ARTICLE
Auteur(s) : Bernard
I Lévy
Centre de Recherches cardiovasculaires Inserm Lariboisière U689,
Service d’Explorations fonctionnelles, Hôpital Lariboisière,
Université Paris VII, 75010 Paris
Il y a déjà plus de 50 ans, Guyton [1] montrait que des
modifications de la microcirculation influencent le niveau de la
pression artérielle : en injectant des microbilles de diamètre
légèrement supérieur à celui des capillaires, il a provoqué
l’occlusion d’un nombre croissant de capillaires correspondant au
nombre de microbilles injectées. En l’absence de régulation
vasomotrice (vasodilatation maximale), l’occlusion mécanique d’un
pourcentage suffisant de capillaires s’accompagne d’une
augmentation parallèle des résistances hémodynamiques et d’une
hypertension artérielle stable. Plus récemment, il a été démontré
que des anomalies de la microcirculation, en dehors du tissu rénal,
précèdent l’apparition de l’hypertension artérielle ; elles
peuvent même constituer un des mécanismes étiologiques de
celle-ci.Au cours des dix dernières années, l’étude de la
physiopathologie des modifications de la microcirculation s’est
activement développée aussi bien en clinique humaine qu’en
expérimentation animale. La prévention ou même la correction des
altérations de la microcirculation associée à une hypertension
artérielle établie pourrait donc être un objectif thérapeutique
important [2].
La microcirculation
La définition exacte de la microcirculation reste variable en
fonction des auteurs et de leur discipline : à partir de
critères morphologiques, on considère le plus souvent que tous les
vaisseaux sanguins dont le diamètre est inférieur à
150 microns (c’est-à-dire les petites artères, artérioles,
capillaires et veinules) constituent le réseau microcirculatoire.
Cette distinction morphologique n’est pas complètement
satisfaisante ; certains auteurs définissent les artérioles
non en fonction de leur taille mais selon leur structure : les
vaisseaux contenant une seule couche de cellules musculaires lisses
sont des artérioles alors que les petites artères en contiennent au
moins deux. D’un point de vue fonctionnel hémodynamique, il est
bien établi que le versant artériel de la microcirculation
représente l’essentiel des vaisseaux de résistances ; la plus
grande partie de la diminution de pression sanguine entre les
grosses artères et les veines se produit en effet au niveau des
artérioles précapillaires. Quels que soient le tissu et l’espèce
considérés, environ 70 % du gradient de pression
artérioveineux se situe au niveau des artérioles de calibre
inférieur à 100 microns ( (figure 1) )[3]. Les
propriétés résistives des artérioles sont liées à leur géométrie
(lumière, longueur) mais aussi et surtout à l’existence d’un tonus
myogénique spécifique. Les capillaires sont des vaisseaux dont la
lumière varie entre 4 et 12 μ ; leur paroi est composée
exclusivement de cellules endothéliales, posées sur une membrane
basale, et plus ou moins fenêtrées selon les tissus et l’intensité
des échanges.
Le tonus myogénique
C’est une propriété intrinsèque du muscle vasculaire lisse qui se
contracte en réponse à un étirement [4]. Ce phénomène est
indépendant de toute influence neurohumorale et ne dépend que des
propriétés intrinsèques du muscle lisse vasculaire (d’où son
nom : myogénique ou myogène). Tous les vaisseaux dont la paroi
contient du muscle lisse présentent un tonus myogénique et se
contractent en réponse à une augmentation de la pression sanguine
transmurale. Cependant, le tonus myogénique est pratiquement
imperceptible au niveau des grosses artères de distribution, son
amplitude augmente au fur et à mesure que le calibre vasculaire
diminue et elle devient maximale dans les artérioles
précapillaires. Au niveau de ces artérioles (diamètre 100 à
10 microns), le tonus myogénique est tellement important
qu’une augmentation de pression transmurale provoque, à ce niveau,
un rétrécissement substantiel de la lumière vasculaire ou même une
occlusion complète de celle-ci. D’un point de vue finaliste, le
tonus myogénique a une fonction évidente : il protège le
réseau capillaire disposé en aval d’une hypertension locale. En
effet, une augmentation de pression capillaire entraînerait très
rapidement une filtration de plasma à travers sa paroi, donc un
œdème tissulaire puis, si la pression transmurale capillaire était
encore plus importante, la rupture de la paroi capillaire et
l’apparition de microhémorragies dont les conséquences peuvent
évidemment être gravissimes. Le tonus myogénique protège à court
terme le réseau capillaire d’une augmentation de pression sanguine.
Cependant, à plus long terme, le rétrécissement, voire la fermeture
des artérioles précapillaires contribue à l’augmentation des
résistances périphériques et donc de la pression artérielle. De
plus, les microvaisseaux non perfusés ne sont plus soumis aux
contraintes mécaniques exercées par l’écoulement du sang sur
l’endothélium ; la production locale de NO est donc diminuée,
ce qui, en raison des effets antiapoptotiques du NO [5], entraîne
l’involution de ces vaisseaux et donc une raréfaction
microvasculaire.
Des modifications multiples de la fonction des artérioles ont
été mises en évidence au cours de l’hypertension artérielle
expérimentale et clinique. Pour l’essentiel, il s’agit d’une
hyperréactivité aux stimuli vasoconstricteurs entraînant une
réduction anormale de lumières vasculaires ou même une fermeture
complète de certaines artérioles et d’une dysfonction endothéliale
en relation avec une activité réduite du monoxyde d’azote.
Au cours de l’hypertension artérielle, la dysfonction
endothéliale résulte, pour une grande part, de la dégradation du
monoxyde d’azote par les radicaux libres de l’oxygène. Ces derniers
sont produits en grande quantité en raison d’une activation
anormale des NADPH oxydases membranaires endothéliales, elles-mêmes
activées par les récepteurs AT1 de l’angiotensine II [6]. Ainsi,
l’hypertension artérielle est fortement associée à un déséquilibre
vasomoteur en faveur d’une vasoconstriction et, pour certains
territoires, de l’occlusion complète d’une partie du réseau
microcirculatoire.
Remodelage artériel et tonus myogénique
Le remodelage de la paroi artérielle est un des aspects importants
de la physiopathologie de l’HTA. Le remodelage des gros troncs
artériels est maintenant bien décrit. Il associe une hypertrophie
connexe à une fibrose de la paroi vasculaire. La littérature est
cependant riche en résultats contradictoires au sujet du remodelage
des artérioles de résistance. Certains auteurs ont décrit une
artériosclérose associée à l’hypertension artérielle ; pour
d’autres, le remodelage des artérioles de résistance est différent
selon les espèces et les organes étudiés. Dans une excellente
revue, Prewitt et al. [7] ont éclairci cette question de manière
définitive à notre avis. En accord avec Glagov et al. [8] et tous
les auteurs ayant travaillé sur ce sujet, le remodelage vasculaire
serait déclenché par la contrainte pariétale liée à la pression
artérielle. La contrainte pariétale dépend elle-même de la pression
vasculaire, du rayon de la lumière artérielle et de l’épaisseur de
la paroi :
Dans une artère de gros calibre, l’augmentation de la pression
sanguine entraîne une distension de la paroi et une diminution de
son épaisseur. La contrainte pariétale est alors augmentée en
raison de l’augmentation du numérateur et de la diminution du
dénominateur de la relation (a).
Le muscle lisse de la paroi artérielle est alors activé et
change de phénotype pour favoriser l’hypertrophie et l’hyperplasie
des cellules musculaires lisses et l’augmentation de la synthèse de
matrice extracellulaire. Ces processus sont activés jusqu’à ce que
la contrainte pariétale revienne à une valeur « normale »
en raison de l’épaississement de la paroi artérielle ( (figure 2) ). Ces
mécanismes classiques de remodelage artériel sont vérifiés aussi
bien dans les modèles expérimentaux qu’en pratique clinique.
Une artériole de résistance soumise à une augmentation de
pression a un comportement radicalement différent : le rapport
de son rayon (R) à son épaisseur (e) est beaucoup plus petit dans
une artériole (R/e ± 1) que dans l’aorte (R/e ± 7). D’autre part,
l’étirement lié à la contrainte pariétale entraîne une augmentation
du tonus musculaire myogène et donc une diminution du rayon. Ainsi,
au niveau des artérioles de petit calibre, la contrainte pariétale
n’augmente pas et peut même diminuer lorsque la pression sanguine
augmente. Le muscle lisse de la paroi artériolaire n’est donc pas
soumis à des contraintes anormalement élevées et garde son
phénotype contractile. Ces considérations simples permettent de
relier une littérature apparemment hétérogène : dans chacune
des études expérimentales et cliniques, plus petites étaient les
artères étudiées, moins elles étaient soumises à un remodelage. Les
artères pour lesquelles un remodelage significatif a été rapporté
avaient des calibres relativement élevés : de 400 à
800 μm.
Raréfaction microvasculaire et hypertension artérielle
Dès 1933, Ruedemann, un ophtalmologiste allemand, avait constaté
que le nombre de vaisseaux visibles sur la conjonctive de patients
hypertendus était anormalement faible [9]. Cette observation a été
rapportée à de nombreuses reprises, dans différents tissus, aussi
bien dans l’hypertension expérimentale qu’en clinique humaine [2].
La raréfaction microvasculaire est donc définie comme la diminution
de la densité des artérioles et des capillaires par unité de volume
tissulaire. Dans les conditions physiologiques de la plupart des
organes, une partie substantielle du réseau microvasculaire reste
fermée et constitue une réserve de débit sanguin local pour
répondre à une augmentation des besoins métaboliques. La
raréfaction microvasculaire peut être fonctionnelle ou structurale.
Lorsqu’elle est « fonctionnelle », elle correspond à un
nombre anormalement important de microvaisseaux existants mais non
perfusés. La raréfaction « structurale » correspond à une
diminution du nombre de microvaisseaux dans les conditions de
vasodilatation maximale, c’est-à-dire à la disparition d’un certain
nombre de structures vasculaires anatomiques [10].
De nombreuses études ont rapporté une raréfaction
microvasculaire fonctionnelle, structurale ou mixte dans tous les
modèles expérimentaux d’hypertension artérielle et dans des tissus
comme le muscle squelettique, le myocarde, l’intestin et la peau.
Il est intéressant de remarquer qu’une raréfaction microvasculaire
structurale peut être observée chez le rat spontanément hypertendu
très jeune (4 semaines), avant toute augmentation de la
pression artérielle [11]. Cela est en faveur d’un possible rôle
causal de la raréfaction vasculaire dans la physiopathologie de
l’hypertension artérielle.
L’observation de la microcirculation et la quantification de la
densité microvasculaire sont évidemment plus difficiles et limitées
chez l’homme que dans les modèles animaux. La rétine, la
conjonctive et les muqueuses buccales sont facilement accessibles à
la mesure optique ; il est cependant impossible dans ces
territoires d’induire une vasodilatation maximale nécessaire pour
évaluer les densités microvasculaires structurales. La technique la
plus couramment utilisée en clinique est celle de la visualisation
microscopique des capillaires cutanés. Elle est possible au niveau
du lit de l’ongle du dos des phalanges et de la peau de
l’avant-bras. Dans ces zones, le remplissage de tous les
capillaires existants peut être provoqué par une congestion
veineuse ; il est alors possible d’observer toutes les
structures anatomiques présentes. Pratiquement, on place un garrot
d’occlusion veineuse au niveau du bras ou du poignet ; ce
brassard est gonflé à une pression infradiastolique (40 à 60 mmHg).
Il est alors possible, par vidéomicroscopie, de quantifier le
nombre de capillaires cutanés par unité de surface en circulation
libre (densité capillaire fonctionnelle) puis pendant l’occlusion
veineuse (densité capillaire structurale). La ( figure 3 ) montre une
image de capillaires cutanés enregistrée au niveau du dos de la
phalange d’un sujet normotendu.
De nombreuses études ont mis en évidence une diminution de la
densité microvasculaire chez des patients hypertendus.
L’observation de Ruedemann a été renouvelée plusieurs fois à l’aide
de matériel d’observation ophtalmologique plus sophistiqué. Par
ailleurs, en utilisant la vidéomicroscopie capillaire avant et
pendant l’occlusion veineuse, Serne et al. [12] ont mesuré des
densités capillaires significativement réduites (environ moins
10 %) tant au niveau du lit de l’ongle que de l’avant-bras
chez des patients hypertendus. Des résultats similaires ont été
rapportés par plusieurs auteurs dans les mêmes territoires cutanés.
Il existe quelques arguments forts en faveur d’une raréfaction
capillaire qui précéderait l’apparition de l’hypertension
artérielle. Antonios et al. [13] ont rapporté une densité
capillaire diminuée chez des patients atteints d’hypertension
artérielle labile et chez des sujets normotendus ayant une
prédisposition familiale à l’hypertension artérielle. Enfin, nous
avons récemment démontré une corrélation négative entre la densité
capillaire cutanée et le risque cardiovasculaire estimé selon la
formule Framingham [14].
Mécanisme de la raréfaction vasculaire en cours de
l’hypertension
En fonction des résultats cliniques et de nombreuses études
expérimentales, plusieurs auteurs discutent d’une possible
raréfaction capillaire diffuse antérieure à l’apparition de
l’hypertension artérielle ; dans ce cas, la raréfaction
microvasculaire pourrait même être l’une des causes de
l’hypertension. Par ailleurs, la raréfaction capillaire est
également une conséquence de l’hypertension comme cela a été
démontré dans plusieurs modèles d’hypertension artérielle
secondaire. La relation de cause à effet entre la raréfaction
capillaire et l’hypertension artérielle n’est pas clairement
démontrée et reste un sujet de débat. Dans un modèle murin
d’hypertension artérielle induite par une sténose de l’aorte
abdominale au-dessus des artères rénales, Boegehold et al. [15] ont
rapporté une raréfaction artériolaire structurale dans les membres
inférieurs, c’est-à-dire dans un territoire non exposé à une
pression artérielle élevée. L’existence de mécanismes indépendants
de la pression semble ainsi démontrée, au moins dans ce modèle
expérimental associant une hypertension artérielle mécanique et une
activation du système rénine-angiotensine. Par ailleurs, la
raréfaction artériolaire qui se développe en même temps que
l’hypertension artérielle chez la souris déficiente en NO
synthétase endothéliale (eNOS) est prévenue chez les animaux dont
la pression artérielle est maintenue à des valeurs normales par
l’administration chronique d’un vasodilatateur non spécifique
(hydralazine) [16].
La densité capillaire dans un tissu peut diminuer soit en raison
d’un processus destructif, soit en raison d’une angiogenèse
insuffisante. La première hypothèse est très largement appuyée par
le travail de Prewitt et al. [17]. Ces auteurs ont soigneusement
observé par vidéomicroscopie la microcirculation du muscle
squelettique du rat spontanément hypertendu à différents âges et
donc à différents niveaux de pression artérielle. Leurs résultats
suggèrent que, probablement en raison d’une hypersensibilité des
artérioles aux stimuli vasoconstricteurs, celles-ci se ferment
(raréfaction fonctionnelle) au stade précoce de l’évolution de
l’hypertension artérielle. L’occlusion de certains microvaisseaux
est suivie par la disparition anatomique des structures vasculaires
non perfusées. Récemment, on a montré que le stress oxydatif, en
partie lié à une stimulation anormalement élevée des NADPH oxydase
des cellules endothéliales par l’angiotensine 2, joue un rôle
important dans l’apoptose de ces mêmes cellules.
Un déficit d’angiogenèse capillaire chez l’hypertendu artériel
peut aussi être une cause de la raréfaction microvasculaire. Le
monoxyde d’azote dont la biodisponibilité est diminuée au cours de
l’hypertension artérielle joue non seulement un rôle vasodilatateur
important mais il est également un facteur angiogénique majeur qui
stimule la libération de VEGF [18] ; en accord avec cette
hypothèse, il existe une angiogenèse insuffisante dans des modèles
d’hypertension artérielle induite par l’inhibition pharmacologique
chronique du monoxyde d’azote.
De manière apparemment paradoxale, des niveaux élevés de VEGF
ont été rapportés chez des patients hypertendus, suggérant que
l’hypertension artérielle serait associée à une diminution de la
sensibilité des cellules endothéliales au VEGF et à une
surproduction compensatrice du facteur de croissance vasculaire
[19]. Très récemment, la physiopathologie de l’éclampsie
(hypertension gravidique), qui touche près de 5 % des femmes
enceintes, a été éclaircie. Le placenta produit, dans un processus
inflammatoire anormal, des quantités très importantes de récepteur
soluble du VEGF (Flt-1) qui, passant dans le sang maternel, sont
responsables de la disparition rapide de nombreux microvaisseaux et
donc d’une hypertension majeure. En même temps, l’absence de VEGF
actif induit une involution des villosités placentaires, une
diminution de la zone d’échange fœto-maternelle et, donc, une
hypoxie du fœtus [20].
Conséquence de la raréfaction microvasculaire
La raréfaction peut-elle participer à l’augmentation des
résistances périphériques au cours de l’hypertension
artérielle ?
Il s’agit là d’une question difficile qui reste partiellement en
suspens. Des études animales ont montré que la raréfaction
microvasculaire concerne principalement les artérioles et les
capillaires, soit l’essentiel des vaisseaux responsables des
résistances hémodynamiques systémiques. Greene et al. ont effectué
un remarquable travail de modélisation réalisé à partir de
l’observation du réseau de la microcirculation de la joue de
hamster [21]. L’injection artérielle locale de microsphères
calibrées permet une occlusion progressive des artérioles de petit
calibre du réseau injecté. La diminution du nombre des artérioles
de troisième et quatrième générations augmente la résistance du lit
vasculaire d’environ 20 %. Au-delà de son effet sur les
résistances hémodynamiques, la raréfaction microvasculaire perturbe
l’apport d’oxygène et de nutriments aux tissus et peut donc ainsi
contribuer aux complications ischémiques des organes cibles de
l’hypertension artérielle. La mesure de pression partielle
d’oxygène dans les tissus de rats hypertendus démontre une hypoxie
relative dans les muscles crémasters pour laquelle une raréfaction
artériolaire et capillaire est prouvée alors que les muscles
trapèzes dans lesquels la densité microvasculaire est normale ont
une pression partielle d’oxygène normale. Les mêmes auteurs ont
montré que la diminution de 25 % du nombre des microvaisseaux
est responsable de l’existence de zones d’hypoxie profonde, surtout
dans le cas d’une consommation accrue en oxygène.
Effet de différents traitements antihypertenseurs sur la
raréfaction
Si la raréfaction microvasculaire représente réellement une
composante de la physiopathologie de l’hypertension artérielle, la
question de savoir si les différents traitements peuvent modifier
ce paramètre se pose naturellement. À l’exception des
bêtabloquants, toutes les classes de drogues antihypertensives
utilisées en pratique clinique ont démontré une capacité à modifier
l’angiogenèse post-ischémique dans des modèles animaux et à
augmenter, à des degrés divers, la raréfaction microvasculaire dans
l’hypertension artérielle expérimentale [2]. Il est cependant
difficile de faire la part de ce qui tient aux effets de la
diminution de la pression sanguine et des effets propres aux
classes thérapeutiques utilisées. Il est cependant fort probable
que certaines classes médicamenteuses ont des effets spécifiques,
indépendants de la réduction de la pression artérielle, sur la
densité microvasculaire. Nous avons en effet montré qu’un
inhibiteur de l’enzyme de conversion associé ou non à un diurétique
augmente la densité microvasculaire dans le myocarde alors que
l’hydralazine (vasodilatateur non spécifique) administrée à une
dose telle que l’effet sur la pression artérielle soit identique ne
modifiait pas la densité de la microcirculation coronaire.
Trois antagonistes calciques — la nifédipine, le vérapamil
et la nimodipine — ont démontré une capacité à augmenter la
densité microvasculaire dans le modèle de la membrane
chorioallantoïdienne du poulet. Chez le rat spontanément hypertendu
ainsi que dans deux modèles d’hypertension artérielle secondaire,
la densité capillaire myocardique est augmentée par les traitements
anticalciques.
Compte tenu des effets complexes et parfois antagonistes de
l’angiotensine II sur le réseau vasculaire et de son intrication
avec la voie de la bradykinine, il n’est pas surprenant que les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine aient des
effets complexes selon les conditions et les modèles expérimentaux.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion administrés à fortes
doses inhibent la croissance vasculaire tumorale alors qu’ils
augmentent la densité microvasculaire dans le muscle squelettique
ischémique. Dans différents modèles d’hypertension artérielle du
rat, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion augmentent la
densité capillaire [22].
Conclusion
La microcirculation est l’un des acteurs majeurs de la
physiopathologie de l’hypertension artérielle et pourrait devenir
une cible importante de son traitement. On connaît depuis longtemps
le phénomène myogénique caractérisé par la très forte constriction
d’une artériole soumise à une augmentation aiguë de la pression
sanguine. On redécouvre aujourd’hui que l’hypertension artérielle
chronique s’accompagne d’une raréfaction de la microcirculation qui
pourrait être impliquée aussi bien dans l’étiopathologie de la
maladie que dans celle de ses complications ischémiques. La
diminution de la densité des microvaisseaux dans différents tissus
est un phénomène avéré aussi bien dans les modèles expérimentaux
que chez le patient hypertendu. Le développement de techniques
d’imagerie et de logiciels d’analyse d’images rend l’observation
quantitative de la microcirculation plus facile. On peut prévoir et
souhaiter que de nombreuses études aussi bien expérimentales que
cliniques précisent bientôt le rôle de la microcirculation dans la
survenue et le maintien d’une hypertension artérielle. Par
ailleurs, il sera intéressant de savoir si les différents
traitements disponibles ont des effets réellement différents sur
l’architecture de la microcirculation et si ces différences sont en
rapport avec la réduction des risques de complications ischémiques
de la maladie.
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