ARTICLE
Auteur(s) :, Michel Meyer Samama*,
Marie-Hélène Horellou, Jacqueline Conard
Service d’Hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1 place du
Parvis Notre Dame, 75004 Paris
Le déficit constitutionnel en antithrombine AT (antérieurement
appelé antithrombine III) est rare, puisqu’il ne se rencontre que
chez environ 1 % de patients ayant eu un accident
thromboembolique veineux. Il est en général admis, que l’expression
clinique de ce déficit est plus sévère que celle des autres
thrombophilies héréditaires.Le gène est localisé sur le chromosome
1, la transmission est autosomale et dominante, mais à l’intérieur
d’une même famille ayant la même altération génétique (génotype),
l’expression clinique (phénotype) peut être variable. Elle comporte
des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs et
d’autres localisations plus rares, cérébrale, portale,
mésentérique…Les accidents les plus sévères sont l’embolie
pulmonaire et la thrombose veineuse cérébrale.Dans de rares cas,
l’accident peut constituer une urgence vasculaire, comme le montre
l’observation rapportée...Il s’agit d’un patient, né en 1948, 1m79,
71 kg, sans antécédent de diabète ni d’hypertension artérielle, et
sans tabagisme ou alcoolisme. Il appartient à une famille ayant un
déficit constitutionnel en AT, connu depuis de nombreuses années.
Son taux d’AT activité est voisin de 60 % et le taux de l’AT
antigène est en bon accord avec ce résultat. Il s’agit donc d’un
déficit quantitatif (type I).Son histoire clinique initiale est
pauvre, puisqu’elle ne comportait qu’une appendicectomie sans
complication lorsqu’il avait 10 ans. Son déficit a été
diagnostiqué à l’âge de 35 ans à l’occasion d’une enquête
familiale. Sa soeur venait d’avoir une embolie pulmonaire. Il était
bien informé du risque de thrombose et il était porteur d’un
certificat médical explicitant les précautions à prendre en cas de
circonstance médicale ou chirurgicale pouvant favoriser la survenue
d’un accident thromboembolique. Le patient fait fréquemment de
longs voyages en avion d’une durée d’une dizaine d’heures.À l’âge
de 45 ans, en 1993, une semaine avant l’un de ses nombreux
voyages en avion, il souffre d’une douleur jambière à type de
crampe du mollet droit et de difficulté à la marche. Il n’est pas
effectué d’exploration écho-Doppler.Le praticien étranger prescrit
essentiellement un anti-inflammatoire non stéroïdien. Une semaine
plus tard, il revient en France. À son arrivée à l’aéroport, après
un voyage en classe affaires d’une durée de 12 heures, il a un
malaise en salle d’arrivée avec une sensation d’oppression
thoracique. Il refuse d’être transporté au service des urgences et
se rend, accompagné d’un ami, au parking où il s’affaisse. Il est
alors examiné et le médecin le fait hospitaliser en urgence dans un
service de réanimation médicale. Une forte probabilité d’embolie
pulmonaire (EP) existe. L’électrocardiogramme montre une trace
comportant la classique image S1Q3. Il existe une hypoxie à 64
mmHg, une légère hypocapnie à 37 mmHg. La PO2 et la
saturation de l’hémoglobine sont discrètement diminuées. La
scintigraphie pulmonaire ventilation-perfusion est très évocatrice
d’une EP plurifocale prédominant à droite avec des zones de
perfusion bilatérales systématisées dans les lobes supérieurs droit
et gauche et dans le lobe inférieur droit. La tension artérielle
est à 15/9. L’auscultation pulmonaire est normale et l’examen
neurologique négatif. Le mollet droit est un peu moins souple que
le gauche avec un cordon palpable dans la région poplitée. Une
phlébocavographie montre une thrombose veineuse fémoro-poplitée et
surale droite. Le dosage de l’AT montre une activité à 50 %.En
présence du tableau clinique préoccupant du fait du jeune âge du
patient, de la sévérité des accidents dans sa famille atteinte du
déficit en antithrombine, l’addition de concentrés d’AT à la dose
de 30 unités/kg est décidée. Le patient reçoit, bien entendu, un
traitement à base d’héparine non fractionnée par voie intraveineuse
continue. Les concentrés d’AT sont poursuivis pendant 5 jours
pour maintenir le taux plasmatique d’AT au-dessus de 70 %. Il
reçoit 2 000 unités/jour pendant 2 jours, puis 1 000
unités/jour pendant 3 jours. La bonne évolution clinique et
gazométrique dès la 48e heure fait récuser la
thrombolyse. Le relais par Coumadine® est débuté dès le
3e jour de l’héparinothérapie. Les scintigraphies
renouvelées au 4e et 10e jours montrent une
correction significative mais incomplète des obstructions
pulmonaires. La phlébocavographie refaite 2 semaines plus tard
montre une reperméabilisation partielle en position distale avec
persistance mais sans extension de la thrombose veineuse
proximale.La durée de l’hospitalisation a été de 10 jours. La
surveillance clinique et biologique du traitement n’a pas posé de
problème particulier. Il n’y a pas eu de surdosage ni d’incident ou
accident hémorragique et pas de récidive thromboembolique depuis 12
années. Le patient continue son traitement anticoagulant oral par
la warfarine, à une posologie quotidienne voisine de 8 mg avec une
surveillance clinique et biologique à peu près
satisfaisantes.L’examen écho-Doppler récent ne montre que des
séquelles de thrombose suro-poplitée associant un minime syndrome
obstructif et une dévalvulation importante. La contention de classe
III est poursuivie. Une scintigraphie un an après l’accident montre
une hypoperfusion, isolée du lobe supérieur droit.Le patient a 3
sœurs ayant le même déficit. Deux d’entre elles ont été
symptomatiques, très jeunes, l’une à l’occasion d’une
contraception, l’autre au moment de sa 1re grossesse. La
3e sœur est restée longtemps asymptomatique et a eu un
accident thromboembolique après une hystérectomie à l’âge de
50 ans suivi d’un traitement substitutif de la ménopause.Le
père du patient est porteur du déficit. Il a eu à 34 ans, une
thrombose veineuse superficielle, puis une thrombose veineuse
profonde surale à 35 ans qui a récidivé à 43 ans. Il a
été alors mis sous anti-vitamines K, poursuivies pendant plusieurs
années. Il a eu une occlusion de la carotide à l’âge de
63 ans.Le patient a une sœur et un frère qui n’ont pas de
déficit.La fille du patient, née en 1974, a le même déficit
découvert à l’âge de 18 ans et n’a pas eu d’accident. Elle est
porteuse d’un certificat médical. Elle est bien informée de sa
prédisposition génétique. Les œstroprogestatifs sont déconseillés
puisque sa tante, qui a le même déficit, a eu une EP à la fin de la
1re plaquette d’un contraceptif œstroprogestatif. Elle
est informée également du risque de complications thromboemboliques
en particulier, en cas de grossesse et il lui est recommandé de
consulter avant ou dès le tout début d’une grossesse.
Discussion
La thrombophilie constitutionnelle par déficit en AT est la plus
sévère et également la plus rare des thrombophilies, puisqu’elle
survient dans la population générale dans 2 cas/10 000. Chez les
patients ayant eu un accident thromboembolique la fréquence du
déficit est comprise entre 1 et 2 %. Dans une étude de Vikydal
et al. sur 752 sujets ayant des antécédents TE, le déficit en AT a
été bien démontré avec diminution du taux et présence d’une
histoire familiale chez 13 patients (1,73 %) [1].
L’expression clinique comporte essentiellement des accidents
veineux, les trois les plus fréquents sont la thrombose veineuse
profonde des membres, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse
cérébrale [2, 3]. D’autres localisations (mésentérique, porte) ont
été observées. De nombreuses observations d’accidents liés à la
prise de contraceptifs oraux et à la grossesse sont bien connus et
ce type d’association existe chez les sœurs du patient de cette
étude.
En revanche, la littérature rapporte un faible nombre de cas
isolés d’embolies pulmonaires sévères et leur traitement n’est pas
discuté en détail.
En particulier, en dehors du déficit en AT mais pouvant lui être
appliqué, le traitement thrombolytique par le rt-PA ou
Actilyse® est indiqué dans l’EP sévère avec
décompensation cardiovasculaire, tandis que son utilisation est
discutée dans les formes intermédiaires [4].
L’héparine intraveineuse continue précédée d’un bolus initial et
les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) constituent le
traitement désormais classique de la maladie. Plus récemment,
l’étude MATISSE TVP et l’étude MATISSE EP ont montré l’intérêt du
fondaparinux dans ces indications [5, 6].
L’analyse du mécanisme d’action des héparines et du fondaparinux
fait craindre une activité anticoagulante réduite, voire nulle dans
les cas de déficit en AT puisqu’elle est le cofacteur obligé de cas
antithrombotiques. En pratique, cette crainte est rarement
justifiée et seuls des taux nettement inférieurs à 50-60 %
d’AT peuvent rendre inefficace l’action des héparines. Des cas
isolés ont été publiés [7]. En revanche, la poursuite du traitement
par les héparines non fractionnées et à un moindre degré par une
HBPM entraîne une diminution du taux d’AT.
Ainsi, le recours à une thérapeutique substitutive par les
concentrés d’AT pour éviter ce risque et accroître l’efficacité du
traitement peut être justifiée chez ces patients, en particulier
dans les accidents thromboemboliques sévères ou à l’occasion
d’une intervention chirurgicale [8]. Les auteurs ont utilisé une
préparation d’AT humaine recombinante qui pourrait relancer
l’intérêt de son utilisation qui avait même été antérieurement mise
en question [9].
Dans le cas du patient étudié, l’indication a été jugée
opportune en raison de l’importance de l’amputation pulmonaire
jugée voisine de 50 % et des signes de cœur droit pulmonaire
et l’existence d’une TVP proximale qui augmentait le risque de
récidive d’embolie pulmonaire.
La posologie du traitement substitutif a été un peu plus faible
que celle habituellement indiquée (40 IU/kg). Elle a eu pour
objectif, selon une recommandation classique, de maintenir le taux
de l’AT au-dessus de 80 %, taux considéré comme la limite
inférieure des valeurs normales.
En l’absence d’études randomisées en raison de la rareté de ces
patients, seul le jugement clinique permet la décision de recourir
à un traitement substitutif associé à un traitement classique. Le
traitement substitutif est sans doute sous-utilisé. Un exemple est
fourni par une observation d’embolectomie chirurgicale chez un
patient avec un déficit en AT à 45-50 % ayant une EP sévère
sans recours aux concentrés d’AT [10]. La durée de ce traitement,
sauf cas particulier, peut être relativement courte puisque le
traitement par un anticoagulant oral (AVK) prend le relais de
l’héparine ou du fondaparinux et permet d’éviter une consommation
de l’AT. Un traitement AVK d’une durée intermédiaire ou un
traitement au long cours (expression à préférer à celle « à
vie »), a été décidé. Selon l’ACCP, la recommandation
applicable à ce patient est de 6 à 12 mois avec la suggestion
d’envisager un traitement au long cours [4]. Toutefois, cette
recommandation a un faible niveau d’évidence (2C) compte tenu de
l’absence d’études cliniques.
Références
1. Vikydal R, Korninger C, Kyrle PA, et al. The
prevalence of hereditary antithrombin-III deficiency in patients
with a history of venous thromboembolism. Thromb Haemost
1985 ; 54 : 744-5.
2 Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in
hereditary antithrombin III, protein C or protein S
deficiency. A cooperative, retrospective study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1966 ; 16 : 742-8.
3 Martinelli I, Mannucci PM, de Stefano V,
et al. Different risks of thrombosis in four coagulation
defects associated with inherited thrombophilia : a study of
150 families. Blood 1998 ; 92 : 2353-8.
4 Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM,
Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy of venous
thromboembolic diseaser. The seventh ACCP conference on
antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004 ;
126 : 401S-428S.
5 Büller HR, Davidson BL, Decousus H,
et al., for The Matisse Investigators. Ann Intern Med
2004 ; 140 : 867-73.
6 Büller HR, Davidson BL, Decousus H,
et al., The Matisse Study. Subcutaneous Fondaparinux versus
intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of
pulmonary embolism. N Engl J Med 2003 ; 349 :
1695-702.
7 Heller EL, Paul L. Anticoagulation management in a
patient with an acquired antithrombin III deficiency. J Extra
Corpor Technol 2001 ; 33 : 245-8.
8 Konkle BA, Bauer KA, Weinstein R,
Greist A, Holmes HE, Bonfiglio J. Use of recombinant
human antithrombin in patients with congenital antithrombin
deficiency undergoing surgical procedures. Transfusion 2003 ;
43 : 390-4.
9 Lechner K, Kyrle PA. Antithrombine III concentrates
– are they clinically useful? Thromb Haemost 1995 ; 73 :
340-8.
10 Takahashi J, Ito M, Okud J, et al.
Pulmonary thromboembolectomy in congenital antithrombin III
deficiency associated with acute pulmonary embolism-report of a
case. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2003 ; 9 : 192-6.
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