ARTICLE
Auteur(s) :, Jean-Sébastien Hulot*, Ivan
Berlin
Service de pharmacologie, centre hospitalo-universitaire
Pitié-Salpêtrière, 47, bd de l’Hôpital, 75013 Paris, France
*jean-sebastien.hulot@psl.ap-hop-paris.fr,
ivan.berlin@psl.ap-hop-paris.fr
La dépression est une pathologie psychiatrique pouvant avoir de
fortes relations avec le système cardiovasculaire. D’une part, de
nombreuses études épidémiologiques ont montré que la dépression
augmente le risque de mortalité cardiovasculaire chez les individus
sans cardiopathie connue (de 1,5 à 2 fois) mais aussi et
d’autant plus chez les individus présentant une cardiopathie
ischémique (de 3 à 4 fois) [1] ou ayant eu un pontage
aorto-coronaire [2]. Le mécanisme exact de cette association reste
encore hypothétique mais pourrait être lié à une augmentation de
l’activité plaquettaire [3] ainsi qu’à une dérégulation de la
balance sympathique / parasympathique chez le sujet déprimé [4].
D’autre part, la prévalence de la dépression chez les individus
coronariens est élevée puisqu’on estime [1] qu’environ 40 %
des patients ayant eu un infarctus du myocarde présentent des
signes de dépression et que 20 à 25 % présentent des
symptômes de dépression majeure selon la définition consensuelle du
DSM IV [5].Alors que ces éléments orientent vers une prise en
charge thérapeutique active de ce facteur de risque fréquent, seule
une minorité de patients déprimés et porteurs d’une pathologie
ischémique cardiovasculaire reçoivent un traitement pour leur
dépression. L’explication de ce paradoxe tient en partie aux
caractéristiques pharmacologiques et au profil d’effets
indésirables de la pharmacopée anti-dépressive. Les
anti-dépresseurs tricycliques possèdent des propriétés similaires à
des anti-arrythmiques de classe Ia, et peuvent ainsi induire des
phénomènes toxiques cardiaques (ils sont pro-arrythmogènes) bien
connus en cas de surdosage mais retrouvés aussi à des taux sanguins
thérapeutiques dans un contexte de maladie ischémique cardiaque
sous-jacente. Ceci a amené à une contre-indication de leur
utilisation chez les patients ayant présenté un infarctus du
myocarde récemment et à une précaution d’emploi chez les patients
porteurs d’affections cardiovasculaires. L’arrivée dans les années
1990 d’une nouvelle classe d’anti-dépresseurs, les inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine ou ISRS (tableau 1(
Tableau 1 )) a offert de nouvelles
perspectives. De nouvelles études cliniques notamment dans le
post-infarctus sont venues confirmer leur bonne tolérance
cardiovasculaire, et les ISRS semblent aujourd’hui comme le
traitement anti-dépresseur de première intention des sujets ayant
une cardiopathie ischémique. Pourtant au-delà des considérations de
tolérance, des études nouvelles ont établi que les ISRS
disposeraient d’effets latéraux cardiovasculaires propres dont un
certain nombre pourraient même être bénéfiques pour la prise en
charge des individus porteurs de cardiopathie.
Caractéristiques des effets latéraux cardiovasculaires des
ISRS
Repolarisation et conduction cardiaque
Parce qu’il s’agit de l’un des principaux effets cardiovasculaires
des anti-dépresseurs tricycliques, d’assez nombreuses études ont
évalué l’effet des ISRS sur la conduction et la repolarisation
cardiaque. À la différence des tricycliques qui provoquent des
effets semblables aux quinidiniques aboutissant à un ralentissement
de la conduction intra-ventriculaire avec allongement de l’espace
PR, QRS et de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, les ISRS
semblent avoir un effet électrophysiologique cardiaque faible et
sans répercussion clinique.
Même s’il existe expérimentalement des preuves d’un blocage des
courants calciques par certains ISRS [6] et que les ISRS peuvent
induire une bradycardie modérée chez les patients traités au long
cours, cet effet ne semble pas pouvoir être responsable à lui-seul
de manifestations électrocardiographiques et cliniques. Des cas
exceptionnels de bradycardie asymptomatique et/ou de syncopes ont
été rapportés sous fluoxétine et citalopram mais sans certitude du
lien avec la prise de ces molécules. Au contraire, les ISRS sont
préconisés par certains dans la prise en charge thérapeutique des
syncopes vaso-vagales réfractaires aux traitements habituels [7].
Le mécanisme de ce bénéfice pourrait passer par l’action des ISRS
sur la balance sympathique / parasympathique (ci-après).
De même, les ISRS sont considérés comme n’induisant pas de
torsades de pointes. Néanmoins, il n’est pas possible, en l’état
actuel des connaissances, d’affirmer leur totale innocuité
notamment chez les sujets qui seraient porteurs, avant la mise en
route du traitement, de troubles conductifs intra-cardiaques ou
d’anomalies (congénitales ou autres) de la repolarisation.
Cependant, il n’existe pas de contre-indication à leur utilisation
dans cette situation et une surveillance électrocardiographique
sera conseillée.
Par contre, une attention toute particulière doit être apportée
à l’utilisation concomitante des ISRS et de médicaments
susceptibles d’avoir des effets électrophysiologiques. En effet,
les ISRS sont pour la plupart d’assez puissants inhibiteurs
enzymatiques [8] (tableau 2( Tableau 2 )) susceptibles d’entraîner des
interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique et de
renforcer les effets indésirables de certains médicaments.
Néanmoins, comme les voies de métabolisme inhibées varient assez
fortement entre les ISRS, les potentielles interactions
médicamenteuses diffèrent entre les différentes molécules et les
associations devront être évaluées à chaque prescription [9]. Comme
indiqué dans le tableau 2, de nombreux médicaments
ayant des effets cardiovasculaires sont susceptibles d’interagir
avec les ISRS. Le cytochrome P450 2D6 intervient par exemple dans
le métabolisme de nombreux médicaments ayant des effets
cardiovasculaires. C’est notamment le cas des anti-arrythmiques
(flécaïne), de certains béta-bloquants (métoprolol) mais aussi des
anti-dépresseurs tricycliques dont nous avons rappelé les effets
quinidine-like. De manière similaire, des cas d’hémorragies
sous association antivitamines K – ISRS ont été rapportés et
pourraient être liés à une augmentation de l’exposition aux
anticoagulants par l’inhibition enzymatique des cytochromes 2C9. On
soulignera enfin qu’un certain nombre de ces cytochromes (2D6, 2C9,
2C19 notamment) sont soumis à des variations génétiques qui
prédisent fortement le niveau d’activité enzymatique. Les
explorations pharmacogénétiques qui commencent à mettre en évidence
le rôle de ces variants sur les comportements pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques de certains médicaments, pourraient à l’avenir
apporter un éclairage nouveau sur ce point.
Tableau 1 Caractéristiques des principaux ISRS
disponibles en France en 2004. Le sigle Gé
indique la commercialisation de médicaments génériques
|
DCI
|
Nom commercial
|
Forme
|
Posologie chez l’adulte
|
|
Fluoxétine
|
Prozac®
|
Gélules 20 mg
|
20 mg jusqu’à 60 mg/j
|
|
Fluoxétine Gé
|
Comprimés 20 mg
|
|
Solution buvable
|
|
Fluvoxamine
|
Floxyfral®
|
Comprimés 50 ou 100 mg
|
50 à 100 mg jusqu’à 300 mg/j en plusieurs prises
|
|
Fluvoxamine Gé
|
|
Sertraline
|
Zoloft®
|
Gélules 25 ou 50 mg
|
50 mg jusqu’à 200 mg/j
|
|
Paroxetine
|
Deroxat®
|
Comprimés 20 mg
|
20 mg jusqu’à 50 mg/j
|
|
Divarius®
|
|
Paroxétine Gé
|
|
Citalopram
|
Seropram®
|
Comprimés 20 mg
|
20 mg jusqu’à 60 mg/j
|
|
Citalopram Gé
|
Solution buvable 40 mg
|
Tableau 2 Principaux cytochromes (CYP) mis en jeu
dans le métabolisme des ISRS et principales interactions
pharmacocinétiques prévisibles
|
ISRS
|
Voie de métabolisme
|
Inhibition
|
|
Exemple d’interactions par CYP
|
|
Citalopram
|
2C19 3A4
|
-
|
|
1A2 :
|
|
Tricycliques
|
|
2D6 :
|
|
Fluoxétine
|
> autres CYP
|
2D6 (fort)
|
Flecaïnide
|
|
2C19
|
Tricycliques
|
|
3A4
|
3A4 :
|
|
Fluvoxamine
|
> 1A2
|
1A2
|
Quinidine
|
|
2C19
|
Anti-convulsivants (carbamazépine)
|
|
2D6 (modéré)
|
Macrolides
|
|
2C9 (modéré)
|
2C19 :
|
|
3A4 (modéré)
|
Anti-convulsivants (phénytoïne)
|
|
Paroxetine
|
2D6
|
2D6 (fort)
|
2C9 :
|
|
Sertraline
|
> autres CYP
|
2D6 (modéré)
|
Antivitamines K (coumadine / warfarine)
|
Inotropisme
Alors qu’il est connu que les agents tricycliques dépriment la
contractilité myocardique chez l’homme de manière dose-dépendante
et indépendamment de leur effet sur le système de conduction
cardiaque, les quelques données disponibles sur l’effet des ISRS
orientent vers une absence d’effet sur la force contractile
cardiaque. Chez 12 sujets sains, les ISRS en administration
aiguë ou chronique ne modifient que peu les paramètres d’effort. De
même, un suivi de 27 sujets déprimés atteints de cardiopathies
diverses a montré une discrète augmentation de la fraction
d’éjection systolique (augmentation relative de 7 %) après
7 semaines de traitement en ouvert par fluoxétine [10].
Système nerveux autonome
La dépression est associée à une altération de la balance
sympathique / parasympathique. Chez les patients présentant des
symptômes de dépression majeure sans autres pathologies, les taux
plasmatiques et urinaires de catécholamines et la vitesse de
renouvellement de la noradrénaline sont augmentés [11] de même que
les taux de glucocorticoïdes circulants. Ces modifications
traduisent une hyperactivité de l’axe hypothalamo-surrénalien. Ceci
aboutit à une hyperactivité sympathique dont on connaît les effets
délétères chez les patients avec une pathologie cardiaque. Cette
augmentation de l’activité sympathique est un prédicteur fort de la
mortalité post-infarctus et est un mécanisme plausible expliquant
l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire des sujets
dépressifs avec cardiopathie ischémique [4]. Mais cette
constatation pourrait aussi ouvrir la voie à de nouvelles
applications thérapeutiques. Ainsi, au-delà de la seule prise en
charge des symptômes dépressifs, un traitement susceptible de
pouvoir lutter contre cette dysfonction du système autonome
pourrait apporter un bénéfice cardiovasculaire potentiel.
Alors que les anti-dépresseurs tricycliques possèdent des effets
anti-cholinergiques liés à un antagonisme des récepteurs
muscariniques, il apparaissait logique de considérer que les ISRS,
dont le mécanisme d’action diffère, ne présentaient pas d’effets
sur le système nerveux autonome. Pourtant, certaines études
cliniques laissent à penser que les ISRS peuvent jouer sur la
régulation de la balance sympathique/parasympathique par des
propriétés sympathico-inhibitrices [12]. Ainsi, la sertraline
diminue après deux jours de traitement le niveau d’activité
sympathique (diminution du taux de noradrénaline circulant) chez
les sujets sains [13]. Surtout, chez des sujets déprimés ayant
présenté un infarctus du myocarde, la sertraline (50 mg/j)
accélère significativement, par rapport au placebo, la récupération
de la fonction cardiaque autonome jugée sur des indices de
variabilité sinusale (écart type des intervalles RR des
24 heures notamment) [14]. L’amélioration de ce marqueur dont
la valeur pronostique dans le post-infarctus est bien établie,
laisserait donc entrevoir un potentiel bénéfice d’un effet latéral
des ISRS dans cette indication.
Pression artérielle et chutes
À la différence des tricycliques, les ISRS ne semblent pas induire
d’hypotension orthostatique [15] et la fluoxétine pourrait même
améliorer les paramètres hémodynamiques de sujets parkinsoniens
souffrant d’hypotension orthostatique [16]. Pourtant, deux études
récentes ont montré que le nombre de chutes de sujets déprimés,
âgés ou non, est augmenté chez les patients sous anti-dépresseurs.
Il n’existait pas dans ces études de différence significative entre
les anti-dépresseurs tricycliques et les ISRS. De plus, l’existence
d’une relation dose-effet ou de différence entre les molécules
restent des questions en suspens.
Hémorragies et plaquettes
En 1999, une étude cas-contrôle [17] rapportait un risque trois
fois plus important des saignements d’origine digestive haute chez
les sujets traités par ISRS par rapport aux autres
anti-dépresseurs, notamment tricycliques. Cette observation est
confirmée par une large étude de cohorte de
317 824 sujets [18] ayant de plus établi un lien entre le
risque de saignement et le degré d’inhibition de la recapture de
sérotonine jugé sur l’affinité expérimentale des différents
anti-dépresseurs pour le transporteur de sérotonine
(tableau 3( Tableau 3 )).
Le mécanisme d’action passe par une diminution du taux de
sérotonine intra-plaquettaire sous ISRS. La sérotonine est en effet
stockée dans les granules plaquettaires, d’où elle est relarguée en
cas d’activation. Elle contribue alors à l’agrégation plaquettaire
notamment en présence d’autres facteurs proagrégants tels que
l’épinephrine ou l’ADP. Les plaquettes, qui ne disposent pas
d’outil pour la synthèse directe de la sérotonine, recapturent
celle-ci dans le sang. L’inhibition de la recapture de la
sérotonine empêche la plaquette de se recharger et joue ainsi un
rôle inhibiteur de l’activation plaquettaire [19]. Néanmoins, comme
indiqué dans le tableau 3, l’affinité pour le
transporteur de sérotonine varie entre les molécules ISRS et
l’inhibition de l’activation plaquettaire semble être liée à cette
affinité. Il est important de noter qu’on ne peut donc parler
d’effet classe concernant cet effet qui ne semble être retrouvé que
pour les ISRS de haute affinité (paroxetine, sertraline et
fluoxetine).
L’utilisation des ISRS à forte affinité pour le transporteur de
sérotonine chez les patients atteints de coronaropathies
représenterait donc un avantage attrayant et ceci d’autant plus
qu’en présence d’un état dépressif il a été rapporté un état
d’hypercoagulabilité [3, 20]. Cet état d’hypercoagulabilité semble
de mécanisme multiple mais passe, entre autre, par une dérégulation
de la voie sérotoninergique incluant une augmentation des
récepteurs 5HT2 à la surface plaquettaire.
L’utilisation de la sertraline chez des sujets déprimés sans
cardiopathies réduit ex vivo, après 3 semaines de
traitement, l’activation plaquettaire induite par le collagène
[21]. Une étude de la fonction plaquettaire menée chez des patients
déprimés ayant présenté un syndrome coronarien aigu [22] (issus
d’un sous-groupe de l’étude Sadhart (ci-après)) a montré qu’un
traitement par sertraline est associé avec une diminution du
relargage de bio-marqueurs d’activation plaquettaire
(β-thromboglobuline et P et E-sélectine). De plus, cette inhibition
de l’activation plaquettaire sous ISRS était observée malgré
l’association aux anti-agrégants plaquettaires classiques
(aspirine, clopidrogrel), ce qui pourrait donc suggérer un effet
additionnel des ISRS.
Tableau 3 Degré d’affinité pour le transporteur de
sérotonine selon les ISRS et conséquences sur l’agrégation
plaquettaire
|
ISRS
|
Affinité pour le transporteur de sérotonine
|
Effet sur l’agrégation plaquettaire
|
|
Paroxetine
|
Haute (Kd < 1 nmol)
|
Inhibition
|
|
Sertraline
|
Haute (Kd < 1 nmol)
|
Inhibition
|
|
Fluoxetine
|
Haute (Kd < 1 nmol)
|
Inhibition
|
|
Citalopram
|
Intermédiaire (Kd 1-10 nmol)
|
?
|
|
Fluvoxamine
|
Intermédiaire (Kd 1-10 nmol)
|
?
|
Troubles ioniques
Les ISRS sont susceptibles d’induire des hyponatrémies, parfois
profondes (< 110 mmol/L) et dont le mécanisme serait
médié par une sécretion inappropriée d’hormone anti-diurétique
(SIADH). Cet effet est d’autant plus marqué qu’il s’agit de sujets
âgés (plus de 65 ans) et/ou traités par diurétiques [23],
patients fréquemment rencontrés en cardiologie.
ISRS et morbi-mortalité cardiovasculaire
À la différence des anti-dépresseurs tricycliques, les ISRS
semblent donc présenter un profil de tolérance cardiaque très
favorable et s’imposent comme le traitement de première intention
des sujets déprimés présentant une cardiopathie. De plus, au-delà
de la prise en charge du syndrome dépressif, leurs propriétés
inhibitrices de l’activation plaquettaire et les effets sur le
système nerveux autonome (plus particulièrement la diminution de
l’activation sympathique) suggèrent même des mécanismes bénéfiques
supplémentaires chez ce type de patient. L’étude ENRICHD [24] a
fourni récemment quelques arguments dans ce sens. Dans cet essai
clinique, la prise en charge habituelle a été comparée à une prise
en charge psychologique suivie d’un traitement médicamenteux
anti-dépresseur (préférentiellement la sertraline) chez les
patients non-répondeurs ou les plus sévèrement déprimés.
2 481 patients présentant des signes de dépression
mineure ou majeure (selon les critères du DSM IV) ou socialement
isolés et ayant présenté un infarctus du myocarde ont été inclus.
Au terme d’un suivi d’un peu plus de 2 ans, il n’existe aucune
différence significative dans la survie des deux groupes alors même
que les symptômes dépressifs se sont significativement améliorés
dans le groupe d’intervention psychologique. La prise en charge par
des moyens non-pharmacologiques de la dépression ne semble donc pas
pouvoir modifier la morbi-mortalité cardiovasculaire. Mais de
manière très intéressante, il est aussi rapporté dans cet essai une
diminution significative du risque d’infarctus et de décès
(HR : 0,58 IC 95 % [0,36-0,94]) chez les individus
(environ 20 %) recevant un ISRS quel que soit le groupe
d’intervention. Même si ces informations sont à considérer avec
prudence compte-tenu de limites méthodologiques, elles suggèrent
que le bénéfice du traitement par ISRS des patients coronariens
pourrait d’une part exister et être, d’autre part, indépendant de
leurs effets propres sur la dépression.
ISRS et prévention primaire des accidents cardiaques et
vasculaires
En 2001, Sauer et al. retrouvaient pour la première fois une
réduction significative du risque de survenue du premier infarctus
sous ISRS (odds ratio ajusté : 0.35 ; IC 95 %
[0,18-0,68] p < 0,01) en comparant
653 individus fumeurs à 2 990 contrôles appariés
[25]. Plus récemment, la même équipe rapportait dans une étude
cas-contrôle plus large ayant comparé 1 080 patients avec
un premier infarctus du myocarde (fumeurs ou non) à
4 256 contrôles appariés, que cet effet protecteur était
plus particulièrement associé au traitement par anti-dépresseurs à
forte affinité pour le transporteur de sérotonine :
paroxétine, fluoxetine, sertraline mais aussi la clomipramine
(anti-dépresseur tricyclique). L’analyse multivariée était ajustée
sur les facteurs de risque cardiovasculaires et les co-médications
notamment anti-agrégantes et retrouve une diminution significative
du risque de survenue d’un infarctus de 41 % (IC 95 %
[9 %-61 %], p = 0,02) non retrouvé sous autres
anti-dépresseurs tricycliques ou atypiques [26]. Cet effet reste
significatif lors de l’analyse isolée de l’effet des ISRS à forte
affinité (paroxétine, fluoxetine, sertraline). Néanmoins, il n’est
plus significatif lorsque l’analyse prend en compte l’ensemble des
ISRS (en incluant le citalopram et la fluvoxamine) et pose la
question d’une hétérogénéité d’effet, notamment liée aux
différences sur la fonction plaquettaire, entre les différentes
molécules de cette classe.
Cet effet protecteur ne semble néanmoins pas être observé dans
la prévention primaire de l’ensemble des accidents vasculaires
ischémiques. Une autre large étude cas-contrôle étudiant le risque
d’accident vasculaire cérébral (4 765 cas dont
659 accidents vasculaires hémorragiques et
2 717 accidents vasculaires ischémiques ;
40 000 contrôles) ne retrouve ni augmentation du risque
d’accident vasculaire cérébral hémorragique lors d’une exposition
aux ISRS ni diminution du risque d’accident vasculaire cérébral
ischémique [27]. L’existence d’un rôle protecteur cardiovasculaire
des ISRS reste donc encore discutable et de nouvelles études
épidémiologiques larges sont attendues pour étayer cette
hypothèse.
ISRS et prévention secondaire des accidents cardiaques
L’étude SADAHRT [28] est la première étude randomisée,
multicentrique, ayant évalué la tolérance et l’efficacité d’un ISRS
(sertraline) comparativement à un placebo chez des patients ayant
présenté un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou
angor instable) avec symptômes de dépression majeure. Le critère
primaire de jugement de cette étude qui a inclus 369 patients
reposait sur l’évolution de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche sur laquelle il n’a été retrouvé aucune différence
significative. Mais cette étude est la première à démontrer la très
bonne tolérance d’un ISRS dans la prise en charge de la dépression
après un épisode coronarien aigu (tableau 4( Tableau 4 )). De plus, une tendance
intéressante à la réduction de la mortalité ou la récidive
d’infarctus (-30%) a été notée. Cette tendance n’était pas
significative mais cette étude n’avait pas la puissance suffisante
pour démontrer cet effet. De nouvelles études sont en cours pour
tenter de démontrer le bénéfice du traitement anti-dépresseur par
ISRS sur la morbidité-mortalité cardiovasculaire.
Tableau 4 Evénements cardiovasculaires observés
dans l’étude SADHART28 après 16 semaines de
traitement
|
Sertraline
|
Placebo
|
Différence
|
|
Fréquence cardiaque
|
64 ± 12
|
66 ± 12
|
NS*
|
|
Pression artérielle
|
|
Systolique
|
127 ± 18
|
130 ± 21
|
NS
|
|
Diastolique
|
76 ± 10
|
77 ± 11
|
NS
|
|
ECG
|
|
PR (ms)
|
167 ± 27
|
173 ± 26
|
NS
|
|
QTc (ms)
|
418 ± 27
|
419 ± 31
|
NS
|
|
> 450 ms (%)
|
12 %
|
13 %
|
NS
|
|
Décès
|
2/186
|
5/183
|
0,39 IC95 % [0,08-1,39]*
|
|
Infarctus du myocarde
|
5/186
|
7/183
|
0,70 IC95 % [0,23-2,16]*
|
|
Angor
|
26/186
|
30/183
|
0,85 IC95 % [0,53-1,38]*
|
|
Accident vasculaire cérébral
|
2/186
|
2/183
|
0,98 IC95 % [0,14-6,93]*
|
|
Insuffisance cardiaque congestive
|
5/186
|
7/183
|
0,70 IC95 %[0,23-2,16]*
|
|
Critère combiné
|
32/186
|
41/183
|
0,77 IC95 % [0,51-1,16]*
|
*non-significative.
Conclusion
Les ISRS représentent une avancée thérapeutique indéniable dans la
prise en charge thérapeutique anti-dépressive des patients
présentant une pathologie cardiovasculaire. La question de leur
tolérance cardiaque ne fait plus tellement débat aujourd’hui et ces
médicaments s’imposent sans contestation comme traitement de
première intention par rapport aux anti-dépresseurs tricycliques.
Les arguments en faveur de l’action des ISRS sur la fonction
plaquettaire et la balance sympathique/parasympathique
orienteraient même vers un bénéfice additionnel chez les patients
présentant une cardiopathie. La preuve de leur bénéfice chez ces
patients en présence de syndrome dépressif ou non sera probablement
à court terme un débat d’actualité.
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