La leptine et l’angiogenèse

ARTICLE

Auteur(s) : Alexandra Miranville, Max Lafontan, Anne Bouloumié¹

Inserm U586, Institut Louis Bugnard, hôpital de Rangueil, 1, avenue Jean Poulhès, 31403 Toulouse cedex 04, France 
¹ Institut fr Kardiovaskuläre Physiologie, Klinikum der JWGoethe Universität, D-60 596 Frankfurt/Main, Allemagne

La leptine et le contrôle des étapes de l’angiogenèse

L’angiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux pré-existants. Ce phénomène accompagne et participe à la formation et à la réorganisation des tissus. Il est finement régulé de manière spatiale et temporelle par le biais d’une balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques et se déroule en plusieurs étapes faisant intervenir divers facteurs ainsi que différents types cellulaires de la paroi vasculaire [1]. L’angiogenèse est déclenchée par l’expression de facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) et le FGF (fibroblast growth factor). Le VEGF stimule la libération de monoxyde d’azote par les cellules endothéliales (NO) et par conséquent déclenche une vasodilatation, ainsi qu’une augmentation de la perméabilité vasculaire. Les cellules endothéliales ainsi activées sécrètent des protéases telles que les MMPs (matrix metalloproteinases) et des activateurs du plasminogène (u-PA et t-PA), responsables de la dégradation de la lame basale. Ce remodelage matriciel permet d’une part la migration des cellules endothéliales et la formation d’un bourgeon vasculaire et d’autre part la libération et l’activation de facteurs de croissance associés à la matrice tels que le FGF-2, responsables de la stimulation de la prolifération des cellules endothéliales et de l’allongement des vaisseaux néoformés. La stabilisation de la structure vasculaire est assurée par le recrutement de péricytes et de cellules musculaires lisses, stimulé par le PDGF (platelet-derived growth factor) ainsi que la production de composants de la matrice extracellulaire induite par le TGF-β (tumor growth factor-β).
Les adipocytes sont la source principale de leptine, elle est également sécrétée par le placenta, l’estomac, le muscle squelettique et quelques tissus fœtaux. Les taux sériques de leptine sont globalement proportionnels à l’extension de la masse adipeuse et 60 à 90 % de la leptine plasmatique est liée à des protéines ou à son récepteur soluble circulant Ob-Re. La leptine exerce ses effets via sa liaison avec des récepteurs membranaires de type récepteurs aux cytokines (Ob-R). Elle joue ainsi un rôle déterminant au niveau central sur le contrôle de la prise alimentaire et des dépenses énergétiques. Au niveau périphérique, en dehors de ses effets endocrines et métaboliques, la leptine est impliquée dans le contrôle de l’hématopoïèse, dans la réponse immunitaire et la reproduction [2]. Les effets pro-angiogéniques directs de la leptine ont été décrits en 1998. En effet, les premiers travaux ont décrit la présence du récepteur Ob-Rb sur les cellules endothéliales humaines ainsi qu’un effet stimulant de la leptine sur la prolifération et la migration des cellules endothéliales dans des modèles in vitro [3, 4]. De plus, l’utilisation de modèles d’angiogenèse in vivo tels que l’application de leptine sur la membrane chorioallantoïque d’embryon de poulet [3] ou sur la cornée de rat [4] a permis de confirmer l’induction de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par la leptine. Les études suivantes ont confirmé ces effets pro-angiogéniques de la leptine. Les travaux de Cao et al. [5] ont démontré que la leptine était capable d’augmenter la perméabilité vasculaire et ceux de Vecchione et al. [6] ont mis en évidence les effets stimulateurs de la leptine sur la production endothéliale de NO. De plus, la leptine pourrait également stimuler la production endothéliale de métalloprotéinases (MMPs) [7] ainsi que la synthèse de TGF-β et de collagène IV [8] et finalement participer à la maturation du réseau vasculaire néoformé [5]. Ces études ont montré que la leptine peut agir directement sur les différentes étapes du processus angiogénique, i.e. perméabilité, prolifération et migration des cellules endothéliales ainsi que le remodelage matriciel et la maturation vasculaire. Enfin, il est à noter que la leptine a été décrite comme provoquant la synthèse et la production de VEGF [9] ainsi que celle du FGF-2 [10] par les cellules endothéliales microvasculaires et pourrait ainsi indirectement participer au contrôle de l’angiogenèse. La figure 1 résume les effets directs et indirects de la leptine sur les différentes étapes de l’angiogenèse.

La modulation de l’expression de la leptine par les inducteurs de l’angiogenèse

Deux paramètres essentiels influencent la balance fonctionnelle qui existe entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques qui contrôlent l’angiogenèse : l’hypoxie et l’inflammation [1].

Hypoxie

L’hypoxie correspond à un défaut d’approvisionnement en oxygène d’un tissu et survient lors du développement tissulaire normal ou tumoral, d’une ischémie tissulaire ou pendant une infection. L’hypoxie cellulaire conduit au déclenchement des processus angiogéniques [11]. Les mécanismes de détection du taux d’oxygène par les cellules sont encore mal connus mais il est maintenant bien décrit que l’hypoxie permet la stabilisation de facteurs de transcription inductibles par l’hypoxie, les « hypoxia inducible factors » ou HIF. Ils sont capables d’induire l’expression de gènes dont le promoteur possède une séquence HRE (hypoxia responsive element). Parmi les gènes ainsi activés, on trouve de nombreux facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF, le PDGF et le TGF-β. Il a été montré récemment que la leptine fait également partie des gènes sensibles à l’hypoxie [12]. En effet, le promoteur du gène de la leptine contient une boite HRE, responsable de la régulation de sa transcription par les HIF [13].

Inflammation

L’inflammation est également un inducteur puissant de l’angiogenèse. L’inflammation est un processus dynamique d’immunité non spécifique survenant de manière localisée en réponse à une agression tissulaire quelle qu’en soit la cause. Le tissu endommagé ainsi que les plaquettes sanguines produisent en début d’inflammation de forts taux de bFGF (basic fibroblast growth factor), responsable de la stimulation de la migration et la prolifération des cellules endothéliales qui entraîne très rapidement une angiogenèse au niveau des capillaires situés à proximité du site de l’inflammation. Cette néovascularisation permet non seulement l’acheminement de nutriments, de cellules inflammatoires et d’oxygène au niveau du site de l’inflammation mais aussi l’élimination du tissu nécrotique. L’angiogenèse est maintenue grâce à l’action notamment des macrophages, majoritairement présents dans les tissus inflammatoires ; ils sécrètent des facteurs induisant la croissance des vaisseaux ou la dégradation de la matrice [14]. Le lien entre inflammation et leptine n’est pas encore très clair. Cependant on observe une augmentation transitoire des taux de leptine en conditions inflammatoires [15]. En effet, des stimuli inflammatoires provoqués par les endotoxines [16] augmentent les taux de leptine. De plus, il a été décrit que la leptine à fortes concentrations active les cellules endothéliales et stimule la production de la protéine chimioatractive pour les monocytes/macrophages MCP-1 [17, 18], mais également induit l’expression de cytokines [19]. Ces données suggèrent que la leptine puisse participer au recrutement et à l’activation des monocytes/macrophages en situation inflammatoire et participer ainsi indirectement à l’angiogenèse associée.

Implication de la leptine dans les processus angiogéniques en pathophysiologie

L’angiogenèse est un phénomène clé dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques.

Cicatrisation

L’angiogenèse est nécessaire à la cicatrisation. Une altération de la cicatrisation a été décrite chez les souris obèses ob/ob, qui présentent une mutation au niveau du gène ob codant pour la leptine et qui conduit à la production d’une protéine non fonctionnelle. Un tel résultat suggère l’implication de la leptine dans les processus de cicatrisation. En effet, le traitement de souris ob/ob par de la leptine rétablit une cicatrisation normale [20]. Cependant il semble que les effets de la leptine sur la cicatrisation soient plutôt dus à une stimulation de la ré-épithélialisation de l’épiderme qu’à une stimulation des processus angiogéniques [21, 22].

Gestation

L’angiogenèse est un processus clé dans la formation du placenta. Il est décrit une production de leptine locale par le placenta et les tissus fœtaux, de plus il est à noter que les femmes subissant un avortement spontané au cours du premier trimestre de grossesse présentent des taux de leptine plasmatique de 38 % moins élevés que les femmes menant leur grossesse à terme. Les rôles de cette production pourraient être la régulation de la croissance et du développement fœtal, l’angiogenèse fœtale/placentaire, l’hématopoïèse embryonnaire et la biosynthèse hormonale dans l’unité maternelle fœto-placentaire [23]. Aucune étude n’a jusqu’à présent démontré le rôle direct de la leptine dans la néovascularisation fœtale ou placentaire.

Développement tumoral

Lors du développement tumoral, les cellules cancéreuses hypoxiques situées au centre de la tumeur stimulent l’angiogenèse [1]. De nombreuses observations montrent que la leptine pourrait contribuer au développement tumoral mais son action précise dépend du type de tumeur concerné. En effet, la leptine semble être impliquée dans les tumeurs mammaires via des effets stimulants directs sur la prolifération et la migration sur les cellules tumorales qui expriment le récepteur Ob-Rb [24]. Par contre dans le cas des leucémies myélocytiques aiges (AML), la leptine paraît contribuer au processus pathologique via ses effets angiogéniques. En effet, des expériences réalisées chez le rat leucémique ont montré que l’utilisation d’un anticorps neutralisant anti-récepteur Ob-Rb s’accompagne d’une diminution du contenu de la moëlle osseuse en cellules leucémiques (qui n’expriment pas le récepteur Ob-Rb) associée à une nette réduction de l’angiogenèse [25].

Rétinopathie diabétique

Les niveaux de leptine dans les humeurs vitreuses sont associés avec des pathologies néovasculaires de l’œil telles que la rétinopathie diabétique proliférative [26]. De plus, dans les péricytes, la leptine est capable de stimuler la production de VEGF et d’inhiber celle du pigment epithelium-derived factor (PEDF), l’inhibiteur angiogénique le plus puissant dans l’œil de mammifère [27]. Ces résultats suggèrent que la leptine puisse stimuler l’angiogenèse par l’induction du VEGF et la répression du PEDF et pourrait être ainsi impliquée dans le développement et la progression de la rétinopathie diabétique.

Obésité et les pathologies associées

L’obésité, chez l’homme est surtout caractérisée par une hyperleptinémie plasmatique et est associée à des risques importants de développer des pathologies telles que le diabète de type II, des pathologies vasculaires (hypertension et athérosclérose) et des cancers. Il est tentant de proposer une implication de l’hyperleptinémie dans la genèse d’altérations fonctionnelles des systèmes de contrôle de l’angiogenèse qui conduiraient au développement excessif de la masse grasse et à l’apparition de certaines des pathologies associées. Aucune étude n’a jusqu’à présent établi un tel lien, cependant certaines observations permettent d’apporter quelques éléments de réponse.
L’administration chronique d’agents anti-angiogéniques a permis de montrer que le développement du tissu adipeux est dépendant de celui de sa vascularisation. Ce résultat attire l’attention sur le rôle important des systèmes de contrôle de la néovascularisation dans le tissu adipeux [28]. Il a également été mis en évidence que les cellules endothéliales microvasculaires du tissu adipeux humain expriment le récepteur Ob-Rb [29]. Cependant la fonctionnalité de ce récepteur et la réponse des cellules endothéliales du tissu adipeux à la leptine n’ont pas été étudiées. De même, l’analyse de plaques d’athérome issues de coronaires humaines a montré que les cellules endothéliales de la vascularisation intimale dense exprimaient des récepteurs Ob-Rb, suggérant un rôle potentiel de la leptine dans la néovascularisation des plaques d’athérome [30], cependant aucune évidence directe n’a encore été apportée.

Conclusion

De nombreux travaux ont clairement démontré que l’administration de leptine module les processus angiogéniques tant in vitro qu’in vivo. De plus, la production de leptine in situ semble être sous le contrôle des principaux inducteurs de l’angiogenèse reconnus tels que l’hypoxie et l’inflammation. Cependant l’implication directe de la leptine dans le déclenchement de l’angiogenèse physiologique et pathophysiologique reste à être clairement établie. n

Références

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