Le surdosage à l’héparine

ARTICLE

Auteur(s) : Philippe Nguyen

Laboratoire central d’hématologie, CHU Robert Debré, avenue du Général-Kœnig, 51092 Reims cedex, France

Potentiel hémorragique des médicaments

Les héparines définissent une classe de médicaments rassemblant HNF et HBPM : il s’agit de molécules polysaccharidiques sulfatées, se liant avec une forte affinité à l’antithrombine (AT), ce qui accélère l’inactivation catalytique des sérine-protéases impliquées dans la coagulation, principalement le facteur Xa et la thrombine. Les nouvelles molécules, danaparoïde sodique et pentasaccharide, sont proches des héparines, en terme de structure chimique et de mécanismes d’action, puisque ces molécules inhibent également de façon indirecte (AT-dépendante) les sérine-protéases (tableau 1) [1].

Toutes ces molécules sont dotées d’une activité anti-thrombotique puissante ; toutes présentent un potentiel hémorragipare dépendant de la posologie administrée et de la concentration plasmatique du médicament. Un concept, largement répandu avec le développement des HBPM, assimilait le potentiel hémorragipare des héparines à leur activité anti-thrombinique (anti-IIa) alors que l’activité anti-Xa aurait eu un effet antithrombotique, non hémorragipare. Cette notion est définitivement battue en brèche par les résultats des essais cliniques utilisant le pentasaccharide synthétique fondaparinux (Arixtra^®), au cours desquels le potentiel hémorragique de ce médicament, pourtant anti-Xa exclusif, apparaît [2-4].

Un antidote dangereux : le sulfate de protamine

Le sulfate de protamine est l’antidote officiel de l’héparine non fractionnée. Extrait de sperme de saumon, ce peptide de faible poids moléculaire est fortement basique et neutralise les fonctions anioniques de l’héparine en formant des complexes biologiquement inertes. Ce mécanisme de neutralisation est donc proche de celui du facteur 4 plaquettaire (F4P). À dose équimolaire, le sulfate de protamine neutralise l’activité anti-IIa des HNF. Doté d’une affinité plus faible pour les HBPM, l’antidote est considéré comme « partiel » puisqu’il laisse persister une activité anti-Xa, de l’ordre de 50 à 60 % [5]. Le sulfate de protamine n’est pas efficace dans le traitement des saignements associés au danaparoïde sodique (Orgaran^®) et au fondaparinux.
Le sulfate de protamine a une demi-vie plus courte que les HNF et les HBPM, notamment après administration sous-cutanée. Ainsi, des rebonds d’anticoagulation, après neutralisation, ont été rapportés, notamment au décours des CEC. Dans certains cas, il peut être envisagé un fractionnement et/ou une répétition des injections de sulfate de protamine.
Le sulfate de protamine est immunogène et allergisant [6]. Des réactions anaphylactiques diverses, éruptions cutanées, frissons, chocs anaphylactiques, hypotensions, bradycardies, hypertension artérielles pulmonaires, ont été décrites. Lors des essais thérapeutiques évaluant les héparines, il est classique d’exclure les patients allergiques aux poissons, à cause du risque d’allergie croisée à l’antidote [7]. Le sulfate de protamine est également contre-indiqué, dans les pays anglo-saxons, chez les hommes vasectomisés, puisqu’ils peuvent développer des anticorps anti-protamine. Afin de limiter les réactions anaphylactiques, il est recommandé d’injecter lentement (10 min) le sulfate de protamine par voie intraveineuse et de ne pas dépasser la posologie de 50 mg par injection. L’indication du sulfate de protamine doit donc être évaluée en terme de rapport bénéfice/risque.
D’autres molécules sont capables d’antagoniser l’héparine : l’hexadiméthrine, les héparinases, le F4P, la lactoferrine [8]. Récemment, des peptides concatamériques se liant avec une forte affinité (kd 50 nM) aux molécules d’héparines ont été obtenus [9]. Ces peptides neutralisent l’activité anti-Xa des HNF et des HBPM de façon équivalente. On ne dispose pas d’antidote pour les pentasaccharides. L’utilisation de facteur VIIa recombinant humain (Novoseven^®) a été proposé dans le traitement d’hémorragies sévères secondaires à un surdosage de fondaparinux [10].

Surdosage à l’héparine volontaire au cours de la circulation extracorporelle

L’HNF est l’anticoagulant de référence de la circulation extracorporelle (CEC) puisque c’est la seule molécule à disposer d’un antidote spécifique. Différents protocoles sont utilisés. Certaines équipes utilisent des posologies adaptées au poids du patient : 300 à 400 UI/kg en début de CEC, ré-injections de posologies standard et à intervalles réguliers. Ces protocoles ont l’avantage d’être simples, standardisés, non contraints à la surveillance biologique. Ils ont l’inconvénient de ne pas tenir compte de la variation individuelle de réponse à l’héparine. La neutralisation par le sulfate de protamine est réalisée selon un calcul théorique d’unités d’héparines injectées : le risque est celui d’un sous-dosage (persistance du risque hémorragique et rebond de l’héparinémie) mais également de surdosage (hypotension artérielle, bradycardie).
D’autres équipes choisissent d’utiliser des protocoles d’héparinisation et de neutralisation par le sulfate de protamine, adaptés à l’évaluation de l’héparinémie [11-13]. Les contraintes de temps imposent, dans la grande majorité des cas, le recours à des appareils de proximité, lesquels offrent des performances variables et ne sont pas standardisés. En effet, la mesure de l’ACT (activated clotting time) ou de l’héparinémie est extrêmement variable d’un appareil à l’autre [14]. C’est l’écueil majeur de ce type de protocoles et il est probable que certains surdosages seraient à imputer à un monitoring inadapté.
L’hémorragie post-CEC reste difficile à analyser compte-tenu de la multiplicité des paramètres – chirurgicaux, – de réanimation, – liés au patient, mis en jeu. Ce thème fait l’objet du travail d’un groupe de travail au sein du Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) de la Société française d’hématologie (SFH) (www.geht.org/fr/).

Quand évoquer un surdosage à l’héparine ?

Les manifestations hémorragiques secondaires à un surdosage à l’héparine ne sont pas spécifiques. L’observation d’hématomes localisés autour des points d’injection sous-cutanée ne doit pas être négligée car ils peuvent signer, de façon précoce, un surdosage. Ces hématomes seront d’autant plus inquiétants qu’ils apparaîtront comme progressivement extensifs et fréquents. Une erreur technique devra systématiquement être évoquée : erreur de posologie, technique d’injection défectueuse, non respect du schéma thérapeutique.
En milieu chirurgical, le surdosage à l’héparine se manifeste, dans la grande majorité des cas, par une hémorragie de la plaie chirurgicale. En situation médicale, des hémorragies majeures (hémorragies du psoas, hémorragies cérébro-méningées), parfois fatales, ont été rapportées [15-17]. Ces accidents hémorragiques peuvent être favorisés par une pathologie sous-jacente, qu’il faut savoir rechercher. Certains états pathologiques, certains « terrains », favorisent l’hémorragie sous héparine. L’insuffisance rénale, définie par une clairance à la créatinémie inférieure à 30 mL/min, est une contre-indication formelle à l’emploi d’HBPM. Chez l’insuffisant rénal modéré et chez le sujet âgé, le risque d’accumulation d’une HBPM, prescrite de façon prolongée, fut-elle à dose prophylactique, mérite d’être souligné. Une insuffisance hépato-cellulaire, une pathologie hémorragipare acquise, une polymédication interferrant avec la fonction plaquettaire, sont autant de conditions favorisant l’hémorragie au cours d’une héparinothérapie.

Documenter le surdosage

Tout accident hémorragique survenant au cours d’un traitement par HNF, HBPM, danaparoïde sodique ou pentasaccharide, doit être documenté par les examens biologiques appropriés.
Le prélèvement pour étude de l’hémostase sera réalisé le plus tôt possible, en respectant les conditions pré-analytiques recommandées [18]. L’imputabilité de la molécule incriminée ne sera possible qu’en interprétant les résultats des examens biologiques en fonction du type de molécule utilisée, de sa posologie, de sa voie d’administration, et surtout de l’horaire exact de la dernière injection par rapport à l’horaire du prélèvement sanguin.
Un surdosage à l’HNF s’accompagne du profil biologique suivant.
• Temps de céphaline + activateur (TCA) : allongé au-delà de la zone thérapeutique (ratio > à 3). L’allongement est d’autant plus évocateur d’un surdosage qu’il est plus prolongé : > 100 s, > 300 s, incoagulable.
• Temps de thrombine allongé, reflétant l’effet anti-thrombinique de l’HNF sur la fibrinoformation,
• Temps de reptilase normal : ce test classique, mais de moins en moins utilisé, est insensible à l’héparine : il indique l’absence d’anomalie de la fibrinoformation, ce qui valide le fait que l’allongement du temps de thrombine soit secondaire à l’héparine.
• Héparinémie, évaluée par mesure amidolytique d’une activité anti-IIa ou anti-Xa voire par des tests de neutralisation, au-delà de la zone thérapeutique.
• ACT au-delà de la valeur thérapeutique.
Avec les HBPM, la mesure de l’activité anti-Xa est le test de choix pour documenter le surdosage à l’héparine. L’interprétation de l’activité anti-Xa doit tenir compte des modalités de prescription de l’HBPM. En effet, les traitements curatifs par HBPM peuvent être utilisés selon deux modalités différentes : soit la posologie curative (100 U AXa/kg) est administrée en sous-cutané toutes les 12 h, soit elle est administrée toutes les 24 h et à une posologie différente (175 U AXa/kg pour Innohep^® et 171 U AXa/kg pour Fraxodi^®). Ces modalités d’administration conditionnent l’évolution de l’activité anti-Xa au cours du nycthémère. Avec le schéma curatif répartissant les injections toutes les 12 h, il a été initialement proposé de se référer à une « zone thérapeutique » comprise entre 0,5 et 1 U anti-Xa/mL (lorsque le prélèvement sanguin est effectué 4 heures après l’injection). Cette « zone thérapeutique » est encore utilisée [1] mais a disparu des résumés des caractéristiques des produits français ou européens (RCP) au profit de l’indication de valeurs moyennes observées. Avec le schéma curatif répartissant les injections toutes les 24 h, c’est plutôt la notion de « seuil hémorragipare » qui a été développée : environ 1,8 UXa/mL pour Fraxodi^® et environ 1,5 UXa/mL pour Innohep^® (le prélèvement sanguin étant effectué 4 à 6 heures après l’injection). Il existe donc un risque de confusion lié à une relative complexité de ces modalités diverses d’utilisation des molécules et une ambiguïté quant à l’utilisation de l’activité anti-Xa, que ne lèvent pas totalement les RCP des médicaments.
Lors de surdosages aux HBPM, un allongement du TCA sera fréquemment observé. Néanmoins, ce test n’offre pas une évaluation aussi précise du surdosage que ne le permet le dosage de l’activité anti-Xa.
Avec le danaparoïde sodique et les pentasaccharides, la mesure de l’activité anti-Xa doit être prescrite pour authentifier le surdosage. Dans ces situations, il est impératif de préciser auprès du laboratoire le nom de la molécule à doser, de façon à ce que le test soit effectué dans les conditions optimisées.
Le temps de Quick est habituellement insensible aux HNF, HBPM, danaparoïde sodique et pentasaccharide. En effet, les conditions techniques du test et les réactifs utilisés ont été adaptés de façon à rendre le test insensible aux héparines, ce qui facilite la surveillance biologique lors des relais héparine-AVK. Dans les surdosages massifs par HNF et HBPM, le temps de Quick pourra néanmoins s’allonger.
Lorsqu’une hémorragie survient lors d’un relais héparine-AVK, le TCA et l’INR ne permettront pas nécessairement de différencier l’effet de chaque médicament. Le cas échéant, il conviendra de faire appel à d’autres méthodes : dosage de l’« héparinémie », dosage des facteurs vitamine K dépendants voire, de façon exceptionnelle, dosage de la molécule d’AVK.

Lorsque l’allongement du TCA ne reflète pas un surdosage à l’héparine…

Dans certaines situations, rares mais non exceptionnelles, un allongement du TCA au-delà de la zone thérapeutique, évoque, à tort, un surdosage en héparine. Il en est ainsi chez les sujets présentant un anticoagulant circulant (ACC) dit « lupique » (ou anti-prothrombinase), s’inscrivant dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides. Le TCA est « long » du fait de l’ACC mais il n’existe pas de risque hémorragique. Au contraire, c’est une pathologie thrombogène et les indications de l’héparinothérapie sont fréquentes. Sous héparine, l’allongement du TCA n’est pas corrélé à l’héparinémie. Il ne faut pas se méprendre devant un allongement, parfois impressionnant, du TCA, alors que l’héparinémie est dans la zone thérapeutique.
De façon comparable, les sujets présentant un déficit constitutionnel d’un facteur du système contact (facteur XII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire) présentent un allongement majeur du TCA. Ces déficits ne sont pas hémorragipares et ne contre-indiquent donc pas l’héparinothérapie qui devra être surveillée par la mesure de l’héparinémie.

Quand et comment neutraliser l’héparine ?

Les recommandations du GEHT [19] rejoignent le consensus nord américain [8] et proposent de limiter l’emploi du sulfate de protamine (hors CEC) au traitement des états hémorragiques sévères, mettant en jeu le pronostic vital du patient.
La dose de sulfate de protamine à injecter correspond, en règle générale, à la quantité d’HNF ou d’HBPM injectées au cours des 4 h précédentes. La posologie est de 1 mg de sulfate de protamine (soit 100 unités anti-héparine ou UAH) pour 100 unités d’héparine. Lorsque l’héparine est administrée par voie intraveineuse continue, il est facile de calculer, d’après le débit horaire de la seringue électrique, le nombre d’unités à neutraliser par le sulfate de protamine. Lorsque l’héparine est injectée par voie sous-cutanée, l’évaluation de la dose de sulfate de protamine à injecter est plus difficile à déterminer. Si l’injection a été réalisée dans les 4 h précédentes, il semble justifié d’appliquer la règle de calcul précédente : 100 UAH d’héparine neutralisant 100 U d’héparine. Si l’injection date de 6 h voire plus, il est probablement prudent de diminuer (de moitié environ) cette posologie théorique de sulfate de protamine. L’attitude doit intégrer la notion de durée de vie de la molécule et, le cas échéant, les résultats biologiques disponibles.
Dans la majorité des cas de surdosage à l’héparine, en l’absence d’hémorragie ou en présence d’hémorragies ne compromettant pas le risque vital, la surveillance sera clinique et biologique, sans recours à l’antidote.
La conduite à tenir, en cas de surdosage aux HBPM, a fait l’objet d’une information destinée aux professionnels de santé et approuvée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (www.agmed.sante.gouv.fr). Ce texte précise « qu’en cas d’ingestion massive, d’HBPM (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est a priori à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal ».

Pourquoi ce surdosage ?

Quelle que soit l’évolution d’un surdosage à l’héparine, il semble de bon aloi de s’interroger, fut-ce a posteriori, sur les éléments ayant contribué à l’installation de ce surdosage. Il est de la responsabilité médicale de signaler systématiquement ces accidents iatrogènes aux centres de pharmacovigilance. Ce sont, en effet, ces données de pharmacovigilance qui ont permis à l’Afssaps d’identifier clairement l’importance de la fonction rénale dans les surdosages à l’héparine. Ces constatations ont abouti à contre-indiquer de façon formelle les HBPM en traitement curatif au cours de l’insuffisance rénale sévère (définie par une clairance à la créatinémie < 30 mL/min). L’utilisation des HBPM, à dose préventive, reste déconseillée. De même, l’utilisation des HBPM doit rester prudente lorsque la fonction rénale est altérée (clairance à la créatinémie comprise entre 30 et 60 mL/min), chez le sujet âgé, ou lors de traitements prolongés au-delà de 10 jours.

Conclusion

Il est probable que la majorité des cas de surdosage à l’héparine soient associés au non-respect des modalités thérapeutiques conseillées. À l’heure actuelle, les molécules et les protocoles d’administration sont multiples et le respect des bonnes pratiques d’utilisation de ces médicaments par les professionnels de santé n’est pas évalué. La place de la biologie, et principalement celle l’activité anti-Xa au cours des traitements par HBPM, reste sujette à caution. En dépit de la simplification apportée par ces nouvelles stratégies thérapeutiques, les sources d’erreurs sont multiples et les risques de surdosage persistants. La vigilance doit d’être maintenue. n

Références

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