Prédispositions constitutionnelles à la thrombose veineuse et mort fœtale

Jean-Christophe Gris; Géraldine Lissalde-Lavigne; Eva Cochery-Nouvellon; Cécile Amaddio; Eric Mercier; Isabelle Quéré; Michel Dauzat; Pierre Marès

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Prédispositions constitutionnelles à la thrombose veineuse et mort fœtale

Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 17, Numéro 5, 273-81, Mai 2005, Mini-revue

Résumé

Summary

Auteur(s) : Jean-Christophe Gris, Géraldine Lissalde-Lavigne, Eva Cochery-Nouvellon, Cécile Amaddio, Eric Mercier, Isabelle Quéré, Michel Dauzat, Pierre Marès , Consultation multidisciplinaire de médecine vasculaire, laboratoire d’Hématologie et département de Gynécologie obstétrique, centre hospitalier universitaire, groupe hospitalo-universitaire Caremeau, place du Pr. Robert Debré, 30029 Nîmes cedex 9 ; laboratoire d’Hématologie, UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques, et EA 2992, université de Montpellier 1.

Résumé : L’hypothèse d’une association thrombophilie biologique-mort fœtale repose sur plusieurs apports : données de modèles animaux murins montrant le rôle de la protéine C dans la physiologie placentaire et le succès de la grossesse \; données humaines montrant la bascule entre la circulation vitelline et la circulation ombilico-placentaire durant les 8 ^es et 9 ^es semaines \; données d’études épidémiologiques biocliniques dont la méta-analyse associe des polymorphismes génétiques modérément thrombogènes, comme les mutations V Leiden ou prothrombine 20210G>A, aux fausses couches isolées ou répétitives \; données des essais thérapeutiques confortant progressivement l’utilisation des héparines de bas poids en prophylaxie secondaire des fausses couches. Cette association doit cependant encore être précisée : en particulier durant la première grossesse, en fonction du type et du moment de survenue de la fausse couche, selon le type de thrombophilie, et les cofacteurs rendant symptomatiques les thrombophilies biologiques fréquentes doivent être décrits.

Mots-clés : thrombophilie biologique, mort fœtale

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) :, Jean-Christophe Gris^*, Géraldine Lissalde-Lavigne, Eva Cochery-Nouvellon, Cécile Amaddio, Eric Mercier, Isabelle Quéré, Michel Dauzat, Pierre Marès

Consultation multidisciplinaire de médecine vasculaire, laboratoire d’Hématologie et département de Gynécologie obstétrique, centre hospitalier universitaire, groupe hospitalo-universitaire Caremeau, place du Pr. Robert Debré, 30029 Nîmes cedex 9 ; laboratoire d’Hématologie, UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques, et EA 2992, université de Montpellier 1

Le lien reliant les prédispositions biologiques à la maladie thromboembolique veineuse, que nous appellerons thrombophilie biologique, et le risque de fausse couche spontanée a été long à être envisagé. Il continue à faire l’objet de discussions et de travaux passionnés et doit encore être précisé.Le risque clinique induit reste en effet un événement peu fréquent, qui n’avait pas été perçu dans les descriptions initiales de séries de familles porteuses des grandes thrombophilies biologiques constitutionnelles historiques (déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S). L’explication de la persistance, au cours de l’évolution de l’espèce humaine, d’une si grande fréquence de thrombophilies biologiques induisant un risque clinique modéré de thrombose veineuse -type mutation facteur V Leiden ou allèle 20210A du gène prothrombine proposait même des hypothèses apparemment contradictoires : nos lointaines aïeules porteuses, accouchant en pleine guerre du feu au fond de leur caverne, étaient protégées d’une hémorragie [1] pouvant être létale … Il devenait alors difficile de plaider à la fois l’avantage sélectif, et le risque d’interruption de la lignée. La majorité des porteuses de la mutation facteur V Leiden reste asymptomatique. Le moindre saignement en couche s’exprime probablement mieux en l’absence du contexte médical actuel. Le risque de développer des phlébites dont la mortalité par embolie, à cet âge, est dramatique, reste un événement exceptionnel. Le contexte biologique prédisposant à la fausse couche est multifactoriel et ce n’est qu’une infime minorité, qui associant plusieurs facteurs de risque, révèlera sa prédisposition à la fausse couche conférée par la thrombophilie. Les progrès de la prise en charge des patientes autorisant d’envisager des traitements agissant sur l’hémostase, permettront peut-être de rétablir un équilibre hémostatique de pronostic obstétrical favorable.Quatre points seront successivement revus : les données des modèles animaux disponibles, les données de physiopathologie humaine, les données d’épidémiologie bio-clinique et enfin, les essais thérapeutiques.

L’apport des modèles murins

Le lien entre hémostase et grossesse a été abordé par l’étude de lignées porteuses d’une invalidation génique. Quatre conséquences peuvent être observées. La gestation peut se dérouler normalement : c’est le cas des invalidations conduisant à l’absence de fibrinogène, ou altérant sévèrement la fonction hémostatique des plaquettes (invalidation du récepteur de la thrombine PAR-4, de la protéine Gαq interrompant la transduction du signal issu des récepteurs liant l’ADP, le collagène et la thrombine). Le souriceau peut mourir d’hémorragies spontanées 48 à 72 heures après la naissance : c’est le cas d’une association d’invalidations conduisant à l’afibrinogénémie et à l’atteinte de la fonction hémostatique plaquettaire. Le souriceau peut aussi mourir d’hémorragies spontanées, à mi-gestation : dans ce cas, il existe toujours un défaut d’intégrité associé des vaisseaux de la vésicule ombilicale ; c’est le cas de l’invalidation des gènes du facteur tissulaire, des facteurs X, V et II (tous les facteurs hémorragipares jusqu’à la prothrombine….) et du PAR-1, récepteur endothélial à la thrombine. On peut enfin observer un arrêt spontané de la gestation, avec retard de croissance fréquemment associé, placenta contenant des dépôts péritrophoblastiques de fibrine, la culture de l’embryon in vitro, débarrassé de ses membranes extra-embryonnaires permettant de passer le cap critique : c’est le cas de l’invalidation de l’antithrombine, de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), de la protéine C, de la thrombomoduline ou du récepteur endothélial de la protéine C (EPCR). Les leçons de ces modèles sont donc que le déficit de génération de trombine compromet le développement vasculaire embryonnaire indépendamment de l’axe plaquettes/fibrinogène, par déficit secondaire de la voie de signalisation intra-cellulaire dépendante de la thrombine (PAR-1/endothélium) ; elles sont aussi que le déficit de limitation de la génération de thrombine compromet la croissance et la viabilité embryonnaire, indépendamment de l’axe plaquettes/fibrinogène, par atteinte placentaire.

Les mécanismes moléculaires de l’atteinte placentaire viennent d’être explorés en utilisant l’invalidation du gène de la thrombomoduline [2]. L’atteinte du système de la protéine C s’accompagne d’une mort des cellules trophoblastiques géantes médiée par les produits de dégradation de la fibrine (PDF) issus de la protéolyse des dépôts de fibrine péricellulaires, majorés par l’excès de génération de thrombine, et conduit au décès embryonnaire. Alors que la thrombine permet d’activer la protéine C, laquelle, liée à l’EPCR, protéolyse PAR-1 à la surface du trophoblaste diploïde et initie ainsi une voie de signalisation intracellulaire activant la prolifération trophoblastique, l’atteinte du système de la protéine C brise cette voie et autorise la thrombine et le facteur Xa à directement protéolyser PAR-2 et PAR-4, ce qui induit une inhibition de la prolifération du trophoblaste diploïde, dont la conséquence est le retard de croissance du conceptus. Tous les constituants du système de la protéine C deviennent ainsi, en cas de déficit constitutionnel ou acquis, capables de retentir sur le pronostic de la grossesse. La thrombine agit donc, si le système de la protéine C est normal, indirectement comme un véritable facteur de croissance placentaire mais, si le système de la protéine C est défectueux, péjorativement sur le placenta. Si l’espèce humaine se comporte de façon comparable à l’espèce murine, l’élévation « connue » des D-dimères durant la grossesse peut être synonyme indirect de croissance placentaire si le système de la protéine C est intact ou de pronostic péjoratif si le système de la protéine C est altéré ; l’absence d’élévation des D-dimères devient préoccupante ; il devient difficile d’utiliser ce paramètre pour suivre le risque de fausse couche ; les traitements antithrombotiques doivent respecter une cinétique d’ascension normale des D-dimères.

Quelques repères humains

Les fausses couches spontanées sont des événements fréquents : tout type confondu, au moins un épisode chez 20 % des femmes ; au moins 2 chez 5 % des femmes, 3 chez 1 à 2 % des femmes. Un à 2 % des femmes développeront une fausse couche du 2^e ou 3^e trimestre de grossesse, 8 à 12 % des femmes verront leur première grossesse s’interrompre spontanément.

La grossesse évolue en deux étapes successives : la croissance du conceptus est d’abord hypoxique, la nutrition étant assurée par les sécrétions utérines glandulaires, qui filtrent à travers l’arbre trophoblastique vers la cavité chorionique, puis la vésicule ombilicale secondaire, d’où part une circulation à destination embryonnaire. Puis les bouchons cellulaire trophoblastiques invasifs oblitérant les ramifications des artères utéro-placentaires spiralées maternelles se disloquent, le sang maternel s’écoule dans l’espace intervilleux, l’hémostase maternelle peut interagir avec le trophoblaste, le conceptus se nourrit alors à partir de ce que les villosités choriales ont extrait du sang maternel : c’est le placenta hémochorial. Les travaux ultrasonographiques de l’école finlandaise ont montré que le signal artériel initialement présent sur la circulation de la vésicule ombilicale disparaît et que le signal artériel de la circulation ombilico-placentaire apparaît entre le début de la 8^e semaine d’aménorrhée et le début de la 10^e semaine [3], le placenta devenant alors source essentielle d’approvisionnement sanguin du conceptus. La physiopathologie conduit donc à séparer les fausses couches survenant avant 10 semaines d’aménorrhée, que l’on devrait nommer « pertes embryonnaires », de celles survenant à partir de la 10^e semaine, que l’on devrait regrouper sous le terme de « perte fœtale », le terme « morts in utero » -stillbirths des anglo-saxons- désignant les accidents tardifs, à partir de la viabilité fœtale (~22^e semaine). Ceci s’oppose aux habitudes, et aux traditionnelles recommandations de l’OMS, qui séparent les pertes du premier trimestre de celles survenant après, alors que les pertes du premier trimestre sont à l’évidence hétérogènes… De la même façon, les miscarriages anglo-saxons, qui regroupent tout ce qui survient jusqu’à la 20^e semaine, manquent d’homogénéité… De fait, parmi les études épidémiologiques, celles qui s’appuient sur ces définitions discutables (les plus nombreuses…) ne peuvent qu’entretenir les incohérences (( figure 1 )).

Épidémiologie bio-clinique

Deux approches globales parfois opposées, ont fourni des réponses pouvant sembler différentes et ont entretenu la difficulté générale de perception. Elles sont peut-être complémentaires.

La première approche d’épidémiologie bio-clinique à consisté à analyser, d’abord en rétrospectif puis récemment en prospectif, le risque de fausse couche [4, 5] à partir d’un collectif multicentrique de thrombophilies biologiques dont le point d’entrée clinique était la maladie thromboembolique veineuse, sur le mode cas-témoin niché dans une cohorte, les témoins étant les épouses des hommes faisant partie de la cohorte. En rétrospectif, le risque moyen n’est majoré que de 35 % mais les associations de thrombophilies biologiques multiplient le risque moyen de mort fœtale in utero par 14. En prospectif, le risque de fausse couche, tous types confondus (4^e à la 18^e semaine), semble en moyenne majoré de 40 % en l’absence de traitement durant la grossesse et en cas d’antécédent de fausse couche. Ce risque moyen ne varie que de façon très légère selon la gravité de la thrombophilie moléculaire : + 40 % en cas de mutation facteur V Leiden, + 60 % en cas de déficit en antithrombine. Chez les femmes traitées par un antithrombotique, le risque moyen ne s’infléchit que de 30 %.

La critique est ici simple : la prévalence des fausses couches n’est pas, dans ce type d’étude, suffisant pour y voir clair (~30 %) ; les fausses couches ne sont pas, du fait de leur rareté, analysable selon leur sous-type, amenant à noyer les manifestations recevables dans des événements cliniques discutables ; l’angle clinique n’est pas le bon. Par analogie, si la mutation facteur V Leiden avait été initialement mise en évidence par une équipe travaillant sur les facteurs minimisant le risque hémorragique de l’accouchement, l’exploration de 500 patientes aurait suffit [1] mais aurait ignoré que la mutation majore aussi le risque de phlébite de la grossesse, événement plus rare qui nécessite d’étudier un collectif 4 fois plus important. Enfin, les cofacteurs qui potentialisent le risque thrombotique veineux du V Leiden ne sont pas forcément ceux qui favorisent sa iatrogénie fœtale.

La seconde approche d’épidémiologie bio-clinique a consisté à étudier des patientes ayant souffert de fausse couche. La perception est ici souvent troublée par un trop grand nombre d’études ayant amalgamé, sous le terme « complications vasculaires de la grossesse », toute une série de pathologies, des divers types de fausses couches à l’éclampsie, l’hématome rétro-placentaire et le retard de croissance intra-utérin, gênant ainsi la perception de l’imputabilité spécifique des diverses thrombophilies biologiques dans les fausses couches. Les fausses couches primaires (pas d’enfant) ou secondaires (déjà une grossesse normale) sont souvent confondues, il peut s’agir soit d’un premier accident, soit d’accidents répétitifs -dont la définition varie alors-, leurs différents types souvent mal précisés, le degré de sélection des patientes explorées (tous cas confondus ? cas inexpliqués ?) variable et les séries sont habituellement limitées, ne pouvant qu’explorer les thrombophilies moléculaires fréquentes avec une puissance suffisante. Parmi celles-ci, les mutations facteur V Leiden et prothrombine 20210G>A méritent attention.

Dans une première étude cas-contrôle portant spécifiquement sur les morts fœtales in utero survenues chez des patientes sans antécédent thrombotique, nous avions montré : le rôle favorisant du syndrome de résistance à la protéine C activée ou du déficit en protéine S chez la mère ; innocenté le père ; mis en évidence l’association avec les lésions histologiques placentaires thrombotiques ; et montré la coexistence fréquente du génotype MTHFR 677C>T homozygote [6]. Les résultats des 3 méta-analyses ayant repris le risque de fausse couche associé aux mutations facteur V Leiden et prothrombine 20210G>A, selon leur nombre et le moment de survenue durant la grossesse [7-9] (tableau 1( Tableau 1 )) montrent sa multiplication moyenne par 2 à 3. Dans le travail de Kovalevsky, l’analyse des sous-groupes précise que l’origine ethnique et le degré de sélection des patientes influent sur l’intensité du surrisque. Les résultats portant sur les accidents du premier trimestre sont, dans l’analyse de Dudding, hétérogènes (impact des études réalisées en Orient où il n’y a pas de mutation Leiden) et il n’y a pas de relation dose-réponse significative (> 2 fausses couches : risque moyen multiplié par 2,6 ; > 3 : multiplié par 0,9) montrant soit un déficit en étude ciblée correctement construite, soit l’intervention de cofacteurs de présence inconstante au cours d’une vie gynécologique.

Le propos doit être ici modulé : dans la récente étude de cohorte publiée par H. Roqué [10], aucune des deux mutations (facteur V et facteur II) n’expose au risque de développer 2 fausses couches avant 10 semaines. La barrière physiopathologique de la 10^e semaine commence donc à se profiler ; elle devra être confirmée.

Nous ne disposons pas d’évaluation exhaustive portant, lors de la première grossesse, sur le risque de fausse couche inexpliquée associé à ces deux mutations fréquentes : il n’y a pas d’analyse du risque selon le moment de survenue de la fausse couche, et, en cas d’association positive, nous n’avons pas d’évaluation crédible du risque de récidive, durant la deuxième grossesse, analysé selon le moment de survenue de la première fausse couche. De la même façon, nous n’avons pas d’analyse de ce risque en fonction des antécédents obstétricaux présents chez les mères des patientes, critiqué selon leur statut de porteuse ou non de la mutation. L’étude cas-témoin (actuellement achevée) Big NOHA First, appariée sur tous les facteurs confondants, réalisée à partir de 33 000 premières grossesses, portant sur 3 500 fausses couches inexpliquées, comblera cette lacune et devrait permettre de progresser dans la définition des groupes réellement à risque.

Il faut ensuite décrire les cofacteurs biologiques pouvant potentialiser ces polymorphismes génétiques fréquents, associés à un surrisque faible. Le premier réflexe est de les chercher parmi d’autre facteurs fréquents pouvant aggraver l’altération de la fonction du système de la protéine C. Nous développons plusieurs pistes : homocystéine, anticorps anti-phospholipides-cofacteurs (phosphatidyléthanolamine, annexine V) ou anti-acteurs clés de l’hémostase (t-PA) [11] ; altérations de la protéine Z (déficit [12], auto-anticorps [13] ; auto-anticorps anti-EPCR [14] et excès de concentrations circulantes d’EPCR soluble [15].
Tableau 1 Majoration moyenne du risque de fausse couche, selon leur nombre et leur moment de survenue durant la grossesse, fournie par les 3 méta-analyses ayant porté sur les mutations facteur V Leiden et prothrombine 20210G>A

E. Rey et al. [7]	Toute la grossesse
	< 13 S.A.		> 19 S.A.
Perte unique
Référence		15 à 20 %	1 à 2 %
Facteur V Leiden		× 1,7	× 3,2
Prothrombine 20210G > A		× 2,3
Pertes multiples, n ≥ 2
Référence	3 à 4 %	5 %
Facteur V Leiden		× 2
Prothrombine 20210G > A	× 2,3	× 2,1
E. Kovlevsky et al. [8]		1^er + 2^e trimestres
	1^er trimestre	3^e trimestre
Pertes multiples, n ≥ 2
Référence	3 à 4 %	4 à 5 %
Facteur V Leiden	× 1,6	× 2,7
Prothrombine 20210G > A	× 3,4	× 2,2
T.E. Dundding et al. [9]		2^e + 3^e trimestres
	1^er trimestre		3^e trimestre
Pertes multiples, n ≥ 2
Référence	3 à 4 %	1,5 %	0,5 à 1 %
Facteur V Leiden	× 2,6	× 3,9(1/2) × 10,7 (2/2)	× 2,8

Traitement de l’association mort fœtale – thrombophilie biologique

En l’état actuel des choses, et en l’absence d’une description exhaustive et compréhensive des cofacteurs cliniques et biologiques, personnels et familiaux, du risque de fausse couche, qui devrait permettre de définir des sous-groupes à très fort risque, seules les femmes ayant déjà constitué un accident de la grossesse, et chez lesquelles une thrombophilie biologique a été dépistée, peuvent prétendre bénéficier, bien que le risque de récidive n’ait pas été rigoureusement précisé, d’une prophylaxie secondaire lors de la grossesse suivante. Nous ne disposons que d’une seule étude ayant interrogé le pronostic des grossesses non traitées : chez les femmes ayant déjà constitué au moins 3 fausses couches avant 13 semaines, le risque de récidive est 4 fois supérieur s’il existe une mutation V Leiden ; chez les femmes ayant développé une mort fœtale après 12 semaines, le risque moyen est 8 fois supérieur s’il existe une mutation V Leiden [16]. Les porteuses asymptomatiques des mutations facteur V Leiden ou prothrombine 20210G>A ne bénéficieront pas, du fait du faible risque moyen, d’une prophylaxie systématique de type primaire. Ceci est cependant, au cas par cas, parfois proposé à de très rares cas de thrombophilies biologiques complexes (association facteur V Leiden homozygote plus hyperhomocystéinémie ou déficit en protéine Z).

La principale thérapeutique développée est l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Certaines d’entre elles ont été testées dans des essais thérapeutiques ouverts, lors desquels les résultas cliniques obtenus ont été comparés soit aux issues spontanées des grossesses précédentes, soit à l’issue des grossesses d’un groupe parallèle non traité, soit vis-à-vis d’un autre antithrombotique. De fait, les recommandations thérapeutiques issues de ces essais sont classées 2C dans le consensus de l’ACCP. Dans ce contexte, certaines voies plaident pour la réalisations d’essais contrôlés. Il faut cependant rappeler les particularités de ce contexte clinique : sanction vitale en cas d’échec ; conséquences psychologiques initiales mais surtout à long terme, parfois déstructurantes ; image forte, dans les fausses couches primaires, de l’interruption d’une lignée reliant aux profondeurs de l’histoire du monde. L’éthique du placebo nous semble ici discutable et ne doit pas céder devant un certain extrémisme de l’ « evidence-based medicine ». D’autant plus que les patientes, objectivement informées des résultats disponibles, n’acceptent plus qu’exceptionnellement l’hypothèse du placebo (dans notre récente simulation, après une première fausse couche : 17 sur 125 auraient accepté l’hypothèse d’un traitement placebo), rendant, même si l’on parvenait à suffisamment inclure, les résultats douteux car biaisés du fait même de cette sélection. On se souvient enfin que le parachute, lors de son invention, n’a pas eu besoin d’être testé contre le sac tyrolien pour s’imposer.

La question se pose de savoir si les HBPM peuvent être efficaces sur tous les types de fausses couches. À partir de la 10^e semaine, leur action sur l’hémostase incite à leur développement, définissant la niche la plus évidente. Cependant, avant 10 semaines, leurs effets en dehors de l’hémostase (régulation du pouvoir invasif trophoblastique [17], de la sécrétion d’IL-6 placentaire [18], interactions avec l’heparin-binding EGF-like growth factor [19], etc.) pourraient aussi influer sur le pronostic d’une grossesse débutante.

Les données disponibles rassurent sur la tolérance et l’adhésion au traitement : risque d’ostéoporose ou de manifestation hémorragique négligeable, risque de thrombocytopénie immuno-allergique marginale sous couvert d’un surveillance régulière de la numération plaquettaire (tous les 4 jours les 3 premières semaines puis, toutes les semaines) (AMM : deux fois par semaine le premier mois puis, une fois par mois), rares intolérances cutanées, traitement rapidement réalisé par la patiente elle-même.

Dans un premier essai réalisé chez 30 femmes ayant développé 3 fausses couches spontanées avant 10 semaines d’aménorrhée et porteuses d’une capacité fibrinolytique altérée, un traitement par énoxaparine, 20 mg par jour, a permis, chez 20 d’entre elles, d’obtenir 13 grossesses à succès [20].

B. Brenner publie en 2000 un essai fondateur portant sur 50 femmes, porteuses d’une thrombophilie biologique, ayant constitué soit 3 fausses couches du 1^er trimestre, soit 2 du 2^e trimestre, soit une du dernier trimestre [21]. Elles reçoivent 40 mg d’énoxaparine par jour, ou 80 à 120 mg par jour en cas de thrombophilie composite, du diagnostic de la grossesse à 4 semaines après l’accouchement, plus 1 mg/j d’acide folique, plus de l’aspirine faible dose en cas d’anticorps antiphospholipides. Sur 61 grossesses, 75 % permettent la naissance d’un enfant vivant normal contre 20 % antérieurement. Il semble exister un effet-dose bénéfique de la posologie d’HBPM, sans effet secondaire notable. Cela conduira le même groupe, sur les même critères d’inclusion, à réaliser l’étude Live-Enox, portant sur 180 femmes, comparant des posologies d’énoxaparine de 40 mg et 80 mg par jour, sans trouver de différence significative, la tolérance et l’effet bénéfique (84 % vs. 78 %) étant confirmés, avec semble-t-il aussi un effet bénéfique sur la prévention de l’éclampsie et de l’hématome rétro-placentaire [22].

A. Sarto traite un collectif de 35 femmes porteuses de thrombophilie biologique en leur faisant administrer 20 mg d’énoxaparine par jour [23] : 17 ont constitué des fausses couches précoces récidivantes « précliniques », 18 des fausses couches « cliniques ». Le succès est obtenu dans 85 % des cas, contre 15 % lors des grossesses précédentes non traitées.

L’essai publié par H. Carp en 2003 [24] porte sur 85 femmes ayant fait 3 fausses couches avant 20 semaines, et porteuses d’une thrombophilie biologique ; 37 ont reçu 40 mg/j d’énoxaparine à partir du test de grossesse positif, aboutissant à 70 % de naissances vivantes ; 48 n’ont pas eu de traitement, se soldant par 44 % de naissances vivantes, le bénéfice du traitement semblant surtout important en cas de fausse couche primaire.

Nous avons enfin comparé, chez 160 femmes venant de développer, lors de leur première ou seconde grossesse, une première fausse couche spontanée inexpliquée à partir de la 10^e semaine de grossesse, et porteuses soit d’une mutation facteur V Leiden ou prothrombine 20210A>G, soit d’un déficit en protéine S, l’efficacité d’un traitement fait, à partir de la 8^e semaine, soit de 100 mg d’aspirine par jour, soit de 40 mg d’énoxaparine par jour, toutes les patientes prenant aussi 5 mg d’acide folique par jour avant la grossesse [25]. Cet essai thérapeutique était niché dans les études cas-contrôle, en cours de réalisation, Big NOHA First et Big NOHA Second (tableau 2), cette dernière s’intéressant au risque de première fausse couche durant la seconde grossesse. Les deux propositions thérapeutiques étaient testées de façon équilibrée, après stratification des patientes selon le type de thrombophilie biologique principale et leur association avec un déficit en protéine Z ou des anticorps anti-protéine Z. Les conditions de recrutement, sélection et inclusion des patientes dans l’essai thérapeutique sont résumées dans la ( figure 2 ). Finalement, 86 % des 80 grossesses menées sous énoxaparine ont été heureuses contre seulement 29 % des 80 grossesses menées sous aspirine faible dose ; cet avantage est présent au sein des 3 thrombophilies biologiques principales ; l’existence d’un déficit associé en protéine Z ou d’anticorps anti-protéine Z positifs est un élément péjoratif ; les nouveaux-nés sous HBPM ont un poids final supérieur aux nouveaux-nés sous aspirine (tableau 2( Tableau 2 )).

L’association mort fœtale-thrombophilie biologique semble donc reposer sur des bases expérimentales animales, physiopathologiques humaines et épidémiologiques qui se confortent. L’implication des thrombophilies biologiques fréquentes et à risque thrombotique faible se précise. Des solutions thérapeutiques se dessinent. Bien des interrogations demeurent. Il faut maintenant gagner en rigueur dans l’appréciation des diverses composantes, biologiques et cliniques, qui alimentent ce risque multifactoriel ; le préciser lors de la première grossesse ; l’analyser selon le type de fausse couche et de thrombophilie biologique. Cela permettra de préciser le profil des patientes à explorer et le bénéfice que l’on peut en attendre. Il faudra enfin optimiser, en relation avec l’ensemble de ces composantes, la proposition thérapeutique.

[3]
Tableau 2 Principaux essais cliniques ayant évalué, en cas d’antécédent de fausse couche associé à la présence d’une prédisposition à la thrombose veineuse, l’effet des traitements antithrombotiques sur l’évolution de la grossesse

Ref.	Patientes	Essai	Résultats	Effets indésirables
Gris J.C, et al. [20]	N = 30, pas d’antécédent de thrombose, fausses couches inexpliquées, primaires, 3 avant 10 semaines, hypofibrinolyse au test d’occlusion veineuse. Caucasiennes méditerranéennes.	Enoxaparine 20 mg/jour, vs. Chlorure de moroxydine, 1200 mg/jour, 1 mois. Si disparition hypofibrinolyse : tentative de grossesse sous traitement. Sinon : croisement. Monocentrique.	Réponse biologique favorable, chez 20* des 29 femmes sous énoxaparine 1^e/2^e ligne, chez 1 des 19 femmes sous chlorure de moroxydine. Chez ces 20 femmes* : 16 nouvelles grossesses, 13 naissances vivantes.	Néant
Brenner B, et al. [21]	N = 50, antécédent de thrombose possible, fausses couches inexpliquées, au moins 3 1^er trimestre (7-12 SA), ou 2 2^e trimestre (12-24 SA), ou 1 à plus de 24 SA. Thrombophilie constitutionnelle, et/ou acquise, et/ou MTHFR 677 TT. Parité origines juive/arabe.	Ouvert prospectif, non-contrôlé, énoxaparine 40 mg/jour (n = 27), ou 80 à 120 mg/jour (n = 23) si thrombophilie composite. Plus aspirine 75 mg/jour si anticorps antiphospholipides. Début dès grossesse vérifiée, jusqu’à 4^e à 6^e semaine du post-partum. Acide folique 1 mg/jour. Monocentrique.	61 grossesses traitées : 46 succès (75 %), 193 grossesses passées : 38 succès (20 %). Tendance à de meilleurs résultats avec les plus fortes doses ?	1 thrombose (1,6 %) 1 saignement modéré (hématome sous-chorial)
Brenner B, et al. [22]	Etude LIVE-ENOX. N = 180. Même critères que précédemment, mais pas d’antécédent de thrombose.	Ouvert prospectif, non-contrôlé, comparatif de dose, énoxaparine 40 mg/jour vs 80 mg/jour. Début 5-10 SA, jusqu’à 6 semaines post-partum. Plus aspirine 75 mg/jour si anticorps antiphospholipides Multicentrique.	166 respects du protocole : 135 succès (81%) ; grossesses passées : 28% de succès. Enoxaparine 40 mg/j : succès 84 %, Enoxaparine 80 mg/j : succès 78 % (NS).	Réactions cutanées allergiques locales : 2,5%
Carp H, et al. [24]	N = 85, fausses couches inexpliquées, primaires (45) ou secondaires (40), au moins 3 consécutives, premier ou second trimestre. Pas d’antécédent de thrombose. Thrombophilie constitutionnelle, déficit antithrombine, protéine C ou S, mutation facteur V Leiden, allèle gène prothrombine 20210A, ou génotype MTHFR 677 TT (45 %)	Ouvert prospectif, énoxaparine 40 mg/jour (n = 37) contre abstention (n = 48). Monocentrique.	37 grossesses traitées : 26 succès (70 %) ; 48 grossesses non traitées : 21 succès (44 %). Fausses couches primaires : 90 vs 48 %. Fausses couches secondaires : 47 vs 39 % (NS). Pas d’évidence de différence selon la thrombophilie associée.	Saignements modérés aux points d’injection.
Gris J.C, et al. [25]	N = 160, étude NOHA. Pas d’antécédent de thrombose, première fausse couche inexpliquée, -à partir de 10 SA -première ou seconde grossesse thrombophilie hétérozygote, -facteur V Leidein (72) -ou prothrombine 20210A (60) -ou déficit en protéine S (28) thrombophilies acquises négatives, -hyperhomocystéinémie -anticorps antiphospholipides.	Ouvert prospectif, comparatif, randomisé, niché dans 2 études cas-contrôle sur le risque de première fausse couche, lors de la première grossesse : NOHA First, et lors de la seconde grossesse : NOHA Second. Enoxaparine 40 mg/jour vs. aspirine, 100 mg/jour. Début à 8 SA, jusqu’à l’accouchement. Comparaison stratifiée sur le type de thrombophilie, sur l’existence associée d’un déficit en protéine Z ou/et d’anticorps anti-protéine Z. Plus acide folique, 5 mg/jour, débuté avant la grossesse Monocentrique régional.	80 grossesses sous énoxaparine : 69 succès (86 %), 80 grossesses sous aspirine : 23 succès (29 %). Supériorité énoxaparine sur aspirine significative pour les 3 thrombophilies : facteur V Leiden : 94 vs 33 %, facteur II 20210A : 80 vs 33 %, protéine S : 79 vs 7 %. Déficit associé en protéine Z, ou anticorps anti-protéine Z : pronostic thérapeutique plus mauvais. Poids des nouveau-nés vivants de mère sous aspirine plus faible que celui des nouveau-nés de mère sous énoxaparine ; retards de croissance néonataux. moins fréquents sous énoxaparine (10 %) que sous aspirine (30 %)	Ecchymoses aux points d’injection, ou provoquées par des chocs.

Références

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