ARTICLE
Auteur(s) :, Bruno Vergès*
Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques,
hôpital du Bocage, CHU de Dijon, France
*bruno.verges@chu-dijon.fr
Il est actuellement clairement établi que les patients diabétiques
de type 2 présentent un risque cardiovasculaire
significativement augmenté, trois à cinq fois supérieur à celui de
la population non diabétique [1–2]. Parmi les facteurs en cause
dans la plus grande fréquence est la plus grande gravité des
accidents cardiovasculaires au cours du diabète de type 2, les
anomalies lipidiques paraissent jouer un rôle primordial [3]. Les
désordres du métabolisme lipidique, particulièrement nombreux et
fréquents au cours du diabète de type 2, conduisent à considérer
avec intérêt leur traitement afin de réduire le risque
cardiovasculaire. Il apparaît donc intéressant d’avoir un regard
sur les différentes études d’intervention avec des agents
hypolipémiants, au sein desquelles des patients diabétiques ont été
inclus. Comme nous le verrons, si certaines réponses ont pu être
apportées, plusieurs questions restent néanmoins en suspens.
Rappel des principales anomalies du métabolisme lipidique, au
cours du diabète de type 2
Il est observé chez les patients diabétiques de type 2 des
anomalies quantitatives et qualitatives des lipoprotéines
(tableau 1( Tableau 1
)).
Les principales anomalies quantitatives sont l’augmentation des
triglycérides plasmatiques et la diminution du HDL-cholestérol. Le
taux plasmatique de LDL-cholestérol est, chez les diabétiques de
type 2, normal ou discrètement augmenté. L’hypertriglycéridémie à
jeun, observée au cours du diabète de type 2, est essentiellement
liée à une augmentation des VLDL (very low density
lipoprotein) mais aussi des IDL (intermediate density
lipoprotein) [4–7]. Cet accroissement du pool des lipoprotéines
riches en triglycérides (VLDL, IDL) s’explique d’une part par une
augmentation de la production hépatique des VLDL et d’autre part
par un ralentissement du catabolisme des VLDL et des IDL [8–9]. La
diminution du HDL-cholestérol est liée à un accroissement de son
catabolisme [10]. Si le taux de LDL-cholestérol est le plus souvent
normal chez le patient diabétique de type 2, son métabolisme est
profondément modifié puisqu’il est observé une diminution conjointe
du taux de production et de catabolisme des LDL [9]. Cette
réduction du catabolisme des LDL se traduit par une augmentation de
leur temps de résidence plasmatique avec pour conséquence un
accroissement du risque d’oxydation et de glycation des
lipoprotéines, susceptible d’augmenter leur athérogénicité.
À côté des anomalies quantitatives des lipoprotéines, il est
observé, au cours du diabète de type 2, des anomalies qualitatives
à caractère athérogène. Les VLDL sont majoritairement des VLDL de
grande taille (VLDL1), enrichies en cholestérol et en
triglycérides. Ces dernières sont facilement captées par les
macrophages, par l’intermédiaire de scavenger receptors,
donnant naissance à des cellules spumeuses, qui forment le lit de
la plaque d’athérome. Il est aussi observé des LDL denses de petite
taille, enrichies en triglycérides, dont on connaît le caractère
particulièrement athérogène en raison d’une oxydabilité accrue et
d’une captation préférentielle par les récepteurs scavenger
des macrophages, alimentant la formation de cellules spumeuses. Il
est, par ailleurs, observé une augmentation des LDL oxydées à fort
potentiel athérogène [11]. Les HDL des patients diabétiques sont
enrichies en triglycérides ce qui pourrait réduire leur efficacité
dans la voie de retour du cholestérol. Enfin, la glycation des
apolipoprotéines (en particulier apolipoprotéine B), observée au
cours du diabète, est susceptible de modifier leur activité et leur
métabolisme.
Au vu de la physiopathologie des anomalies lipidiques du diabète
de type 2, il apparaît clairement que les principales cibles d’une
action thérapeutique sont les lipoprotéines riches en
triglycérides, le HDL-cholestérol dont le taux est abaissé, ainsi
que les anomalies qualitatives et cinétiques des LDL (LDL petites
et denses, turn-over ralenti).
Tableau 1 Principales anomalies des lipoprotéines
au cours du diabète de type 2. TG: triglycérides
|
Lipoprotéine
|
Taux Plasmatiques
|
Anomalies cinétiques
|
Anomalies qualitatives
|
|
VLDL
|
↗
|
↗ production
|
• ↗ VLDL1 (grande taille)
|
|
↘ catabolisme
|
• glycation apolipoprot.
|
|
LDL
|
Normal (ou légèrement ↗)
|
↘ catabolisme
|
• LDL petites et denses
|
|
↘ turn-over
|
• LDL riches en TG
|
|
• ↗ oxydation
|
|
• glycation apolipoprot.
|
|
HDL
|
↘
|
↗ catabolisme
|
• HDL riches en TG
|
|
• glycation apolipoprot.
|
Analyses des études d’intervention sur les anomalies
lipidiques, dans le diabète de type 2
Études réalisées avec les statines
Contrairement à une idée trop souvent répandue, les statines n’ont
pas fait la preuve de leur efficacité absolue pour réduire le
risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques. Certaines
études de prévention secondaire avec des statines telle l’étude 4S
[12], l’étude Care [13] et une large étude de prévention
primo-secondaire, l’étude HPS [14], ont montré l’efficacité du
traitement par statines pour réduire significativement le risque de
survenue d’accidents cardiovasculaires, chez les patients
diabétiques, dans des proportions comparables à ce qui est observé
chez les sujets non diabétiques. En revanche, les statines n’ont
pas entraîné de réduction significative du risque cardiovasculaire
chez les diabétiques dans d’autres études, comme l’étude Lipid
[15], l’étude Ascot-LLA [16], l’étude Allaht-LLT [17] et l’étude
Prosper [18] (tableau 2( Tableau 2 )).
Afin de comprendre ces résultats divergents, il apparaît
nécessaire d’analyser en détail les résultats obtenus, chez les
patients diabétiques, dans les études d’intervention avec les
statines.
Tableau 2 Résultats des principales études
d’intervention avec les statines ou les fibrates chez les patients
diabétiques
|
Réduction significative du risque cardiovasculaire chez les
diabétiques
|
Pas de réduction du risque cardiovasculaire chez les
diabétiques
|
|
Études avec statines :
|
• Étude 4S (simvastatine)
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• Étude Lipid (pravastatine)
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• Étude Care (pravastaine) (p = 0,05)
|
• Étude Ascot-LLA (atorvastatine)
|
|
• Étude HPS (simvastatine)
|
• Étude Allhat-LLT (pravastatine)
|
|
• Étude Prosper (pravastatine)
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Études avec fibrates :
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Études, de morbi-mortalité:
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• Étude Vahit (gemfibrozil)
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|
• Études angiographiques:
|
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• Étude Sendcap (bezafibrate): ↘ événements ischémiques (cliniques
+ ECG)
|
|
• Étude Dais (fénofibrate): ↘ des sténoses coronaires
|
Études avec les statines ayant montré une réduction du risque
cardiovasculaire, chez le diabétique
Étude 4S
Dans l’étude 4S [12], l’analyse du sous-groupe de 202 patients
diabétiques suivis pendant 5,4 ans, met en évidence, chez ceux
traités par simvastatine, une réduction de 55 % du risque de
survenue d’accident cardiovasculaire (OR : 0,45[0,27-0,74],
p = 0,002). Dans cette même étude, une réduction
de la mortalité cardiovasculaire est objectivée chez les patients
diabétiques mais celle-ci n’atteint pas la significativité
(p = 0,087). Il faut noter que dans l’étude 4S,
les patients diabétiques inclus présentaient tous une
triglycéridémie inférieure à 2,5 mmol/L (2,17 g/L),
excluant une majorité des patients représentatifs de la
dyslipidémie du diabète de type 2. Par ailleurs, dans cette étude
qui avait sélectionné des patients coronariens présentant une
hypercholestérolémie, le taux moyen initial du LDL-cholestérol
n’est pas, chez les sujets diabétiques, différent de celui des
patients non diabétiques. Ainsi, les patients diabétiques, inclus
dans l’étude 4S, étaient des sujets présentant une
hypercholestérolémie associée à leur diabète et ne sont réellement
pas représentatifs de la dyslipidémie du patient diabétique de type
2. En conclusion, l’étude 4S apporte surtout la preuve que le
traitement d’une hypercholestérolémie associée au diabète, au moyen
de la simvastatine, réduit le risque vasculaire dans des
proportions comparables à celles observées dans la population non
diabétique. En revanche, elle ne permet pas de tirer des
conclusions générales sur le bénéfice potentiel des statines dans
le traitement de l’hyperlipidémie « typique » des
patients diabétiques (caractérisé essentiellement par une
hypertriglycéridémie et hypo-HDLémie).
Étude Care
Dans l’étude Care [13], réalisée en prévention secondaire chez
4 159 sujets coronariens dont le taux de LDL cholestérol
se situait entre 1,15 g/L et 1,74 g/L, le traitement par
pravastatine a permis, sur une durée de 5 ans, pour l’ensemble
de la population étudiée, une réduction de 24 % de la
morbidité cardiovasculaire (p = 0,003). L’analyse
réalisée dans le sous-groupe de 586 patients diabétiques
objective une réduction de 25 % de la morbidité
cardiovasculaire, qui est juste significative
(p = 0,05). Cependant, on note dans l’étude Care
que la réduction du risque cardiovasculaire n’a été observée que
chez les patients présentant des triglycérides inférieurs à
1,44 g/L, alors que la majorité des sujets diabétiques de type
2 arborent des valeurs de triglycérides à jeun nettement
supérieures. Ainsi, l’étude Care vient aussi confirmer le fait que
le bénéfice d’un traitement par statines, chez les patients
diabétiques de type 2, est surtout observé chez ceux présentant une
augmentation de LDL-cholestérol.
L’étude HPS [14]
L’étude HPS réalisée 20 536 patients à haut risque
cardiovasculaire a fait la preuve de l’efficacité d’un traitement
par 40 mg de simvastatine pour réduire significativement la
morbidité et mortalité cardiovasculaire. En effet, pour l’ensemble
de la population il est observé une réduction de 24 % du
risque de survenue d’accidents cardiovasculaires
(p < 0,0001) et une diminution significative de
18 % de la mortalité coronaire
(p < 0,001). Parmi les patients de l’étude HPS,
5 963 étaient diabétiques permettant une analyse de
sous-groupe. Chez les sujets diabétiques sans antécédent de
pathologie cardiovasculaire, une réduction très significative de
25,8 % du risque de survenue d’accidents cardiovasculaires
était observée. En revanche, chez les patients diabétiques ayant
des antécédents cardiovasculaires, la réduction du risque de
survenue d’un nouvel événement cardiovasculaire était plus réduite
de 11,6 %. Par ailleurs, si la réduction de la morbidité
cardiovasculaire est nette chez les patients diabétiques dont les
triglycérides sont inférieurs à 2 mmol/L (ou 1,75 g/L),
elle est, en revanche, beaucoup plus modeste de 12,7 % chez
ceux dont les triglycérides sont supérieurs ou égal à 2 mmol/L
(1,75 g/L). En outre, on remarque clairement dans l’étude HPS,
que le nombre d’événements cardiovasculaires chez les patients
diabétiques traités par simvastatine demeure significativement
élevé. Ainsi, chez les patients diabétiques coronariens traités par
simvastatine, le risque de survenue d’un nouvel événement clinique
est de 33,4 % c’est-à-dire nettement supérieur à celui observé
chez les sujets coronariens non diabétiques traités par placebo,
dont le risque de récidive est de 25,7 %. Ceci indique
clairement que les statines n’ont, chez les patients diabétiques de
type 2, qu’un effet partiel sur les anomalies du métabolisme
lipidique et la prévention de la maladie coronaire.
Études avec les statines n’ayant pas montré de réduction du
risque cardiovasculaire, chez le diabétique
À côté des études précédentes, qui ont mis en évidence un effet
significatif des statines sur la réduction du risque
cardiovasculaire dans la population diabétique, d’autres études, en
revanche, ne l’ont pas confirmé : l’étude Lipid [15], l’étude
Ascott-LLA [16], l’étude Allhat-LLT [17] et l’étude Prosper [18].
L’étude Lipid
L’étude Lipid [15] est une étude de prévention secondaire réalisée
avec la pravastatine chez 9 014 patients coronariens dont
le taux de cholestérol total était compris entre 4 et
7 mmol/L (1,55 à 2,71 g/L). Pour l’ensemble de la
population étudiée, il a été observé sous pravastatine une
réduction significative de la mortalité cardiovasculaire
(– 24 %, p < 0,001), de la mortalité
globale (– 22 %, p < 0,001) et de la
morbidité cardiovasculaire (– 29 %,
p < 0,001). En revanche, dans le sous-groupe
des 782 patients diabétiques le risque cardiovasculaire
n’était pas significativement diminué.
Étude Ascott-LLA
Dans l’étude Ascott-LLA [16], l’effet d’un traitement par
10 mg/j de pravastatine versus placebo a été étudié
chez 10 355 patients à risque cardiovasculaire élevé
(hypertension artérielle plus au moins trois facteurs de risque
cardiovasculaire associés). Vingt-quatre pour cent de la population
de cette étude était diabétique. Pour l’ensemble de la population
étudiée, une diminution significative du risque de survenue
d’accidents coronaires de 29 % était observée chez les
patients sous pravastatine (p = 0,0005).
Cependant, dans le sous-groupe des patients diabétiques aucune
réduction du risque cardiovasculaire n’était observée chez les
sujets traités par la pravastatine.
Étude Allhat-LLT
Dans l’étude Allhat-LLT [17], l’effet d’un traitement par
40 mg de pravastatine a été étudié chez
10 335 patients à risque cardiovasculaire élevé, ayant un
taux de LDL-cholestérol compris entre 1 g et 1,90 g/L.
Les patients de cette étude ont été suivis en moyenne
4,8 années et 35 % d’entre eux étaient diabétiques. Dans
cette étude, aucune réduction significative de la morbidité
cardiovasculaire n’a été observée pour l’ensemble de la population
étudiée aussi bien chez les sujets non diabétiques que chez les
patients diabétiques. Les résultats négatifs de cette étude
semblent s’expliquer par le fait que la différence des taux moyens
de LDL-cholestérol entre le groupe traité par pravastatine et le
groupe témoin était faible, en moyenne de 0,24 g/L (soit
0,62 mmol/L). Ces données viennent confirmer l’idée qu’une
baisse significative du LDL-cholestérol, sous statines, est
indispensable afin d’obtenir une réduction du risque de survenue
d’accidents cardiovasculaires.
L’étude Prosper
Dans l’étude Propser [18], l’effet d’un traitement par 40 mg/j
de pravastatine a été étudié chez 5 804 sujets âgés entre
70 et 82 ans suivis pendant 3,2 années. Dans
l’ensemble de la population étudiée, il était observé une
diminution significative de 15 % du risque de survenue
d’accidents cardiovasculaires (p = 0,014).
Cependant, l’analyse par sous-groupe montrait que la réduction du
risque cardiovasculaire n’était significative que pour les sujets
dont le LDL-cholestérol initial était supérieur à 4,11 mmol/L
(1,60 g/L) et chez ceux dont le HDL-cholestérol était
inférieur à 1,11 mmol/L, soit 0,43 g/L. Dans le
sous-groupe des 623 patients diabétiques aucune réduction
significative du risque d’accidents cardiovasculaires n’était
observée chez les sujets traités par pravastatine.
En conclusion, les études réalisées avec les statines dans la
population diabétique donnent des résultats plutôt divergents. En
réalité, l’analyse plus précise des résultats fait apparaître que
ce sont surtout les patients diabétiques porteurs d’une
hypercholestérolémie, associée au diabète, qui bénéficient d’un
traitement par statines. En revanche, la réduction du risque
cardiovasculaire sous statines dans la forme typique de
l’hyperlipidémie du diabète de type 2 (hypertriglycéridémie,
hypo-HDLémie) n’est pas certaine.
Étude avec les fibrates
Les études avec les fibrates, au cours du diabète, sont encore peu
nombreuses. Nous disposons de l’étude clinique Vahit [19] et des
études angiographiques Sendcap [20] et DAIS [21].
Étude Vahit
L’étude Vahit [19, 22] a étudié l’effet d’un traitement par le
gemfibrozil (1 200 mg/j), versus placebo, sur la
survenue d’événements cardiovasculaires chez 2 531 hommes
coronariens dont le taux initial de HDL-cholestérol était bas
(≤ 0,4 g/L) (1 mmol/L) et le taux de
LDL-cholestérol ≤ 1,40 g/L (3,6 mmol/L). Au
terme des cinq années d’étude, il était observé, pour l’ensemble de
la population étudiée, une réduction significative de 24 % du
risque de décès coronarien, d’infarctus du myocarde ou d’accident
vasculaire cérébral (p ≤ 0,001) [19]. De façon
intéressante, l’analyse du sous-groupe des 769 patients
diabétiques fait apparaître un effet supérieur du gemfibrozil, au
cours du diabète [22]. C’est ainsi que la réduction du risque de
survenue de l’infarctus du myocarde, de décès d’origine cardiaque
ou d’accident vasculaire cérébral est de 32 %
(p = 0,004) chez les patients diabétiques contre
18 % chez les patients non diabétiques [22]. Il est par
ailleurs observé une réduction de 41 % de la mortalité
coronaire chez les diabétiques (p = 0,002) alors
qu’elle est de 3 % (non significatif) dans la population non
diabétique [22].
Étude angiographique Sendcap
L’étude Sendcap [20] est une étude angiographique réalisée en
prévention primaire chez 164 patients diabétiques de type 2,
traités pendant trois ans par bézafibrate (400 mg/j) ou
placebo. Alors qu’aucune différence des paramètres angiographiques
n’était observée entre les deux groupes de patients, on notait chez
les sujets ayant reçu du bézafibrate une réduction significative
des événements ischémiques (cliniques et électriques)
(p = 0,001).
Étude Dais (diabetes atherosclerosis intervention study)
L’étude Dais [21] est une étude angiographique réalisée chez
418 patients diabétiques de type 2 en prévention
primo-secondaire, traités pendant une période minimum de 3 ans
par fénofibrate (200 mg/j) ou placebo. Le profil lipidique
initial de la population étudiée était typique de l’hyperlipidémie
du patient lipidique de type 2. Au terme de l’étude, il était
observé, chez les patients traités par fénofibrate, une
amélioration significative des scores angiographiques (moindre
augmentation des sténoses et moindre diminution du diamètre
artériel, p = 0,02). Cette étude angiographique
n’avait pas la puissance nécessaire pour montrer un effet du
fénofibrate sur la réduction des événements cardiovasculaires, qui
néanmoins étaient moins nombreux dans le groupe
« fénofibrate » que dans le groupe « placebo »
(38 versus 50).
Notons qu’une étude d’intervention avec le fénofibrate dans une
cohorte importante de patients diabétiques (étude Field :
fenofibrate intervention and event lowering in diabetes) est
actuellement en cours. Cette étude devra permettre de préciser la
place des fibrates dans la réduction du risque cardiovasculaire,
chez les patients diabétiques de type 2.
Autres perspectives thérapeutiques et études en cours
Les dernières années ont été marquées par la découverte des PPAR
(peroxisome proliferator activated receptor), récepteurs
nucléaires présentant des activités variées en particulier au
niveau du métabolisme lipidique, glucidique ainsi que des
propriétés anti-inflammatoires. Plusieurs sous types de PPAR sont
actuellement connus : α, β et γ. Les acides gras semblent être
les principaux ligands naturels des PPAR. Il existe, par ailleurs,
des ligands pharmacologiques à ces récepteurs. Ainsi, les fibrates
sont agonistes des PPAR α et les glitazones sont agonistes des PPAR
γ. Ces derniers ont, à côté de leur action hypoglycémiante, un
effet marqué sur les lipides. C’est ainsi qu’il est observé sous
pioglitazone et rosiglitazone une diminution significative des
acides gras libres, une augmentation du HDL-cholestérol et une
réduction des LDL petites et denses [23]. Par ailleurs, il est
noté, sous pioglitazone, une diminution significative des
triglycérides [23]. Des travaux réalisés chez l’animal ont montré
un effet anti-athérogène significatif des glitazones. Des études
d’intervention sont actuellement en cours, chez les patients
diabétiques de type 2 afin de préciser leur effet sur la
morbi-mortalité cardiovasculaire. Par ailleurs, signalons que sont
actuellement en développement des molécules agonistes PPPAR α et γ
susceptibles d’avoir un effet important sur la réduction du risque
cardiovasculaire, en particulier chez les patients diabétiques de
type 2 et ceux atteints de syndrome métabolique. Si leur
tolérance est démontrée, ils pourraient représenter une classe
thérapeutique essentielle dans la prise en charge des anomalies
lipidiques du patient diabétique et la réduction du risque
cardiovasculaire.
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