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Les inhibiteurs de la GPIIb\IIIa à la phase aiguë de l‘infarctus du myocarde


Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 16, Numéro 1, 51-8, Janvier 2004, Urgence vasculaire



Auteur(s) : Jean‐Philippe Collet, Gilles Montalescot , Institut de cardiologie, Groupe hospitalier Pitié‐Salpêtrière, AP‐HP, 47, boulevard de l‘Hôpital, 75013 Paris, France .

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Auteur(s) : Jean-Philippe Collet, Gilles Montalescot

Institut de cardiologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 47, boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, France

Les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa plaquettaire sont de puissants antiagrégants plaquettaires. La première démonstration de leur efficacité clinique a été rapportée à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Néanmoins, leur développement clinique a été effectué essentiellement dans le cadre de l'angioplastie coronaire dont ils réduisent les complications thrombotiques aiguës de 50 %. Cet article fait le point sur la place de ce traitement adjuvant des thérapeutiques de reperfusion utilisées à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, à savoir l'angioplastie coronaire et la thrombolyse. En effet, ces deux modalités thérapeutiques sont prothrombogènes. Un traitement antithrombotique puissant devrait permettre d'en améliorer les performances.

Quelles sont ces molécules ?

Les inhibiteurs de la glycoprotéine GPIIb/IIIa inhibent la voie finale commune de l'agrégation plaquettaire, c'est-à-dire l'interaction du fibrinogène avec la plaquette activée qui permet la formation de l'agrégat plaquettaire, première étape de la thrombogenèse artérielle (figure 1). Il s'agit d'une classe thérapeutique hétérogène. On distingue les molécules ayant une forte affinité et une vitesse de dissociation lente dont le chef de file est l'anticorps monoclonal murin humanisé abciximab (Réopro®) des molécules de faible affinité ayant une vitesse de dissociation rapide ou « petites molécules » (eptifibatide, tirofiban) (tableau 1). L'abciximab bloque de façon non compétitive le récepteur IIb/IIIa entraînant une modification de sa conformation. Il a la demi-vie la plus longue. Il bloque également d'autres intégrines membranaires présentes sur les cellules musculaires lisses, sur les cellules endothéliales (vitronectine) et sur les leucocytes (Mac-1). Parmi les « petites molécules », on distingue les désintégrines ou petits peptides extraits des venins de reptiles et qui interfèrent avec la liaison des protéines comportant la séquence peptidique RGD et les intégrines. L'eptifibatide (Integrilin®) est un peptide de synthèse (heptapeptide cyclique) qui a ce type de propriété. Il bloque de façon compétitive et réversible la liaison du fibrinogène au récepteur plaquettaire IIb/IIIa. Sa constante de dissociation plus élevée que celle de l'abciximab explique la relation linéaire entre sa forme libre et sa forme liée. Le tirofiban (Aggrastat®) est un peptidomimétique de synthèse qui inhibe de façon compétitive la liaison fibrinogène-GPIIb/IIIa en mimant la charge et la conformation spatiale de la séquence RGD du récepteur plaquettaire IIb/IIIa. Son action est rapidement réversible et son élimination est rénale.

Tableau 1. Caractéristiques des trois principaux inhibiteurs de la GPIIb/IIIa.
Inhibiteurs de la GPIIb/IIIa PM (dalton) Kd (nMol/L) Sélectivité Demi-vie de dissociation
Abciximab 47 000 5 GP IIb/IIIa, αvβ3 > 48 h
Eptifibatide 830 120 GP IIb/IIIa 8 h
Tirofiban 500 15 GP IIb/IIIa 10 h

Effet sur la circulation coronaire et la microcirculation capillaire myocardique

L'intérêt de cette classe thérapeutique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde a été la première fois démontré in vivo par Gold et al. [1] qui ont démontré que l'administration intraveineuse d'abciximab permettait de ré-ouvrir une artère coronaire occluse. Cette déthrombose coronaire est liée à la capacité de ces molécules à modifier l'architecture et la composition du thrombus occlusif. L'effet désagrégeant de ces molécules rend le thrombus progressivement plus dégradable, ce qui aboutit à la restauration d'une fibrinolyse endogène efficace (figure 1) [2, 3]. L'effet déthrombosant des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa dépend du délai compris entre le début des douleurs et l'administration du traitement mais aussi de celui compris entre l'administration du traitement et le contrôle angiographique (figure 2) . Ces données sont confirmées par toutes les études où ces molécules ont été administrées dans la période préhospitalière. Le taux de perméabilité coronaire passe en moyenne de 10 à 30 % (figure 3).
Ces molécules améliorent également la perfusion microcapillaire comme l'a démontré l'équipe de Schömig et al. en mesurant les variations du pic de vélocité doppler intracoronaire (figure 4) [4]. Cet effet s'explique par la prévention des phénomènes d'embolisation distale de matériel thrombotique mais aussi par un possible effet direct sur les acteurs de la circulation microcapillaire. La conséquence la plus importante de cet effet sur la perfusion intramyocardique est l'amélioration de la contractilité myocardique régionale et globale (figure 4).
Les modifications induites par cette classe thérapeutique à l'étage coronaire mais aussi capillaire en font un traitement adjuvant idéal des traitements de reperfusion utilisés à la phase aiguë de l'infarctus, c'est-à-dire l'angioplastie primaire et la thrombolyse.

En association avec l'angioplastie primaire

L'angioplastie primaire consiste à effectuer le plus rapidement possible la désobstruction mécanique de l'artère occluse et jugée responsable de l'infarctus du myocarde. Elle permet de traiter à la fois le thrombus et la lésion coupable avec 95 % de succès. Son principal inconvénient est son accessibilité limitée. L'intérêt des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa est ici double.
• Tout d'abord, essayer d'obtenir une reperméabilisation coronaire dès l'arrivée en salle de cathétérisme. Il est clairement démontré que le flux coronaire avant le début de l'angioplastie est un facteur prédictif indépendant de la mortalité à 6 mois. En d'autres termes, les performances de l'angioplastie sont directement liées au flux coronaire avant le début de l'intervention [5]. Une artère occluse multiplie le risque de décès à 6 mois par 9 par rapport à une artère ouverte (4,4 % versus 0,5 %, p = 0,009). Toutes les études angiographiques réalisées avec ces trois molécules montrent des résultats parfaitement concordants sur la perfusion coronaire (figures 2 et  3).
• Ensuite, limiter les complications liées au geste d'angioplastie. En effet, la fragmentation du thrombus, l'écrasement de la plaque sous-jacente et la mise en place d'un corps étranger (endoprothèse ou stent) sont des stimuli thrombogènes très puissants. L'abciximab et les « petites molécules » ont fait leur preuve dans l'angioplastie coronaire élective (en dehors de la phase aiguë de l'infarctus) et à la phase aiguë de l'angor instable où théoriquement l'artère coronaire responsable n'est pas occluse. En effet, ils réduisent de 50 % l'incidence du critère combiné décès/infarctus [6]. Ce bénéfice obtenu dans les tout premiers jours après l'intervention coronaire se maintient sur le long terme avec, notamment, une réduction de la mortalité de 20 % après un recul de plus de 3 ans [7]. Cette classe thérapeutique a enfin contribué à démontrer l'intérêt et la supériorité d'une stratégie de revascularisation précoce par angioplastie avec stent chez les patients en angor instable par rapport à une prise en charge médicale classique [8-10].
À la phase aiguë de l'infarctus avec élévation du segment ST, cette classe thérapeutique a permis une très nette amélioration des performances de l'angioplastie primaire. En effet, l'utilisation du stent lors de l'angioplastie primaire à la phase aiguë de l'infarctus n'avait jamais permis de réduire l'incidence des décès ou des infarctus par rapport à l'angioplastie classique au ballonnet (figure 5) [11]. Le stent prévient les revascularisations tardives liées au processus de resténose après angioplastie mais ne prévient pas la rethrombose précoce [11]. L'étude Admiral a été la première à démontrer l'effet synergique des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et du stent à la phase aiguë de l'infarctus [12]. Les 300 patients de cette étude bénéficiaient tous d'une angioplastie primaire. Ils étaient traités par une association héparine + clopidogrel + aspirine. Ils étaient enfin randomisés pour recevoir un placebo ou de l'abciximab, avec la possibilité d'un traitement préhospitalier. Le bénéfice de cette association est essentiellement lié à une réduction de 50 % des revascularisations urgentes liées à des rethromboses. Cinq études randomisées sur l'angioplastie primaire avec stent ou au ballonnet ont confirmé l'intérêt de ce traitement adjuvant (figure 6) [13, 14]. Néanmoins, l'étude Cadillac retrouve un bénéfice moindre de l'abciximab (figure 7) [15] qui s'explique par le fait que la randomisation était non préhospitalière mais effectuée sur des critères angiographiques. La figure 7 illustre parfaitement l'intérêt d'une administration précoce de l'abciximab afin de préparer l'angioplastie.
De façon intéressante, la voie d'administration semble avoir un effet sur l'efficacité clinique de l'abciximab. Par rapport à l'administration par voie intraveineuse périphérique, l'administration intracoronaire réduit par 2 l'incidence des décès, infarctus ou revascularisation urgente à 1 mois sans effet sur la perméabilité coronaire au décours immédiat de l'angioplastie coronaire (10,2 % versus 20,2 %, p < 0,008) [16].

En association avec les thrombolytiques

La thrombolyse est un traitement de reperfusion pharmacologique administré par voie intraveineuse. Son efficacité est de 50 %. Son principal intérêt est d'être accessible à tous les patients. Son principal handicap est le risque hémorragique (1 % d'hémorragie intracérébrale). L'intérêt des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa est de réduire les doses de thrombolytiques et de prévenir les réocclusions précoces. Les études angiographiques de phase II (perméabilité coronaire à 60 ou 90 minutes) ont toutes démontré que l'association d'une demi-dose de thrombolytique avec un inhibiteur de la GPIIb/IIIa améliorait significativement la perméabilité de l'artère coronaire coupable par rapport à la thrombolyse seule (figure 8) avec, comme principale conséquence, une amélioration de la perfusion myocardique [17].
Deux grands essais de phase III ont essayé de démontrer que cette meilleure reperfusion, obtenue à la fois à l'étage épicardique et myocardique, pouvait réduire la morbi-mortalité.
Gusto V (figure 9), étude de mortalité de grande envergure, probablement la dernière dans le domaine de la thrombolyse [18], n'a pas confirmé les espoirs des études pilotes (figure 8). L'amélioration de 20 % du taux de flux Timi-3 par rapport au groupe placebo avait laissé entrevoir une possible réduction de la mortalité d'environ 1 %. Aucun effet sur la mortalité à 1 mois n'est retrouvé. Cependant, s'agissant d'une étude dite de non-infériorité, cette stratégie combinée n'est pas moins efficace pour réduire la mortalité. Mais, surtout, elle a permis de réduire significativement les ré-infarctus. De plus, chez les patients ayant pu bénéficier d'une angioplastie dite de sauvetage, il existait une réduction de la mortalité dans le groupe abciximab par rapport au placebo (3 % versus 6,6 %). Le prix à payer est une augmentation significative des complications hémorragiques majeures et mineures mais il n'y a pas de différence concernant l'incidence des hémorragies intracérébrales.
Dans l'essai Assent-3 [19], on retrouve un même niveau de réduction des événements ischémiques lorsque l'on compare une association abciximab + doses réduites de thrombolytiques à une association classique HNF + thrombolytiques (11,1 % versus 15,4 %, p < 0,0001) (figure 10 et 11). Comme dans l'étude Gusto V, l'utilisation de l'abciximab se fait au prix d'une augmentation significative des complications hémorragiques majeures extracrâniennes par rapport au placebo (figure 12).

Place des anti-IIb/IIIa dans la stratégie combinée thrombolyse + angioplastie

L'avenir de ces molécules à la phase aiguë de l'infarctus est à évaluer : intérêt dans des stratégies de reperfusion combinées où sont associées la pharmacologie et l'angioplastie. Le dessin de l'étude Finess (comparaison d'une association abciximab + demi-dose reteplase commencée avant l'angioplastie à l'abciximab seul initié avant l'angioplastie et à l'abciximab initié après l'angioplastie) est présenté dans la figure 13.

Les questions en suspens ?

• L'efficacité clinique de ces molécules est-elle équivalente ? Ces molécules sont hétérogènes et les tests biologiques (pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou saturation de récepteurs) utilisés pour évaluer leur efficacité biologique ne sont qu'un reflet imparfait de leurs propriétés antithrombotiques. L'étude Target a démontré que l'abciximab réduisait de 20 % l'incidence du critère décès/infarctus/revascularisation urgente par rapport au tirofiban, au prix d'un surcoût de 1 000 euros/patient traité en sachant qu'il faut traiter 200 patients par l'abciximab pour prévenir 3 infarctus [20]. Ce bénéfice est surtout observé chez les patients ayant un infarctus sans onde Q.
• Faut-il adapter les doses de ces médicaments ? L'étude pilote Team suggère qu'environ 50 % des patients sous inhibiteurs de la GPIIb/IIIa ont un pourcentage d'inhibition plaquettaire insuffisant (< 80 %) après l'injection du bolus [21]. L'injection d'un bolus supplémentaire a permis d'obtenir le seuil requis des 90 % avec une efficacité et une tolérance identiques à celles des trois inhibiteurs sur le marché, ce qui suggère la nécessité d'une surveillance biologique pour adapter la posologie de ces agents.

Conclusion

Les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa sont à recommander le plus précocement possible à la phase de l'infarctus avec sus-décalage du segment ST lorsque l'on s'oriente vers une angioplastie primaire. Ils améliorent considérablement la reperfusion du myocarde ischémique avec un effet d'autant meilleur que l'administration est effectuée le plus en amont possible de la salle de coronarographie (idéalement, par les équipes mobiles assurant la prise en charge initiale).
L'association de cette classe thérapeutique avec la thrombolyse n'est pas à recommander de première intention.
L'étude en cours (Finess) permettra de déterminer la meilleure combinaison d'antithrombotiques dans les traitements de reperfusion hybrides où la thrombolyse préhospitalière est combinée systématiquement à l'angioplastie primaire (angioplastie dite facilitée). n

Références

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