ARTICLE
Auteur(s) : Ludovic Drouet
Centre de conseil et de contrôle des traitements
antithrombotiques, service d’angiohématologie, hôpital
Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris cedex 10,
France
Les cancers solides et hématologiques, et en particulier le
myélome, sont des conditions thrombogènes qui impliquent
directement ou indirectement l’endothélium (figure 1). Cette
hyperthrombogénie de base a retardé la constatation que la
thalidomide, ses analogues et les nouvelles thérapeutiques
anti-angiogéniques augmentaient ce risque.
Les thérapeutiques spécifiquement anti-angiogéniques qui se
développent sont ciblées sur la voie du VEGF (figure 2) soit par
antagonisme direct, soit par antagonisme de la voie de
signalisation intracellulaire de son récepteur VEGF-R (inhibiteurs
spécifiques du domaine tyrosine kinase situé dans la partie
intracytoplasmique de ce récepteur).
Après avoir été initialement retiré du marché en 1962 du fait de
son effet tératogène, la thalidomide a regagné un intérêt
thérapeutique après mise en évidence de ses effets
anti-angiogéniques et immunomodulateurs (figure 3). Ce sont les
effets tératogènes de la thalidomide qui ont amené à suspecter ses
effets anti-angiogéniques qui ont été démontrés tant in vitro qu’ex
vivo [1], même si les mécanismes moléculaires de cette activité
anti-angiogénique ne sont pas complètement élucidés (figure 3). Ils passeraient
par le blocage de la voie du VEGF et/ou du FGF [1].
La thalidomide est surtout un immunomodulateur et ses dérivés,
lénalidomide et actimid (CC-4047), sont d’encore plus puissants
inhibiteurs de la production d’IL-6 par les cellules stromales et
de la production de TNFα par les monocytes, ce qui conduit à
augmenter l’activité des cellules natural killer, à diminuer
l’adhésion des cellules stromales médullaires et à augmenter
l’apoptose des cellules myélomateuses (figure 3).
Ce qui a conduit ce dérivé synthétique de l’acide glutamique à
être évalué dans le myélome et à y démontrer un bénéfice clinique,
particulièrement les formes réfractaires et en rechute [2]. Le
bénéfice thérapeutique de la thalidomide dans le myélome a été
reconnu à la fin des années 1990 [2] Il a été approuvé par la FDA
en mai 2006 dans la prise en charge du myélome multiple en
association avec la dexaméthasone. Son efficacité a aussi été
évaluée dans les syndromes myélodysplasiques, la macroglobulinémie
de Waldenström, certaines leucémies aiguës, les myélofibroses avec
métaplasie myéloïde et certaines tumeurs solides [3, 4]. La
thalidomide a de nombreux effets cellulaires : inhibition de
la synthèse de TNFα, blocage de l’activation du facteur de
transcription nucléaire NF-κb, stimulation de la production d’IL-2
et d’interféron-γ, réduction et de l’expression des molécules de
surface cellulaire [5]. Le myélome confère un risque
thrombo-embolique veineux accru si bien que l’augmentation de ce
risque associée à la thalidomide n’a pas été immédiatement
reconnue. Cette reconnaissance date du début des années 2000 avec
les travaux de Zangari et al. [6]. Maintenant, toutes études sur
l’efficacité de la thalidomide et de ses dérivés évaluent
systématiquement cet effet.
Ainsi pour le lénalidomide, un analogue de la thalidomide, son
effet aggravant du risque thrombo-embolique veineux du myélome a
permis de montrer qu’il s’agissait d’un effet classe et son
développement se fait avec une association systématique à une
prévention antithrombotique. Toutes ces données ont été l’objet de
plusieurs revues [7, 8].
Risque thrombo-embolique veineux lié à la prescription de la
thalidomide et de ses analogues dans la prise en charge
thérapeutique du myélome
Thalidomide
Les patients qui reçoivent la thalidomide en monothérapie dans le
traitement initial du myélome ont un risque inférieur à 5 % de
développer un événement thrombo-embolique veineux [2]. Quand la
thalidomide est associée dans une polychimiothérapie, ce risque
augmente : il est estimé à 10–20 % chez les patients
traités pour myélome par l’association de thalidomide avec la
dexaméthasone et à 20–40 % pour l’association à une
chimiothérapie en particulier doxorubicine [6, 9, 10]. Observation
rassurante : la survenue d’un événement thrombo-embolique
n’affecte pas la survie des patients [11]. Il a même été montré que
les patients traités pour myélome dans le bras sans thalidomide et
qui faisaient un événement thrombo-embolique avaient une survie
supérieure à ceux qui n’avaient pas fait d’événement
thrombo-embolique, ce qui laisse supposer que le traitement
anticoagulant prescrit pour l’événement thrombo-embolique ait pu
participer à ce bénéfice.
L’ensemble de ces données a déjà été passé en revue [12] et peut
se résumer sur les points suivants :
- – le risque thrombo-embolique veineux atteint jusqu’à
30 % des patients recevant un traitement par thalidomide pour
myélome ;
- – ce risque est d’autant plus élevé qu’il s’agit :
- ○ d’un myélome nouvellement diagnostiqué (par
comparaison aux formes en rechutes ou résistantes aux
thérapeutiques usuelles donc de myélome ancien) ;
- ○ de traitement par thalidomide associé à d’autres
molécules (melphalan, dexaméthasone) en particulier la
dexaméthasone à forte dose, polychimiothérapie (par rapport à la
thalidomide utilisée seule). Parmi les associations potentiellement
thrombogènes, celle avec l’érythropoïétine est discutée [13,
14] ;
- – ce risque apparaît dans les premiers mois/années du
traitement ;
- – ce risque apparaît dépendant de la dose.
L’incidence des événements thrombotiques semble moins importante
chez les patients japonais sans qu’il soit possible de savoir si
c’est une moindre sensibilité des japonais (ou l’utilisation d’une
dose plus faible de thalidomide au Japon [15]).
Les essais associant de fortes doses de thalidomide à
l’interféron α2B, ont été arrêtés non seulement du fait de
l’incidence et de la gravité des événements thrombo-emboliques,
mais aussi de l’absence de l’effet bénéfique antimyélomateux
attendu.
La thalidomide montre une efficacité prometteuse dans différents
cancers hématologiques et solides, mais ses effets secondaires de
risque thrombo-embolique veineux, de neuropathie, de somnolence, de
troubles digestifs ont poussé l’intérêt vers les analogues qui sont
classés comme immunomodulateurs [16], car stimulant la
prolifération des lymphocytes T et la production d’IL–2 et
d’interferon-γ.
Lénalidomide
Le prototype de ces analogues est le lénalidomide
(Revlimid®) qui a aussi un effet anti-angiogénique par
diminution de la sécrétion de TNFα, d’IL-1β, de VEGF et d’IL-6. Les
études initiales montreraient moins d’effets secondaires mais un
fort effet myélosuppresseur. La thrombogénicité a été
spécifiquement étudiée lors des études avec le lénalidomide dans le
traitement des rechutes de myélomes, de syndromes
myélodysplasiques, de cancers solides avancés et n’a pas révélé une
augmentation évidente d’événements thrombo-emboliques veineux
(76–78). Mais dans études de phase III, quand le lénalidomide était
co-administré avec la dexaméthasone, l’incidence d’événements
thrombo-emboliques avait augmenté entre 9 et 15 %, et ramené à
3 % si cette administration était associée une prophylaxie
systématique par aspirine. Il n’existe que peu de données sur la
co-administration en polychimiothérapie et une étude rapportant une
suraugmentation des événements thrombotiques avec la
co-administration d’érythropoïétine [17]. Les mécanismes
d’augmentation du risque thrombotique sont probablement similaires
à ceux de la thalidomide avec augmentation des marqueurs
d’inflammation et d’une hypofibrinolyse liée à l’augmentation de
l’inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI)
[18].
Actimid
Un autre immunomodulateur le CC-4047 (Actimid) a été aussi évalué
dans les mêmes populations de patients en rechute ou atteints d’un
myélome réfractaire et en monothérapie avec un bénéfice de
67 %, mais s’accompagnait d’une augmentation à 12,5 % des
événements thrombo-emboliques. Les mécanismes sont probablement
similaires à ceux de la thalidomide avec mise en évidence de signes
d’activation de la coagulation (fragments 1 + 2 de la prothrombine)
et des cellules endothéliales mais sans signe de lésion
endothéliale ni d’activation plaquettaire [19].
Avec ce niveau d’évidence, le risque thrombo-embolique a fait
l’objet d’un black box warning de la FDA pour les deux
immunomodulateurs commercialisé : la thalidomide et le
lénalidomide
(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf).
En introduction du RCP de ces deux molécules, sont mis en
exergue trois risques : celui de malformation fœtale, celui de
toxicité hématologique et donc le risque thrombo-embolique
veineux.
Risque thrombo-embolique veineux de la thalidomide et de ses
analogues dans les autres indications cancéreuses et non
cancéreuses
L’augmentation du risque thrombo-embolique veineux conféré par la
thalidomide a été retrouvée :
- – dans les autres indications cancéreuses hématologiques
(en particulier LLC [20]) ;
- – dans les formes métastatiques de cancers solides où
elle a été évaluée comme les métastases cérébrales des mélanomes
[21] ;
- – des incidences particulièrement élevées d’événements
thrombo-emboliques veineux (jusqu’à 43 %) ont été notées dans
une étude de phase II où la thalidomide était associée à la
gemcitabine et à des perfusions continues de fluoro-uracil dans le
traitement de carcinomes du rein métastatiques ;
- – dans la prise en charge (associée au tamoxifène et au
témozolomide) des astrocytomes malins où le bénéfice n’est pas
remis en cause par la survenue d’accidents thrombo-emboliques, en
particulier embolie pulmonaire.
Mais, toutes les utilisations de la thalidomide ne retrouvent
pas cette augmentation du risque thrombo-embolique ; par
exemple, elle n’a pas été retrouvée dans la prise en charge des
carcinoïdes et des insulinomes (mais il n’y avait pas non plus
d’effet bénéfique de la thalidomide sur l’évolutivité de ces
tumeurs).
L’utilisation de la thalidomide en thérapeutique adjuvante à la
greffe de cellules souches autologues chez les patients ayant une
amylose à chaînes légères ne s’est pas accompagnée d’une
augmentation du risque thrombo-embolique (mais un soin particulier
avait été apporté pour éviter de donner de la thalidomide aux
patients ayant des antécédents thrombo-emboliques).
Un effet bénéfique de la thalidomide dans la maladie de Crohn a
poussé à évaluer le levalinomide dans cette indication sans qu’un
bénéfice ne puisse être mis en évidence alors qu’un sur-risque
thrombo-embolique a été noté.
Evénements thrombo-emboliques veineux mais aussi événements
thrombo-emboliques artériels
A côté des événements thrombo-emboliques veineux habituels
(thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des
événements thrombotiques veineux inhabituels (thrombose veineuse
cérébrale), différentes formes d’événements thrombotiques artériels
ont été rapportées (touchant les territoires cérébrovasculaires,
coronaires et périphériques) dans différentes indications
hématologiques de la thalidomide (en particulier lymphome et
myélome) [22-25].
Explications physiopathologiques de l’augmentation du risque
thrombo-embolique
Les anti-angiogéniques et en particulier la thalidomide stimulent
la thrombose par des mécanismes multifactoriels et incomplètement
élucidés (figure
4). L’incidence élevée d’événements thrombo-emboliques dans
le myélome (même en dehors du traitement par la thalidomide) a fait
mesurer les marqueurs/facteurs de risque de thrombose, et ce qui a
montré une hypercoagulabilité sur les tests globaux, une diminution
des inhibiteurs de la coagulation, une augmentation du fibrinogène
et du facteur VIII entraînant une résistance acquise à la protéine
C activée (résistance fonctionnelle indépendante de la mutation
Leiden sur le gène du facteur V) [26] et une augmentation des
D-Dimères [8]. Les études cross-sectionnelles sont un peu
divergentes, certaines montrant que les patients traités par
thalidomide pour myélome ne sont pas différents des patients qui
n’en reçoivent pas [27]. Alors que d’autres montrent que les
patients traités par thalidomide présentent une plus grande
fréquence apparente de résistance acquise à la protéine C activée
qui, comme les thromboses, apparaît après plusieurs semaines/mois
de traitement [26], mais cela n’est pas observé par d’autres [28].
Plusieurs auteurs ont suggéré que l’incidence des événements
thrombo-emboliques soit due à la synergie de l’état prothrombotique
de la néoplasie sous-jacente, des chimiothérapies et de la
thalidomide. La chimiothérapie induit une apoptose endothéliale et
la thalidomide anti-angiogénique empêche la cicatrisation
endothéliale ce qui maintient les structures thrombogènes
sous-endothéliales exposées à un sang dont le système de la
coagulation est pré-activé comme dans les états cancéreux en
particulier le myélome [29]. L’état prothrombogène des cancers est
dû à la circulation d’un taux élevé de microparticules exprimant le
facteur tissulaire, l’apoptose cellulaire induite par les
chimiothérapies augmente encore l’expression de microvésicules dont
la surface phospholipidique favorise l’assemblage des complexes de
la cascade de la coagulation stimulée par l’expression de facteur
tissulaire [30, 31].
Avec les analogues de thalidomide (lénalidomide et CC-4047), les
taux sériques de facteur tissulaire, de VEGF, de P-sélectine, de
facteur XIIa seraient augmentés, mais les taux de base de fragments
1 + 2 de la prothrombine et des D-Dimères augmentés dès avant
traitement ne sont pas très majorés sous traitement.
Prise en charge des événements thrombo-emboliques veineux
induits par la thalidomide et ses dérivés
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux dans le
myélome multiple traité par thalidomide
Tous les antithrombotiques : aspirine, warfarine (à doses
faibles à modérées), HBPM (en particulier nadroparine et
enoxaparine) ont été évalués. Sur l’efficacité biologique :
l’aspirine prévient l’hyperactivité plaquettaire accompagnant la
prescription de thalidomide [32].
Les essais thérapeutiques ont souvent été des essais non
contrôlés avec donc possibilités de biais méthodologiques par
exemple du fait que l’incidence des thromboses est différente selon
le stade du myélome (première prise en charge
thérapeutique/récidive–résistance), selon le mode d’administration
de la thalidomide (dose seule ou en association à la dexaméthasone
(à quelle dose ?) ou avec une chimiothérapie comme melphalan
seul ou une polychimiothérapie) [8].
La warfarine [33] en dose faible à modérée semble réduire
l’incidence des complications thrombo-emboliques. La comparaison
directe de doses montre que la « pleine » dose (INR entre
2 et 3) n’est pas plus efficace au détriment d’un risque
hémorragique majoré [34].
Parmi les héparines de bas poids moléculaires :
l’énoxaparine (40 mg une fois par jour [35, 36]) et la
nadroparine (2850 unités une fois par jour [37]) sont
efficaces sans majoration significative du risque hémorragique.
L’aspirine (évaluée entre 81 mg/j [38] et 325 mg [7])
a une efficacité relative dans les formes à plus fort risque
(myélome résistant ou en rechute) [39].
Prévention des événements thrombo-emboliques dans le myélome
multiple avec les analogues de thalidomide
Le lénalidomide a été évalué le plus souvent associé directement à
un antithrombotique (en particulier l’aspirine [35]) favorablement
[39] par rapport à la thalidomide même associée à l’énoxaparine.
Ces études sont souvent de méthodologie comparant incidence
avant/après ou rétrospectives, donc ouvertes à des biais potentiels
[40].
Le lénalidomide associé directement à l’aspirine induit une
incidence faible d’événements thrombo-emboliques ne permettant pas
de savoir si c’est l’incidence des événements qui est diminuée par
la prise d’aspirine ou si le lénalidomide est moins thrombogène que
la thalidomide.
Prise en charge curative
Vis-à-vis du traitement anti-angiogénique
Quand un patient développe un accident thrombotique sous traitement
par un anti-angiogénique, il est admis que ce traitement devrait
être arrêté et ne devrait pas être repris surtout si cet événement
a mis en jeu le pronostic vital.
Vis-à-vis du traitement antithrombotique
Les événements thrombo-emboliques veineux sont comme habituellement
traités par héparine non fractionnée ou par héparine de bas poids
moléculaire. Le traitement d’entretien est assuré par AVK (INR
entre 2 et 3) ou par HBPM à dose curative prolongée [41]. Les HBPM
apporteraient un bénéfice supérieur par rapport aux AVK [42, 43].
L’anticoagulation efficace devrait être maintenue tout le temps où
le cancer est actif et pour un minimum de six mois chez les
patients qui ont été mis en rémission complète et qui ne présentent
pas d’autres conditions qui indiqueraient de maintenir le
traitement anticoagulant au long cours.
Risque thrombo-embolique veineux avec les autres thérapeutiques
anti-angiogéniques utilisées dans le cancer
Le traitement de cancers solides est entré dans une nouvelle ère
avec l’apparition des biotechnologies qui ont permis de dessiner
des traitements contre de nouvelles cibles, et parmi celles-ci, le
développement des inhibiteurs de l’angiogenèse est devenu une voie
attractive avec, dans certaines formes, une efficacité digne des
espérances. Ces molécules sont dessinées pour inhiber la
vascularisation indispensable à la croissance des tumeurs et de
leurs métastases. La molécule dont l’activité est la mieux établie
est le bévacizumab (qui est un anticorps monoclonal humanisé
anti-VEGF) ou Avastin®. Différents effets vasculaires
dont des effets prothrombotiques ont été décrits (figure 2).
Evénements thrombo-emboliques chez les patients cancéreux
traités par bévacizumab
Un essai de phase II randomisé comparant l’association
fluoro-uracil + leukovorine à cette même association + bévacizumab
chez des patients porteurs d’un cancer colique métastasé a observé
19 % d’événements thrombotiques dans le bras ayant reçu
bévacizumab contre 9 % dans le bras qui ne le recevait pas
avec, en plus, une augmentation des accidents hémorragiques. Dans
une étude plus récente dans la même indication, le même groupe n’a
pas retrouvé les mêmes résultats : 16,2 contre 19,4 %.
Mais une même augmentation de l’incidence des événements
thrombotiques a été observée dans une étude de phase II impliquant
le bévacizumab dans le traitement des cancers gastriques [44]. Dans
une étude sur les cancers gastriques inopérables ou métastasés dans
le groupe traité par bévacizumab associé à l’irinotécan et au
cisplatine, l’incidence des événements thrombotiques atteignait
25 %. Quand la même chimiothérapie (mais sans le bévacizumab)
était débutée en pré-opératoire, chez des patients ayant un cancer
de l’estomac avancé, l’incidence des événements thrombotiques
atteignait 30 %. Globalement, il apparaît que c’est le
bévacizumab associé à une polychimiothérapie plus que le
bévacizumab seul qui induit l’incidence accrue d’événements
thrombotiques.
Mais d’autres études ayant évalué d’autres chimiothérapies
cytotoxiques dans d’autres types de cancers (cancer du sein et
cancer du poumon à petites cellules) n’ont pas retrouvé cette
augmentation des événements thrombotiques chez les patients
recevant en plus du bévacizumab.
Les effets vasculaires le plus souvent rapportés avec le
bévacizumab sont essentiellement :
- – une hypertension artérielle (jusqu’à 30 % des
patients) ;
- – une protéinurie ;
- – des événements hémorragiques associés ou non à des
retards de cicatrisation, en particulier chez les patients recevant
un traitement complémentaire par warfarine ;
- – une micro-angiopathie thrombotique rénale
[45] ;
- – des perforations intestinales.
Les événements thrombotiques sont presque aussi fréquents que
les hypertensions artérielles.
Comme pour les thromboses associées à la prescription de
thalidomide dans le myélome, les thromboses sont principalement des
événements thrombo-emboliques veineux, mais avec une part
significative d’événements thrombotiques artériels [44, 46].
Pour la prévention : les thérapeutiques habituelles ont été
utilisées en faisant remarquer les difficultés d’utilisation des
AVK chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie. En
revanche, plusieurs auteurs dont Kabbinavar et al. ont émis
l’hypothèse que la warfarine à faible dose devrait être efficace
pour prévenir le risque de thrombose secondaire à la prescription
de bévacizumab. Mais en pratique, la warfarine interagit avec de
nombreuses chimiothérapies, en particulier le 4-fluoro-uracil, qui
augmente le risque hémorragique de base, donc particulièrement chez
des patients recevant un traitement anticoagulant. On comprend
toute la difficulté d’utilisation des AVK dont on connaît le champ
thérapeutique étroit (entre risque hémorragique et risque
thrombotique) dans des situations où les conditions d’interaction
et d’interférence sont nombreuses, surtout si on y associe la
prescription d’un traitement comme le bévacizumab qui confère lui
aussi des risques à la fois hémorragiques et thrombotiques. D’où la
nécessité d’évaluer le rapport risque/bénéfice des thérapeutiques
antithrombotiques comportant un profil de sécurité meilleur que
celui des AVK. C’est ainsi que les HBPM et l’aspirine mériteraient
d’être évaluées.
Evénements thrombotiques chez les patients non cancéreux
traités par bévacizumab
Dans ce chapitre, un point particulier semble à considérer :
c’est le risque thrombotique vasculaire rétinien des patients
recevant une administration intra-oculaire de bévacizumab qui va
donc atteindre une forte concentration locale. Une enquête
internationale ayant regroupé 70 centres de 12 pays et qui a porté
sur 7 113 injections administrées à 5 228 patients a colligé tous
les effets secondaires envisageables chez ces patients qui avaient
reçu du bévacizumab (Avastin®) intra-oculaire pour
traiter des pathologies oculaires néovasculaires et exsudatives.
Aucun des effets secondaires rapportés n’excède 0,21 %. Il
apparaît donc que l’injection intravitréenne de bévacizumab serait
globalement sans risque iatrogène significatif [47].
Depuis, de nombreuses expériences individuelles ont été
rapportées qui n’apparaissent pas démentir cette impression de
sécurité et d’efficacité de l’injection intra-oculaire de
bévacizumab (Avastin®) quelle que soit l’indication. Il
est en particulier à noter que les occlusions veineuses rétiniennes
(dont l’étiologie n’est pas complètement établie), mais qui
pourraient être thrombotiques, se compliquent d’œdème rétinien et
de néovascularisations pour lesquelles le bévacizumab
(Avastin®) a été administré sans aggravation ni effet
secondaire dans la plupart des rapports publiés [48]. Seul le
rapport de Matsumoto et al. attire l’attention sur le risque noté
d’effet rebond et finalement d’aggravation de l’état oculaire et
visuel [49].
Evénements thrombo-emboliques chez les patients cancéreux
traités par d’autres inhibiteurs de l’angiogenèse
VEGF-Trap
C’est une molécule de bio-ingénierie hautement sophistiquée, car
elle associe le domaine extracellulaire du VEGFR-2 fusionné au
domaine Fc des immunoglobulines humaines. Il va donc fixer le VEGF
dans la circulation et empêcher qu’il ne se fixe à son récepteur.
Cette molécule n’a été évaluée qu’en phase 1 en association à une
chimiothérapie cytotoxique dans le traitement des cancers
colorectaux et jusqu’à présent, aucun effet secondaire du type
thrombose n’a été rapporté.
Petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase
Une autre manière d’inhiber le VEGF est d’inhiber la voie de
signalisation intracellulaire du récepteur du VEGF en utilisant des
inhibiteurs de tyrosine kinase plus spécifiques de cette voie.
Le SU5416 est une petite molécule synthétique inhibitrice de
cette tyrosine kinase. Testée sur des cultures de cellules
endothéliales de veine de cordon ombilical humain, cette
association chimiothérapique faisait exprimer un phénotype
prothrombogène par ces cellules (surexpression de facteur
tissulaire et diminution de l’expression de TFPI).
L’attention a été attirée par une étude de phase I sur des
patients atteints de différents cancers solides avancés chez
lesquels un traitement associant gemcitabine, cisplatine et SU5416
a montré une incidence de 42 % de thromboses veineuse et
artérielles.
Le sorafénib qui inhibe les kinases Raf intracellulaires, inhibe
en particulier les voies de signalisation des VEGF-R2 et 3, de
PDGF-β, cKIT et FLT-3. Cette molécule est approuvée par la FDA,
depuis décembre 2005, pour le traitement des carcinomes rénaux
métastatiques : des accidents hémorragiques (mais pas
thrombotiques) ont été rapportés.
Le sunitinib, autre petite molécule inhibitrice de tyrosine
kinase, inhibe la voie de signalisation des récepteurs VEGF-R-1, 2
et 3, de FLT-3, CSF-1R, et RET. Cette molécule est approuvée par la
FDA, depuis janvier 2006, pour le traitement des carcinomes rénaux
métastatiques et des tumeurs stromales gastro-intestinales
résistant à l’imatinib. Des accidents ischémiques cardiaques, dont
un infarctus du myocarde mortel, ont été rapportés dans une étude
de phase 3 [50] de même que des accidents hémorragiques.
Diverses autres molécules inhibitrices de tyrosines kinases ont
été développées (ZD6474, vatalanabib, PD173074, AZD2171, pazopanib,
CHR-258, KRN 951 qui sont dans différents stades d’avancement de
phase 1 ou 2 : ces essais cliniques ont rapporté à la fois des
événements thrombotiques veineux et artériels et des événements
hémorragiques [51].
Formes recombinantes des inhibiteurs endogènes
d’angiogenèse
L’endostatine est un protéoglycane (produit par le clivage de la
partie C-terminale du collagène XVIII). L’angiostatine est un
protéoglycane (produit par le clivage des quatre premiers domaines
« kringle » du plasminogène. Des formes recombinantes de
ces deux molécules ont été obtenues.
Des événements ischémiques coronaires (et des événements
hémorragiques) ont été rapportés chez 2 % des patients
recevant de l’endostatine dans une étude de phase 2 pour des
tumeurs neuro-endocrines [52] sans qu’une efficacité
antinéoplasique évidente n’ait été démontrée dans cette étude ni
dans les autres où cette molécule a été évaluée seule.
L’angiostatine recombinante a démontré des effets
antinéoplasiques prometteurs dans les premières études sur des
cancers du poumon non à petites cellules en association au
plaxitaxel et au carboplatine. Mais des effets thrombotiques
artériels et veineux ont aussi été rapportés.
Autres associations potentiellement thrombogènes
Erythropoïétine
Les patients traités par érythropoïétine seraient à risque augmenté
d’événements thrombotiques [53].
Si le plus souvent une incidence élevée (de 13 à 27 %)
d’événements thrombotiques a été observée chez les patients
cancéreux recevant de l’érythropoïétine en plus d’une
chimiothérapie pour différents types de cancers [14], certaines
études n’ont pas trouvé de différence. Cette suspicion a fait
regarder d’un œil particulier les associations de
polychimiothérapie + thérapeutique anti-angiogénique +
érythropoïétine. Ainsi, un essai ayant évalué l’utilisation de
thalidomide et d’EPO chez des patients atteints de syndromes
myélodysplasiques a dû être stoppé prématurément du fait de
l’incidence d’événements thrombotiques (trois des sept premiers
patients ont développé un événement thrombo-embolique veineux dont
une embolie pulmonaire fatale [13].
Conclusion
La mise au point de molécules actives contre de nouvelles cibles
thérapeutiques : angiogenèse et vascularisation tumorales a
fait progresser les traitements anticancéreux, certaines de ces
molécules dans certaines formes de cancers ont une efficacité
antinéoplasique cliniquement très significative. Nous connaissions
les effets secondaires des traitements chimiothérapiques et nous
découvrons les effets secondaires propres à ces nouveaux
traitements. Il n’est pas totalement inattendu que des molécules
agissant sur l’endothélium vasculaire puissent en outre altérer les
fonctions antithrombotiques de l’endothélium, ce qui, dans
l’ambiance prothrombotique des états cancéreux, peut induire un
risque cliniquement très significatif, ce qui a plusieurs types de
conséquences :
- – bien évaluer ce risque au cours des essais cliniques
dès les plus initiaux (phases 1, 2 et 3) ;
- – reconnaître les patients à risque thrombotique maximal
et réévaluer chez eux l’indication de ces nouvelles voies
thérapeutiques ;
- – mettre en place des thérapeutiques préventives de ce
risque associé (choix thérapeutiques qu’il aura convenu d’évaluer
aussi dans les phases précoces du développement thérapeutique de
ces nouvelles molécules) ;
- – comprendre que l’endothélium n’a pas que la fonction
de prévention de la thrombose et que l’atteinte à son intégrité
fonctionnelle peut avoir d’autres conséquences à prendre
concomitamment en compte ;
- ○ le risque hémorragique (y compris
cérébrovasculaire) ;
- ○ les troubles de perméabilité (œdèmes, protéinurie,
etc.),
- ○ les troubles de la fonction vasomotrice de
l’endothélium (pression artérielle, microcirculation, etc.)
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