
en œuvre consommatrice de temps. On sait en effet que, même dans
les équipes entraînées, l’installation du patient en salle
d’angiographie est relativement longue, et il est rare que le
neuroradiologue commence la procédure en moins d’une heure [25].
L’étude IMS 1 (Interventional Management of Stroke 1) [26] a
testé l’efficacité et la tolérance de la combinaison des deux
techniques : une dose moindre de rt-PA par voie veineuse
(0,6 mg/kg sur 30 minutes), suivie d’une thrombolyse
intra-artérielle en cas d’occlusion artérielle persistante
documentée en angiographie. Le thrombolytique intra-artériel était
administré en bolus, avec une posologie maximale de 22 mg sur
2 heures, au contact du caillot. L’ensemble de la procédure
devait se dérouler dans les trois premières heures. Le taux de
recanalisation fut de 55 %, le taux de transformations
hémorragiques de 9,9 %, et 42 % des patients avec un
NIHSS initial > 20, étaient indépendants fonctionnellement à
3 mois. La deuxième étude, IMS 2 [27], a évalué l’efficacité,
la tolérance et la faisabilité d’une approche combinée, thrombolyse
intraveineuse suivie d’une thrombolyse intra-artérielle
potentialisée par les ultrasons, grâce à l’utilisation d’un
cathéter dont l’extrémité était équipée d’un transducteur à
2 Mhz. Parmi les 34 patients traités, 69 % ont eu une
recanalisation complète ou partielle. Le taux de mortalité à
3 mois était de 16 %, mais les complications
hémorragiques s’élevaient à 11 % (versus 6 % dans IMS 1).
Il apparaît donc que les ultrasons augmentent le taux de
recanalisation, mais au prix d’une augmentation des complications
hémorragiques.
Une troisième étude, IMS 3 [28], actuellement en cours, prévoit
de comparer, chez 900 patients, l’efficacité et la tolérance de
l’approche combinée thrombolyse intraveineuse + traitement
endovasculaire à la thrombolyse intraveineuse seule. Le traitement
endovasculaire pourra être une thrombolyse intra-artérielle, une
thrombectomie ou une sonothrombolyse.
Nouvelles molécules
De nouveaux thrombolytiques ont été testés. La desmoteplase,
rDSPAα1, est un nouveau recombinant du plasminogène obtenu par
clonage de l’activateur salivaire de la chauve-souris, ayant une
forte affinité pour la fibrine, une demi-vie prolongée et une
faible neurotoxicité. Son efficacité clinique a été testée dans
trois essais cliniques en double insu contre placebo (DIAS, DEDAS
et DIAS-2) [29, 30], dans une fenêtre thérapeutique de 3 à
9 heures et après une sélection des patients basée sur l’IRM.
En effet, seuls devaient être traités les patients présentant un
mismatch entre diffusion et perfusion au moment de l’inclusion. Le
principal enjeu de ces études était de pouvoir proposer une fenêtre
thérapeutique longue (jusqu’à neuf heures après le début des
symptômes) sans augmenter le risque de saignement. Les résultats de
DIAS et DEDAS étaient positifs tandis que DIAS-2 a été négatif.
L’analyse « poolée » des trois études montre que les
complications hémorragiques sont faibles et le taux de réponse
clinique significativement plus élevé dans les groupes traités par
desmoteplase. Cependant, le taux de mortalité dans le dernier essai
était plus élevé dans le groupe traité par 125 mcg/kg de
desmoteplase. Une nouvelle étude, utilisant 90 µg/kg de
desmoteplase, débutera prochainement.
De nouveaux thrombolytiques devraient avoir une spécificité
élevée pour la fibrine, une absence de neurotoxicité et une
demi-vie prolongée.
Conclusion
Nos efforts doivent tendre tout d’abord vers un accès des patients
le plus rapidement aux UNV afin de bénéficier de la thrombolyse
dans les délais minima. Les perspectives thérapeutiques incluent, à
court terme, l’utilisation du rt-PA dans un cadre plus large, en
particulier, entre 3 et 4,5 heures, la sélection des patients
basée sur l’imagerie multimodale. A plus long terme, les études
contrôlées permettront de déterminer la place de nouvelles
molécules et de nouvelles approches, intra-artérielles,
ultrasonographiques ou la combinaison de plusieurs méthodes.
Références
1 National Institute of Neurological Disorders, and Stroke
rt-PAStroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute
ischemic stroke. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1581-7.
2 Aleu A, Mellado P, Lichy C, Köhrmann M,
Schellinger PD. Hemorrhagic complications after off-label
thrombolysis for ischemic stroke. Stroke 2007 ; 38 :
417-22.
3 Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al.
Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe
Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study
(SITS-MOST) : an observational study. Lancet 2007 ;
369 : 275-82.
4 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.
Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute
ischemic stroke. N Engl J Med 2008 ; 359 : 1317-29.
5 Saposnik G, Young B, Silver B, et al. Lack
of improvement in patients with acute stroke after treatment with
thrombolytic therapy : predictors and association with
outcome. JAMA 2004 ; 292 : 1839-44.
6 Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD,
Buchan AM. Why are stroke patients excluded from TPA therapy?
An analysis of patient eligibility. Neurology 2001 ; 56 :
1015-20.
7 De Keyser J, Gdovinová Z, Uyttenboogaart M,
Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for
stroke : beyond the guidelines and in particular clinical
situations. Stroke 2007 ; 38 : 2612-8.
8 Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al.
Association of outcome with early stroke treatment : pooled
analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet
2004 ; 363 : 768-74.
9 Chalela JA, Kidwell CS, Nentwich LM,
et al. Magnetic resonance imaging and computed tomography in
emergency assessment of patients with suspected acute stroke :
a prospective comparison. Lancet 2007 ; 369 : 293-8.
10 Schellinger PD, Thomalla G, Fiehler J,
et al. MRI-based and CT- based thrombolytic therapy in acute
stroke within and beyond established time windows : an
analysis of 1 210 patients. Stroke 2007 ; 38 :
2640-5.
11 Kane I, Sandercock P, Wardlaw J. Magnetic
resonance perfusion diffusion mismatch and thrombolysis in acute
stroke : a systematic review of the evidence to date. J Neurol
Neurosurg Psychiatr 2007 ; 78 : 485-90.
12 Thomalla G, Schwark C, Sobesky J, et al.
Outcome and symptomatic bleeding complications of intravenous
thrombolysis within 6 hours in MRI-selected stroke
patients : comparison of a German multicenter study with the
pooled data of ATLANTIS, ECASS, and NINDS tPA trials. Stroke
2006 ; 37 : 852-8.
13 Davis S, Donnan G, Parsons M, et al.
Effects of alteplase beyond 3 hours after stroke in the
Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET) : a
placebo-controlled randomised trial. Lancet Neurol 2008 ;
7 : 299-309 ; (Epub 2008 Feb 28).
14 Sylaja PN, Cote R, Buchan AM, Hill MD,
Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study (CASES)
Investigators. Thrombolysis in patients older than 80 years
with acute ischaemic stroke : Canadian Alteplase for Stroke
Effectiveness Study. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2006 ;
77 : 826-9 ; (Epub 2006 Feb 27).
15 Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous
thrombolysis in stroke patients ≥ 80 versus <
80 years of age-a systematic review across cohort studies. Age
Ageing 2006 ; 35 : 572-80.
16 Demchuk AM, Khan F, Hill MD, et al.
Importance of leukoaraiosis on CT for tissue plasminogen activator
decision-making : evaluation of the NINDS rt-PA Stroke Study.
Cerebrovasc Dis 2008 ; 26 : 120-5.
17 Neumann-Haefelin T, Hoelig S, Berkefeld J,
et al. Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic
intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke.
Stroke 2006 ; 37 : 2463-6.
18 Derex L, Hermier M, Adeleine P, et al.
Influence of the site of arterial occlusion on multiple baseline
hemodynamic MRI parameters and post-thrombolytic recanalization in
acute stroke. Neuroradiology 2004 ; 46 : 883-7.
19 Higashida RT, Furlan AJ, Roberts H,
et al. Trial design and reporting standards for intra-arterial
cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke. Stroke 2003 ;
34 : e109-e137.
20 Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.
Intra-arterial pro-urokinase for acute ischemic stroke. The PROACT
II study : a randomized controlled trial. Prolyse in acute
cerebral thromboembolism. JAMA 1999 ; 282 : 2003-11.
21 Smith WS, Sung G, Starkman S, et al.
Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic
stroke : results of the MERCI trial. Stroke 2005 ;
36 : 1432-8.
22 Smith WS, Sung G, Saver J, et al.
Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke : final
results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008 ; 39 :
1205-12.
23 Molina CA, Ribo M, Rubiera M, et al.
Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous
2-mHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with
intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2006 ;
37 : 425-9.
24 Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC,
et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute
ischemic stroke. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2170-8.
25 Janjua N, Brisman JL. Endovascular treatment of
acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2007 ; 6 :
1086-93.
26 Combined intravenous and intra-arterial recanalization for
acute ischemic stroke : the Interventional Management of
Stroke Study. Stroke 2004 ; 35 : 904-11.
27 Interventional Management of Stroke Investigators. The
Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke
2007 ; 38 : 2127-35.
28 Khatri P, Hill MD, Palesch YY, et al.
Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial.
Int J Stroke 2008 ; 3 : 130-7.
29 Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al. The
Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS) : a phase
II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with
intravenous desmoteplase. Stroke 2005 ; 36 : 66-73.
30 Furlan AJ, Eyding D, Albers GW, et al.
Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke
(DEDAS) : evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours
after stroke onset. Stroke 2006 ; 37 : 1227-31.
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