ARTICLE
Auteur(s) : Eric Renard
Service des Maladies endocriniennes, hôpital Lapeyronie, 34295
Montpellier cedex 5
L’objectif de l’insulinothérapie est la restauration d’un niveau
glycémique le plus proche possible de la normale de façon
permanente, afin de prévenir le développement des complications
chroniques du diabète. Des progrès notables ont été réalisés au
cours de ces dix dernières années en matière d’insulinothérapie
avec la disponibilité des analogues de l’insuline d’action rapide,
puis d’action prolongée, et le recours facilité aux pompes à
insuline.
Rationnel pour une mesure glycémique continue
Ces moyens d’insulinothérapie permettent de mieux répondre aux
besoins basaux d’insuline entre les repas et durant la nuit
(analogues d’action prolongée ou débits de base de la pompe) ainsi
qu’aux besoins accrus lors des prises alimentaires (analogues
d’action rapide ou bolus de la pompe). L’action de l’insuline est
devenue plus reproductible, et le risque d’hypoglycémies a été
réduit par une action basale plus « plate » et une action
prandiale plus rapide et plus courte. Les besoins en insuline sont
cependant très variables d’un sujet à l’autre, et chez un même
sujet très changeants selon ses activités, ses émotions, son état
de santé indépendant du diabète et la nature de ses prises
alimentaires. L’adaptation correcte des doses d’insuline ne peut
donc être réalisée qu’à partir d’une information sur le niveau
glycémique : l’autosurveillance glycémique capillaire est
inséparable d’une insulinothérapie [1]. Il a été montré, lors de
l’utilisation d’insulines rapide et NPH, que certaines mesures
glycémiques étaient des témoins assez fiables de la période
précédant ou suivant le temps de mesure, tandis que d’autres
n’avaient qu’une valeur instantanée [2]. Ainsi, la glycémie au
réveil est assez bien corrélée avec le niveau glycémique moyen au
cours des 8 heures précédentes, la glycémie avant le dîner est
un bon reflet de la glycémie moyenne au cours de l’après-midi et la
glycémie au coucher de la glycémie moyenne depuis le dîner. Par
contre, la glycémie au lever n’est pas prédictive de la glycémie
durant la matinée, et la glycémie avant le déjeuner ne rend pas
bien compte du niveau glycémique de la matinée ni de l’après-midi.
La glycémie au coucher prédit mal l’évolution glycémique nocturne.
Il en résulte que les apports d’insuline précédant le
petit-déjeuner et le déjeuner ne peuvent être bien ajustés que par
la pratique de contrôles complémentaires après chacun de ces repas,
et le choix de la dose d’insuline pour couvrir la nuit bénéficie de
contrôles glycémiques capillaires nocturnes. Il est difficile en
pratique d’obtenir des patients des contrôles glycémiques aussi
fréquents, auxquels on peut encore ajouter d’autres mesures utiles
en cas d’activité physique ou de prise alimentaire interprandiale,
par exemple. La conséquence est une adaptation souvent présomptive
de l’insuline qui expose aux écarts hyper- ou hypoglycémiques. La
mesure trimestrielle de l’hémoglobine glyquée apporte souvent
l’indication d’une faillite du contrôle glycémique qui paraît
convenable d’après les données consignées de l’autosurveillance
glycémique. La survenue impromptue d’hypoglycémies, notamment en
période nocturne, est souvent la conséquence d’une dose d’insuline
mal ajustée faute d’informations. Ce constat est un plaidoyer pour
le bien-fondé d’une mesure glycémique continue ambulatoire.
Idéalement disponible en temps réel, elle permettrait des
interventions correctives ou préventives des excursions glycémiques
délétères. Analysable après enregistrement pour le moins, elle
pourrait faire comprendre les raisons de l’échec du contrôle
glycémique et conduire à des changements thérapeutiques ou
comportementaux. C’est sur ce dernier rationnel qu’est fondée la
technique du CGMSTM.
Principes techniques et utilisation pratique du
CGMSTM
Le CGMSTM permet une mesure du glucose via le recours à
la glucose-oxydase, enzyme spécifique du glucose dont elle catalyse
l’oxydation en présence d’oxygène [3] (( figure 1 )). L’enzyme
est disposée sur une électrode implantée dans le tissu sous-cutané,
et vise donc la mesure de la concentration de glucose interstitiel.
L’oxydation d’une molécule de glucose en présence de l’enzyme
produit de l’acide gluconique et de l’eau oxygénée. Soumise à un
champ électrique de 500 mV, l’eau oxygénée se dissocie en eau
et en oxygène en libérant deux électrons, qui créent le signal du
sensor. Pour en déduire une estimation de la glycémie, il faut
étalonner le signal produit à un moment donné sur la glycémie
contemporaine. Sur la base de cet étalonnage, le signal reçu à
chaque instant par le moniteur peut être converti en valeur
glycémique estimée. En réalité, le signal est acquis toutes les 10
secondes et une moyenne sur 5 minutes est mémorisée. L’étalonnage
doit être réitéré en pratique quatre fois par jour, pour corriger
la dérive progressive du signal par rapport à la glycémie. En
pratique, le CGMSTM est donc utilisé comme un
« holter » glycémique, procédant à un enregistrement du
signal issu du capteur sur quelques jours. Afin d’obtenir la
meilleure corrélation entre le signal et la glycémie sur une
période donnée, un traitement informatique sur ordinateur du signal
reçu de façon continue au cours de cette période est nécessaire a
posteriori pour ajustement sur les valeurs glycémiques ayant servi
à l’étalonnage. Le tracé glycémique estimé qui est fourni par
l’ordinateur après cet étalonnage rétrospectif a été soumis à une
évaluation critique de fiabilité par l’informatique. L’estimation
de la glycémie est jugée fiable si sur 24 heures la déviation
des glycémies estimées par le capteur par rapport aux glycémies
ayant servi à l’étalonnage est inférieure à 28 % et si le
coefficient de corrélation entre ces valeurs glycémiques estimées
et mesurées est d’au moins 0,79. Si ces critères de fiabilité ne
sont pas réunis, ou si moins de 3 glycémies d’étalonnage ont été
effectuées sur 24 heures, il est fait appel au jugement du
clinicien pour évaluer la concordance entre la glycémie estimée et
la glycémie réelle. Les évaluations publiées de l’exactitude du
capteur indiquent une corrélation de 87 à 92 % entre la
glycémie estimée et la glycémie réelle contrôlée en dehors des
valeurs d’étalonnage sur une durée de 63 heures en moyenne
[4]. D’après la grille d’erreur de Clarke qui juge la signification
de l’erreur au sens clinique, c’est-à-dire sur son impact en termes
de comportement attendu de la part du patient s’il avait à sa
disposition la glycémie estimée, 98,9 % des valeurs estimées
n’impliqueraient pas un risque de comportement erroné sur une
période moyenne de près de 3 jours [4].
Les éléments critiques pour la réussite d’un enregistrement sont
multiples. Le premier tient à la mise en place du capteur-aiguille
qui ne doit être traumatisante ni pour le tissu sous-cutané, ni
pour le capteur. Un inserteur adapté est prévu pour minimiser ces
risques. Une fois le moniteur raccordé au capteur, l’étalonnage
initial doit être réalisé après stabilisation de la réaction
enzymatique au site de mesure, au cours d’une période de relative
stabilité glycémique dans une fourchette comprise entre 0,4 et
4 g/l. En règle générale, la glycémie capillaire d’étalonnage
est pratiquée une trentaine de minutes après l’insertion du capteur
dans la peau et sa valeur est introduite dans la mémoire du
moniteur, qui valide la relation entre cette valeur et l’intensité
contemporaine du signal (ISIG). Si l’ISIG sort d’une fourchette
donnée en cours d’enregistrement, un message d’alerte indique au
patient la nécessité d’un ré-étalonnage, après examen du site
d’implantation et des connexions avec le moniteur et correction du
problème le cas échéant. Le patient est invité en outre, à marquer
d’un indice sur l’enregistrement les prises alimentaires, les
injections d’insuline ou commandes de bolus par la pompe, les
phases d’activité physique ou tout autre événement potentiellement
actif sur la glycémie. Le report par le sujet, sur un carnet
adjoint à l’enregistrement, des événements et de leur heure et
durée de survenue complète utilement ces indices pour l’analyse
rétrospective des variations glycémiques. L’enregistrement est
interrompu après une durée convenue, ou en cas d’alertes répétées
de déviations d’intensité du signal traduisant un défaut
irrémédiable d’enregistrement. Pour interprétation complémentaire,
la mémoire de la pompe à insuline du patient, le cas échéant, peut
être également téléchargée sur ordinateur, permettant d’établir des
relations entre variations glycémiques et programmations de la
pompe.
Résultats obtenus par le CGMSTM
La vérification des critères de fiabilité de l’enregistrement doit
précéder l’analyse et l’interprétation des données. L’absence de
satisfaction à ces critères est signalée par le logiciel
d’exploitation, laissant le clinicien juger de la possibilité
d’analyser les données correspondantes. Outre le tracé glycémique
et l’affichage des indices entrés par le patient, les données
fournies comprennent les valeurs ponctuelles de la glycémie estimée
toutes les 5 minutes (ces valeurs correspondent à une valeur
moyenne durant l’intervalle), la glycémie moyenne journalière
d’après le capteur étalonné, les valeurs d’étalonnage et leur
moyenne quotidienne, les écarts-types de ces données glycémiques,
et, depuis la mise à disposition du système GoldTM, le
nombre d’excursions glycémiques et les aires sous la courbe pour
des seuils définis, le temps passé au-dessus ou au-dessous de ces
seuils. Les valeurs brutes d’ISIG sont également accessibles ainsi
que les déclenchements d’alerte de défaut d’enregistrement.
L’analyse de ces données peut être quantitative ou qualitative.
Quantitativement, les moyennes, écarts-types et excursions
glycémiques estimées par le capteur permettent d’évaluer
précisément le contrôle glycémique au cours de la période
d’enregistrement. Qualitativement, l’examen des courbes glycémiques
par 24 heures en liaison avec les indices marqués par le
patient en cours d’enregistrement et en confrontation avec le
carnet de recueil d’événements vise à identifier les raisons des
excursions glycémiques pathologiques. La reproductibilité du profil
glycémique est jugée par la confrontation des tracés journaliers.
Indications et limites du CGMSTM
L’utilisation du CGMSTM est indiquée à chaque fois que
l’on souhaite connaître plus précisément que par l’autosurveillance
glycémique le profil glycémique au quotidien d’un sujet diabétique.
C’est notamment le cas lorsque : les données de l’HbA1c sont
discordantes par rapport aux données d’autosurveillance ; l’on
suspecte des hypoglycémies méconnues car asymptomatiques, surtout
la nuit (( figure 2 )) ; 3)
l’on veut élucider un diabète instable (( figure 3 )) ; 4)
l’on veut évaluer plus en détail l’effet d’une modification
thérapeutique (( figure 4 )). Bien que
les données recueillies ne vaillent que pour la période
d’enregistrement, des changements de mode d’insulinothérapie, des
modifications des algorithmes d’adaptation des doses d’insuline,
des actions sur le comportement peuvent en résulter avec une
certaine efficacité. Le bénéfice sur le contrôle glycémique global
évalué par l’HbA1c issu spécifiquement du recours au
CGMSTM n’est cependant pas univoque, certains travaux
argumentant en faveur [5, 6], et d’autres contre [7]. En dehors des
limites liées à la capacité du malade de bien suivre le protocole
pour obtenir un enregistrement interprétable, les données issues du
CGMSTM doivent être considérées comme des tendances
glycémiques et non comme des mesures absolues. Ces restrictions
viennent des aléas de la sensibilité au glucose du capteur selon sa
mise en place et les réactions de l’organisme au site d’insertion
[8] et de l’absence de parallélisme physiologique entre l’évolution
du glucose interstitiel et celle de la glycémie, notamment en cas
de variations rapides de la consommation glucosée (selon
l’insulinémie ou l’exercice musculaire) [9].
Conclusion et perspectives
Le CGMSTM apporte incontestablement un regard nouveau
sur les variations glycémiques chez les sujets diabétiques, surtout
ceux traités par l’insuline. À ce titre, il constitue un moyen
diagnostique innovant capable d’aider à élucider des situations
d’échec thérapeutique, mais également un moyen éducatif par la
possibilité d’illustrer les problèmes à résoudre pour le patient.
Cet outil nouveau est perfectible, comme l’illustre déjà
l’évolution depuis les premiers systèmes jusqu’au système
GoldTM actuel. Le pas en avant essentiel à franchir est
la mise à disposition immédiate de l’information au malade [10].
L’évolution actuelle vers le système GuardianTM
affichant quasiment en temps réel l’estimation glycémique et
capable d’émettre des messages d’alerte en cas de franchissement de
seuils préétablis va dans ce sens. Si ces données peuvent entraîner
l’identification de problèmes difficiles à résoudre, elles sont
également indispensables pour améliorer l’efficacité du traitement
vers les objectifs cibles.
Références
1 Renard E. Monitoring glucose control : the importance
of self-monitoring of blood glucose. Am J Med 2005 ;
118 : 12S-19S.
2 Zavalkoff SR, Polychronakos C. Evaluation of
conventional blood glucose monitoring as an indicator of integrated
glucose values using a continuous subcutaneous sensor. Diabetes
Care 2002 ; 25 : 1603-6.
3 Mastrototaro J-J. The MiniMed continuous glucose
monitoring system. Diabetes Technol Ther 2000 ; 2 :
S13-S18.
4 Guerci B, Floriot M, Böhme P, et al.
Clinical performance of CGMS in type 1 diabetic patients treated by
continuous insulin infusion using insulin analogs. Diabetes Care
2003 ; 26 : 582-9.
5 Bode BW, Gross TM, Thornton KR,
Mastrototaro JJ. Continuous glucose monitoring used to adjust
diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin : a pilot
study. Diabetes Res Clin Pract 1999 ; 46 : 183-90.
6 Kaufman FR, Gibson LC, Halvorson M,
Carpenter S, Fisher LK, Pitukcheewanont P. A pilot
study of the continuous glucose monitoring system. Clinical
decisions and glycemic control after its use in pediatric type 1
diabetic subjects. Diabetes Care 2001 ; 24 : 2030-4.
7 Chico A, Vidal-Rios P, Subira M,
Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful
for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1
and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary
glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care
2003 ; 26 : 1153-7.
8 Metzger M, Leibowitz G, Wainstein J,
Glaser B, Raz I. Reproducibility of glucose measurements
using the glucose sensor. Diabetes Care 2002 ; 25 :
1185-91.
9 Monsod TP, Flanagan DE, Rife F, et al. Do
sensor glucose levels accurately predict plasma glucose
concentrations during hypoglycemia and hyperinsulinemia. Diabetes
Care 2002 ; 25 : 889-93.
10 Renard E. Insulin therapy by insulin pump :
continuous or conventional self-blood glucose monitoring? Diabetes
Metab 2003 ; 29 : 2S54-2S62.
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