Influence du jus de pamplemousse sur la toxicité des statines en pratique clinique

ARTICLE

Auteur(s) : Stéphane Mouly, Isabelle Mahé, Irène Jarrin, Jean-François Bergmann

Clinique thérapeutique, Service de Médecine Interne A, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France

Généralités – Le concept de métabolisme intestinal

Pour les médicaments ingérés par voie orale, l’intestin grêle humain constitue la première barrière contre la pénétration des xénobiotiques dans l’organisme. Les principales enzymes de détoxification de l’organisme sont les cytochromes P450 (CYP), localisés dans le réticulum endoplasmique des cellules [1, 2]. Les CYP sont responsables du métabolisme et de l’élimination de la grande majorité des médicaments commercialisés. Leur expression variable d’un individu à l’autre rend compte des différences observées dans la biodisponibilité de certains médicaments, et par conséquent leur efficacité et toxicité. Jusqu’en 1992, le foie était considéré comme le site principal de détoxification des xénobiotiques de par sa richesse en CYP, et notamment en CYP3A4 qui constitue la voie métabolique principale de plus de 60 % des médicaments actuellement commercialisés [1, 2]. L’identification récente de grandes quantités de CYP, notamment de CYP3A4 au niveau des cellules intestinales humaines, a permis de confirmer le rôle de barrière de détoxification joué par l’intestin grêle chez l’homme (figure 1). L’importance de l’intestin grêle au cours du métabolisme et de l’élimination des médicaments a été précisé lors des premières interactions médicamenteuses observées avec certains aliments ou boissons non métabolisées par le foie, en particuliers avec le jus de pamplemousse.
L’effet du jus de pamplemousse sur les concentrations plasmatiques des médicaments fut identifié pour la première fois par hasard en 1989, lors d’une étude de l’effet de l’alcool sur la pharmacocinétique d’un antagoniste calcique, la félodipine [3]. Les auteurs avaient en effet ajouté du jus de pamplemousse à l’alcool afin d’en masquer le goût. Les concentrations plasmatiques de félodipine furent multipliées par cinq ou plus en association avec le jus de pamplemousse avec pour conséquence une fréquence accrue de survenue d’hypotension orthostatique. Depuis 1989, de très nombreuses interactions impliquant différentes classes médicamenteuses, dont les statines, ont été observées avec le jus de pamplemousse, avec pour conséquence, une augmentation de l’efficacité mais aussi de la toxicité médicamenteuse, sans augmentation de la demi-vie d’élimination (tableau 1).

Tableau 1. Liste non-exhaustive des médicaments impliqués dans les interactions avec le jus de pamplemousse [1, 8, 10].

Mécanisme physiopathologique

Toutes ces interactions ont en commun de survenir avec des molécules qui subissent un important métabolisme au niveau intestinal par le CYP3A4 (figure 1) limitant ainsi leur absorption et à l’origine une biodisponibilité faible et variable [4]. Parmi les nombreuses substances identifiées dans le jus de pamplemousse, deux furanocoumarines, la 6’7’-dihydroxybergamottine et la bergamottine, présentes en grande quantité, ont un pouvoir inhibiteur spécifique et puissant de l’activité CYP3A4 intestinale [5]. Cette inhibition survient moins de 4 h après l’ingestion de jus de pamplemousse et se caractérise par une chute du contenu intestinal en CYP3A4 pouvant survenir après l’ingestion d’un simple verre de 150 à 200 mL de pamplemousse fraîchement pressé ou concentré [5, 6]. La majorité des jus de pamplemousse commercialisés peuvent donc être à l’origine des interactions médicamenteuses décrites avec une ampleur variable qui dépend de la concentration en 6’7’-dihydroxybergamottine et bergamottine de chaque préparation qui ne figure évidemment pas sur l’étiquette commerciale [3, 5, 6]. De plus, cet effet inhibiteur est prolongé au moins 3 j après une prise unique d’environ 200 mL, temps nécessaire à la néosynthèse intestinale de CYP3A4 actif, détruit par les furanocoumarines (inhibition dite « suicide ») [7, 8].

Statines et jus de pamplemousse

Parmi les nombreuses statines actuellement commercialisées, la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine sont caractérisées par une faible biodisponibilité, de l’ordre de 5 à 20 %, du fait d’un métabolisme intestinal extensif et variable qui dépend du CYP3A4, et présentent donc un risque majeur d’interaction médicamenteuse [9]. Inversement, la pravastatine, non métabolisée par les CYP et la fluvastatine, métabolisée par le CYP2C9 (isoforme insensible à l’effet du jus de pamplemousse) ne semblent pas interagir avec le jus de pamplemousse [9]. La prise de jus de pamplemousse augmente les concentrations de simvastatine d’un facteur de 9 à 16 et celles de simvastatine acide (métabolite actif hydrosoluble) d’un facteur 7 [10]. De plus, l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase de la simvastatine est multipliée par trois en présence de jus de pamplemousse. Cette interaction a par ailleurs été confirmée in vitro sur microsomes hépatiques, en utilisant les deux principales furanocoumarines contenues dans le jus de pamplemousse et impliquées dans l’inhibition enzymatique du CYP3A4 [11]. De la même façon, la prise de jus de pamplemousse augmente les concentrations de lovastatine d’un facteur 12 à 15, et celles de la lovastatine acide (métabolite actif) d’un facteur 4 à 5 [12]. Pour ces deux statines, la variabilité inter-individuelle de cette interaction médicamenteuse est très importante (certains sujets ayant une augmentation d’un facteur de 25 à 30 des concentrations de statine [10, 102], principalement liée à la variabilité inter-individuelle d’expression et d’activité du CYP3A4 intestinal [3, 4, 13].

Conséquences pratiques pour le clinicien prescripteur

Les conséquences cliniques de n’importe quelle interaction médicamenteuse sont multifactorielles et dépendent essentiellement de la nature du médicament considéré (index thérapeutique), du terrain du patient (comorbidité, polymédication) et des horaires de prise des différents protagonistes impliqués dans l’interaction [3, 7, 8, 14]. En règle générale, un doublement des concentrations sériques est au minimum nécessaire pour alerter le clinicien sur les risques potentiels de toxicité accrue au décours de l’interaction médicamenteuse considérée [3, 14]. Compte tenu de l’interaction majeure observée entre statines et jus de pamplemousse [10-12] (tableau 1) et les millions de patients potentiellement concernés par cette association, la consommation de ce dernier devrait être théoriquement contre-indiquée chez tout patient qui suit un traitement au long cours par simvastatine, lovastatine ou atorvastatine [9]. L’augmentation d’un facteur 3 de l’activité thérapeutique et potentiellement de la toxicité musculaire observée avec simvastatine [10] pourrait aussi inciter le clinicien à réduire la posologie de statine d’un facteur 3 en cas de consommation régulière de jus de pamplemousse, mais ceci n’a jamais été validé. Enfin, une dernière possibilité pourrait être le respect d’un délai d’au moins 24 heures entre la prise de statine et celle de jus de pamplemousse. En effet, comparativement à une prise simultanée, un délai de 24 h entre la prise de simvastatine et celle de jus de pamplemousse réduit de près de 90 % l’effet de ce dernier sur la pharmacocinétique de simvastatine [8, 15]. Lorsque ce délai est porté à 3 jours ou plus, il n’existe plus d’interaction pharmacocinétique, ni dynamique entre statine et jus de pamplemousse [15]. Cependant, la fréquence de prise des statines est quotidienne en pratique. Par conséquent, en l’absence de test prédictif individuel du métabolisme intestinal, reflet indirect probable de l’amplitude potentielle de cette interaction, la consommation de jus de pamplemousse doit être déconseillée en cas de prescription de statine. Alternativement, la pravastatine, la fluvastatine ou très prochainement la rosuvastatine [16] doivent être préférées en cas de consommation régulière de jus de pamplemousse. n

Références

1. Watkins PB. Drug metabolism by cytochromes P450 in liver and small bowel. Gastrointest Pharmacol 1992 ; 21 : 511-25.

2. Kaminsky LS, Fasco MJ. Small intestinal cytochromes P450. Crit Rev Toxicol 1991 ; 21 : 407-22.

3. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998 ; 46 : 101-10.

4. Hall SD, Thummel KE, Watkins PB, et al. Molecular and physical mechanisms of first-pass extraction. Drug Metab Dispos 1999 ; 27 : 161-6.

5. Schmiedlin-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, et al. Mechanism of enhanced oral availability of CYP3A4 substrates by grapefruit constituents : Decreased enterocyte CYP3A4 concentration and mechanism-based inactivation by furanocoumarins. Drug Metab Dispos 1997 ; 25 : 1228-33.

6. Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ, et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest 1997 ; 99 : 2545-53.

7. Takanaga H, Ohnishi A, Murakami H, et al. Relationship between time after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2000 ; 67 : 201-14.

8. Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003 ; 74 : 121-9.

9. Becquemont L. Interactions médicamenteuses avec les hypolipémiants. Thérapie 2003 ; 58 : 85-90.

10. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction : effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibition. Clin Pharmacol Ther 1998 ; 64 : 477-83.

11. Le Goff-Klein N, Koffel JC, Jung L, Ubeaud G. In vitro inhibition of simvastatin metabolism, a HMG-CoA redustase inhibitor in human and rat liver by bergamottin, component of grapefruit juice. Eur J Pharm Sci 2003 ; 18 : 31-5.

12. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice increases serum concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther 1998 ; 63 : 397-402.

13. Paine MF, Khalighi M, Fisher JM, et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3A-dependent metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1997 ; 283 : 1552-62.

14. Dresser GK, Spencer JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet 2000 ; 38 : 41-57.

15. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther 2000 ; 68 : 384-90.

16. Crestor^®. Brochure d’information révisée. AstraZeneca. Rueil-Malmaison, France, février 2004.