Fibrinolyse intraveineuse de l‘accident ischémique cérébral : état des lieux et perspectives

ARTICLE

Auteur(s) : Philippe Niclot

Service de neurologie, groupe hospitalier du Havre, hôpital J. Monod, 76083 Le Havre cedex, France

L'efficacité de la fibrinolyse par r-tPA (Actilyse^®) des accidents ischémiques cérébraux a été démontrée en 1995 : avant la 3^e heure, le traitement augmente de 30 % les chances de guérison et de 11 à 13 % le nombre de patients guéris ou gardant des symptômes mineurs [1]. Bien que les essais effectués dans les 6 premières heures soient négatifs, ces résultats ont été confirmés par méta-analyse. Le bénéfice du r-tPA, démontré à 3 mois, se maintient à 1 an [2]. Sans traitement, 60 % des patients décèdent ou restent handicapés, ce qui justifie son utilisation bien qu'il entraîne 6 % d'hémorragies cérébrales. 
Le r-tPA n'est actuellement administré qu'à une minorité de patients (environ 2 % sur le territoire américain). S'il a révolutionné l'approche de l'ischémie cérébrale, qui est désormais reconnue comme une urgence vasculaire, son impact en termes de santé publique est donc très limité. Les études réalisées depuis 5 ans ont permis de préciser ses conditions d'administration et d'envisager plusieurs voies de recherche complémentaires pour augmenter le nombre de patients traités et améliorer les résultats.

Conditions de prescription du r-tPA

Le traitement est plus efficace s'il est donné tôt

Dans l'essai NINDS, les patients traités avant 90 min avaient 2 fois plus de chance de guérison que ceux traités entre 90 et 180 min [3]. Ce résultat a été confirmé dans une méta-analyse sur données individuelles des trois essais ayant évalué le r-tPA avant 6 heures à la posologie de 0,9 mg/kg [4]. De plus, il existe encore un bénéfice entre 180 et 270 min, ce qui laisse l'espoir d'étendre la fenêtre thérapeutique au-delà de la 3^e heure (tableau 1).

Tableau 1. Efficacité du traitement par rapport au placebo selon le délai d'administration dans les essais ayant évalué le r-tPA intraveineux à la posologie de 0,9 mg/kg : odds ratio (IC 95 %)

Le traitement doit être administré par des spécialistes

Plusieurs études de faisabilité, réalisées dans des centres experts, ont montré qu'il est possible d'avoir un taux de complications hémorragiques équivalent à celui des essais randomisés [5, 6]. En revanche, d'autres études réalisées dans des hôpitaux généraux, où les prescripteurs n'avaient pas reçu de formation spécifique, ont rapporté jusqu'à 12 ou 15 % d'hémorragies cérébrales ou systémiques [7, 8]. Ces chiffres catastrophiques s'expliquent par un taux de 30 à 50 % d'erreurs dans la procédure de sélection des patients et d'administration du traitement. Un registre multicentrique colligeant l'ensemble des patients traités dans quatre états allemands a confirmé ces données : par rapport aux centres habitués à la prescription du r-tPA, la mortalité est 3 fois plus élevée dans ceux pratiquant moins de cinq fibrinolyses par an [9]. La conclusion est donc sans ambiguïté : la fibrinolyse de l'accident ischémique cérébral reste l'affaire de spécialistes, « formés et expérimentés en neurologie » selon la formulation de l'Anaes. Nombre de patients faisant leur accident à distance des centres spécialisés, comment peut-on concilier l'administration rapide du traitement et la sécurité du patient ?

Améliorer l'accès au traitement

La plupart des patients victimes d'un infarctus cérébral n'en connaissent pas les signes d'alerte, n'appellent pas les secours et attendent une hypothétique amélioration de leur déficit [10]. De plus, ils consultent leur médecin plutôt que d'appeler directement les systèmes de secours (Samu ou pompiers), d'où une perte de temps supplémentaire. L'éducation de la population – particulièrement celle des sujets à risque – et la mise en œuvre de procédures de prise en charge cohérentes avec les Samu et les médecins de ville seraient nécessaires pour changer ces attitudes et réduire les délais d'admission.
Une étude canadienne a identifié des facteurs plus facilement modifiables [11]. Parmi les patients arrivés aux urgences avant la 3^e heure, un quart seulement ont reçu le r-tPA (figure 1). Les principales raisons amenant à récuser la fibrinolyse étaient un déficit neurologique modéré ou régressif, une contre-indication (principalement des anomalies au scanner), la non-reconnaissance des troubles par le personnel des urgences ou la réalisation trop tardive du scanner. En fait, un quart de ces patients auraient pu être traités. Parmi ceux présentant un déficit modéré, 30 % étaient handicapés à la sortie de l'hôpital : or, un déficit régressif n'exclut pas une ré-aggravation dans les minutes ou les heures suivantes, lorsqu'il persiste une sténose ou une occlusion intracrânienne [12]. Il faut donc non pas « baisser la garde » mais, au contraire, surveiller continuellement l'état clinique et demeurer prêt à traiter le patient en cas de ré-aggravation. De même, nombre de contre-indications radiologiques n'étaient pas fondées, ce qui montre la nécessité d'enseigner la lecture des signes d'ischémie précoce au scanner par des méthodes validées [13]. Enfin, il est désormais bien établi que la formation du personnel des urgences à la reconnaissance des symptômes de l'attaque cérébrale, la mise en place de stroke team réunissant neurologue et infirmière spécialisée ainsi que la coordination avec le service de radiologie permettent de réduire le délai d'obtention du scanner à 20 min et le délai de traitement à 60 min [14]. Cette coopération entre les différents intervenants de la phase aiguë caractérise les stroke centers et permet de traiter 10 à 15 % des patients [15].

Élargir la fenêtre thérapeutique

Même si l'on peut augmenter le nombre de patients traités par une organisation adéquate de la filière de soins, le principal facteur limitant l'accès à la fibrinolyse reste le délai d'arrivée (figure 1). Il est donc logique que de nouveaux essais visent à élargir la fenêtre thérapeutique au-delà de 3 heures. Deux éléments montrent que cet objectif peut être atteint : la méta-analyse des essais consacrés au r-tPA, qui objective un bénéfice du traitement jusqu'à 270 min [4] ; la démonstration du bénéfice de la fibrinolyse par pro-urokinase intra-artérielle dans les occlusions de l'artère cérébrale moyenne (ACM) jusqu'à la 6^e heure [16]. Deux voies de philosophie différentes sont actuellement explorées.
La première, déjà largement testée, consiste à inclure les patients sur les résultats du scanner : c'est l'étude Ecass 3. La sélection se fait essentiellement sur le risque hémorragique : la présence de signes d'ischémie étendue au scanner est une contre-indication au traitement. La fenêtre thérapeutique est étroite : seuls les patients traitables entre 3 et 4 heures sont inclus. L'intérêt de cet essai est que, en cas de résultats positifs, une application très large serait possible. Mais les trois essais construits de manière analogue (Ecass 1 et 2, Atlantis) étant négatifs, est-ce une hypothèse réaliste ?
La deuxième approche, plus innovante, sélectionne les patients sur l'IRM de diffusion et de perfusion. Une étude récente a montré que seuls les patients ayant une zone d'hypoperfusion plus étendue que la zone d'hypersignal en diffusion tiraient bénéfice de la fibrinolyse [17]. Ce résultat est conforme à l'hypothèse selon laquelle la zone anormale en diffusion correspond à la nécrose et la zone mal perfusée mais normale en diffusion à la pénombre ischémique, cette dernière pouvant être sauvée par une reperfusion précoce. Les essais en cours (Dias, Defuse et Epiphet) incluent donc les patients ayant une zone d'hypersignal en diffusion largement inférieure à la zone d'hypoperfusion et excluent ceux chez qui ces deux zones se recouvrent. La fenêtre de temps est élargie à 6 ou même 9 heures (Dias), puisque l'élément déterminant de la décision thérapeutique devient le stade évolutif de l'accident ischémique sur l'IRM. L'intérêt de ces essais est qu'ils visent à traiter les « bons candidats » à la fibrinolyse et non plus seulement à exclure les patients à risque hémorragique. Leur inconvénient est de nécessiter un accès immédiat à l'IRM multimodale pour tous les patients suspects d'accident ischémique cérébral vus précocement.

Améliorer les résultats de la fibrinolyse

Le r-tPA n'est pas la panacée : malgré le traitement, la mortalité est de 17 % en phase aiguë et 35 % des survivants restent sévèrement handicapés [1, 2]. La diversité physiopathologique de l'infarctus cérébral est souvent mise en avant pour expliquer ces résultats. Le « bon candidat », avec une nécrose limitée et une pénombre ischémique étendue, ne correspondrait qu'à une minorité de cas [18]. Une étude multicentrique récente a permis de nuancer cette interprétation qui reposait sur de petites séries de patients, présentant des accidents de sévérité variable, rarement explorés dans les premières heures. Parmi 139 patients ayant un déficit neurologique sévère, évalués avant la 6^e heure, plus de 80 % avaient une occlusion artérielle à l'angiographie par résonance magnétique (ARM) et une pénombre ischémique à l'IRM de diffusion-perfusion (figure 2). En cas de pénombre, le pronostic dépendait de la recanalisation : 68 % des patients recanalisés étaient indépendants contre 43 % en l'absence de recanalisation [19]. La plupart des patients devraient donc tirer bénéfice de la fibrinolyse ; autrement dit, les échecs observés ne s'expliquent pas seulement – et sans doute pas essentiellement – par le traitement des « mauvais candidats », ayant déjà un infarctus massif ou une recanalisation précoce. Dans une proportion importante de cas, des facteurs spécifiquement vasculaires interviennent (tableau 2).

Augmenter le taux de recanalisation

Les études séquentielles effectuées avec le doppler transcrânien montrent que l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) persiste chez un tiers des patients traités [20-22]. En cas de recanalisation, celle-ci survient à une vitesse très variable, parfois explosive (< 1 min), parfois lente (> 30 min) [23]. Il existe une relation directe entre le délai de la recanalisation et la taille de l'infarctus : lorsque l'occlusion persiste 5 à 6 heures, il existe constamment un infarctus du territoire profond [20] et des séquelles neurologiques [21, 22]. Si l'occlusion est définitive, les patients gardent un déficit majeur, voire développent un œdème cérébral d'évolution fatale. La moitié seulement des recanalisations sont complètes. Dans ce cas, la guérison du patient est fréquente alors que, en cas de recanalisation partielle (équivalente au grade TIMI 2 angiographique), le pronostic est plus réservé, avec un handicap modéré dans la majorité des cas [22]. Les études angiographiques ont montré que le succès du traitement dépend également du siège de l'occlusion : le taux de recanalisation varie de 50 à 70 % pour les occlusions des branches de l'ACM à 10 % pour les occlusions carotidiennes [24, 25].
Plusieurs explications sont avancées pour expliquer l'efficacité variable du traitement. Les thrombus les plus volumineux nécessiteraient un traitement à posologie plus forte. Une autre hypothèse serait que la délivrance du médicament à la surface du thrombus soit réduite lorsque celui-ci est éloigné des bifurcations artérielles ou si la circulation collatérale est défaillante ; la vitesse et le taux de recanalisation sont en effet plus élevés chez les patients ayant une bonne circulation collatérale [20]. La nature de l'occlusion pourrait aussi intervenir : les occlusions athéroscléreuses seraient moins sensibles aux fibrinolytiques que celles d'origine embolique [24].
À la diversité des mécanismes évoqués répond celle des voies thérapeutiques explorées. L'augmentation des posologies de r-tPA n'a guère été évaluée, compte tenu du risque hémorragique accru au-delà de 1 mg/kg [26]. Les recherches ont surtout concerné la fibrinolyse in situ. L'essai Proact II, effectué dans les occlusions de l'ACM, a montré que la pro-urokinase permettait 47 % de recanalisation de grade TIMI 2 et 19 % de grade TIMI 3, contre 16 % et 2 % respectivement sous placebo [16]. Dans une série de 100 occlusions de l'ACM ou de ses branches traitées par urokinase, il y a eu 20 % de recanalisations de grade TIMI 3 et 56 % de grade TIMI 2 [27]. Bien que les méthodes évaluant la perméabilité artérielle diffèrent, ces études ne montrent donc pas de différence majeure entre la voie intra-artérielle et la voie veineuse, ce qui confirme les résultats des modèles expérimentaux où ces traitements sont équivalents [28]. Dans les occlusions de la terminaison carotidienne, où les conditions hémodynamiques locales sont défavorables au traitement systémique, la fibrinolyse locale semble préférable. Pourtant, la reperméabilisation complète est rarement obtenue [29]. Pour améliorer les résultats, certains ont proposé un traitement par angioplastie ou thrombo-aspiration, mais ces techniques encore expérimentales exposent au risque de rupture artérielle et peuvent occasionner des embolies distales, nécessitant d'associer une fibrinolyse [30, 31].
En fait, les avantages théoriques des thérapeutiques in situ sont contrebalancés par l'allongement du délai de traitement : dans l'essai Proact II, le délai moyen séparant l'arrivée à l'hôpital du début de la fibrinolyse était de 3 heures ; même dans un centre expert, il est difficile de réduire ce délai à moins de 2 heures et de débuter la thrombolyse avant la 4^e ou la 5^e heure d'évolution [32]. Ce délai supplémentaire limite le bénéfice que l'on peut attendre d'une recanalisation peut-être plus efficace. C'est pour cette raison que certains ont proposé d'effectuer une fibrinolyse par voie veineuse avant la 3^e heure, suivie d'un complément par voie intra-artérielle [33]. Cependant, les critères de sélection des patients, la dose initiale de r-tPA à administrer et le délai après lequel le traitement local devrait être tenté sont indéterminés. Il est aussi possible qu'un traitement neuroprotecteur, protégeant même partiellement la pénombre ischémique, devienne le traitement d'appoint avant la revascularisation. Quelle que soit la solution thérapeutique, ces traitements invasifs s'adressent à des patients sévèrement déficitaires et ne permettent d'envisager qu'un bénéfice partiel : le handicap résiduel devra donc être soigneusement évalué afin d'en confirmer l'intérêt [34].
Une autre approche consiste à potentialiser la fibrinolyse par les ultrasons. Expérimentalement, l'application à travers l'os temporal d'un faisceau ultrasonore de faible énergie et de faible fréquence améliore le taux de recanalisation par rapport aux fibrinolytiques seuls [35]. Un essai pilote randomisé a évalué l'effet d'un monitoring durant une heure par un faisceau de haute fréquence (2 Mhz) chez 25 patients traités par r-tPA dans les 3 heures [36]. Les ultrasons ont permis une augmentation du nombre de recanalisations de l'ACM à la fin de la perfusion de r-tPA (45 % contre 21 %) et une amélioration du pronostic fonctionnel à 3 mois. Ces résultats encourageants conduisent à la mise en place d'essais thérapeutiques spécifiques. Par rapport aux traitements invasifs, cette méthode atraumatique aurait l'avantage majeur d'être très largement applicable.

Traiter la ré-occlusion

Le monitoring continu de l'ACM par doppler transcrânien a montré que 35 % des artères désobstruées se ré-occluent précocement [37]. Les ré-occlusions surviennent surtout lorsque la recanalisation initiale est incomplète, sans que l'on sache si celle-ci témoigne d'une lyse imparfaite du thrombus ou d'une sténose athéroscléreuse sous-jacente. Les deux tiers se produisent pendant la perfusion de r-tPA, les autres dans l'heure suivant la fin du traitement. Ces ré-occlusions sont généralement définitives et aggravent le pronostic clinique. Il s'agit donc d'une complication majeure dont le diagnostic peut être suspecté chez un patient qui s'était amélioré et dont le déficit se majore brusquement. Toutefois, un tiers de ces aggravations ne correspondent pas une ré-occlusion et la moitié des ré-occlusions sont si précoces que l'état clinique du patient ne s'est pas modifié [37]. Dans une étude ouverte récente, l'abciximab (Réopro^®) a permis une recanalisation et une amélioration clinique complète des patients traités [38]. Ces résultats justifieraient un essai thérapeutique spécifique. Toutefois, la mise en œuvre d'un traitement ne pouvant se fonder sur des critères cliniques nécessiterait une surveillance continue de l'état artériel d'un patient par doppler transcrânien pendant et au décours de la fibrinolyse.

Prévenir l'hémorragie cérébrale

L'hémorragie cérébrale est la complication la plus redoutée du r-tPA. Les études de faisabilité montrent en effet que le respect des critères de traitement permet d'éviter les hémorragies systémiques. En revanche, même dans les centres experts, avec un respect optimal des critères d'exclusion, le taux d'hémorragie cérébrale reste de 6 % [39].
Ne pas traiter les patients ayant des signes d'ischémie précoce étendue au scanner est nécessaire mais insuffisant : même si ces signes peu reproductibles étaient toujours reconnus, seulement 15 % des hémorragies seraient prévenues [39]. L'hyperglycémie apparaît aussi comme un facteur prédictif du risque hémorragique, qui atteint 13 % des patients ayant une glycémie supérieure à 1,5 g/L, mais exclure tous ceux ayant de tels chiffres réduirait d'un quart le nombre de sujets traités.
Une autre approche consiste à utiliser un modèle prédictif. Les résultats de l'essai Atlantis ont été ré-analysés au moyen d'un score préalablement validé dans l'infarctus du myocarde [40]. Les patients ont été répartis en trois groupes définis par un risque faible, moyen ou élevé d'hémorragie cérébrale sous r-tPA. Avec cette stratification, le taux d'hémorragie était de 2,2 % chez les patients à faible risque contre 9,3 % chez les autres ; le traitement était alors efficace dans le groupe à faible risque (augmentation significative de 5 à 12 % du nombre de patients guéris selon l'échelle neurologique utilisée). Cette analyse est cependant limitée par la difficulté de transposer un modèle de risque à des populations différentes de celle initialement étudiée.
En fait, l'IRM apparaît là aussi comme le mode de sélection le plus prometteur, parce qu'elle permet de quantifier l'ischémie en mesurant voxel par voxel le coefficient de diffusion de l'eau, qui est d'autant plus abaissé que l'ischémie est sévère. Le volume de tissu cérébral le plus sévèrement ischémique semble être le meilleur paramètre prédictif d'une transformation hémorragique symptomatique après r-tPA [41]. En revanche, l'étendue de la zone ischémique n'est pas associée au risque hémorragique. On comprend donc que le scanner, qui ne dépiste que les lésions étendues et ne quantifie pas la sévérité de l'ischémie, ne puisse repérer qu'une minorité de patients à risque. Il reste à voir sur une grande cohorte de patients si l'utilisation de ce paramètre complexe à mesurer permet de réduire le taux d'hémorragie.

Améliorer la perfusion

La recanalisation artérielle ne permet pas toujours une reperfusion cérébrale optimale. Dans une sous-étude de l'essai ASK (fibrinolyse par la streptokinase intraveineuse), les auteurs ont évalué conjointement la recanalisation de l'ACM par doppler transcrânien et la perfusion cérébrale par mesure du débit sanguin cérébral en Spect. Si la plupart des patients ont eu une amélioration de la perfusion avec la recanalisation, il n'existe pas de relation simple entre ces deux paramètres : la reperfusion était le plus souvent hétérogène ; parfois, elle était absente, malgré la recanalisation, traduisant vraisemblablement un phénomène de no-reflow ; plus rarement, une reperfusion a été observée malgré l'absence de recanalisation, sans doute grâce à l'intervention de la circulation collatérale [42]. Une étude en IRM a confirmé ces résultats en montrant la coexistence de zones de perfusion normale avec des zones d'hypoperfusion et d'hyperperfusion chez 25 % et 40 % des patients respectivement [43]. Ces effets variables pourraient expliquer pourquoi la moitié seulement des patients ayant une recanalisation précoce ont une amélioration clinique majeure dans les 24 heures qui suivent le traitement [44].
La physiopathologie du no-reflow est mal élucidée mais elle pourrait faire intervenir la lyse du thrombus et la migration distale de fragments fibrinoplaquettaires. En effet, des microembolies sont détectées au doppler transcrânien dans les heures suivant l'infarctus chez les patients ayant une occlusion de l'ACM en voie de reperméabilisation [45]. De plus, l'IRM montre que de nouvelles lésions apparaissent lors de la reperfusion en périphérie de la zone ischémique [46], correspondant à l'examen anatomo-pathologique à des microthrombus fibrinoplaquettaires [47]. Les antagonistes du récepteur GPIIbIIIa pourraient trouver là une autre indication. Une étude pilote a évalué l'association du r-tPA à demi-dose au tirofiban avec une risque acceptable (pour une étude neurologique...) de moins de 3 % d'hémorragies cérébrales [48]. Il est même possible que cette classe pharmacologique supplante la fibrinolyse. Une étude de phase II dont les résultats viennent d'être communiqués montre que le Réopro^® administré dans les 6 heures améliore le pronostic neurologique sans augmenter le risque hémorragique cérébral. Une grande étude de phase III va démarrer prochainement pour confirmer ces résultats.
Une voie thérapeutique différente concerne le traitement de l'hyperglycémie. En cas de reperfusion précoce, une glycémie supérieure à 1,4 g/L est associée à un infarctus plus étendu et à un pronostic clinique défavorable [49]. En revanche, en cas d'occlusion persistante, la glycémie n'a pas d'influence sur le pronostic. Les mécanismes de toxicité du glucose ne sont sans doute pas univoques : un trouble de la vasoréactivité favorisant le no-reflow ou un accroissement de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique avec œdème vasogénique sont évoqués, à côté de mécanismes spécifiquement neuronaux tels que l'acidose lactique avec extension de la nécrose ischémique. La réduction rapide de l'hyperglycémie pourrait donc limiter l'extension de l'infarctus. L'essai Gist évalue l'effet d'un traitement agressif sur le pronostic de l'infarctus cérébral vu dans les 24 h, mais une étude spécifique chez les patients traités par fibrinolyse serait souhaitable.

Conclusion

L'objectif de la reperfusion cérébrale est de stopper le processus ischémique, en évitant l'extension de la nécrose. Les essais thérapeutiques et les études sur la recanalisation artérielle montrent que le traitement doit être le plus précoce possible pour optimiser les chances de récupération. À l'évidence, la fibrinolyse telle qu'elle est pratiquée aujourd'hui est d'une efficacité inconstante et ne restera pas longtemps la seule stratégie de reperfusion uniformément appliquée à tous les patients.
La prise en charge rapide par transport médicalisé et l'admission dans un stroke center disposant d'un accès permanent à l'IRM seront nécessaires pour améliorer l'accès au traitement et sélectionner la stratégie thérapeutique adéquate. Cet objectif n'est pas inaccessible : une enquête de la SFNV a montré que la médiane d'arrivée d'un accident vasculaire cérébral aux urgences est de 3 h [50]. Il serait donc possible de traiter un nombre élevé de patients, pour peu que l'infarctus cérébral soit reconnu comme une urgence véritable et qu'une coordination des différents acteurs concernés se mette en place autour de cette pathologie n

Références

1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r-tPA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1581-7.

2. Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M, et al. Effects of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1781-7.

3. Marler JR, Tilley BC, Lu M, et al. Early stroke treatment associated with better outcome. The NINDS rt-PA Stroke Study. Neurology 2000 ; 55 : 1649-55.

4. Fisher M, Brott TG. Emerging therapies for acute ischemic stroke. New therapies on trial. Stroke 2003 ; 34 : 359-61.

5. Albers GW, Bates VE, Clark WM, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke. The Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) Study. JAMA 2000 ; 283 : 1145-50.

6. Tanne D, Bates VE, Verro P, et al. Initial clinical experience with IV plasminogen activator for acute ischemic stroke: a multicenter survey. Neurology 1999 ; 53 : 424-7.

7. Kazan I, Furlan AJ, Lloyd LE, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke. The Cleveland area experience. JAMA 2000 ; 283 : 1151-8.

8. Bravata DM, Kim N, Concato J, Krumholz HM, Brass LM. Thrombolysis for acute stroke in routine clinical practice. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 1994-2001.

9. Heuschmann PU, Berger K, Misselwitz B, et al. Frequency of thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke and the risk of in-hospital mortality. The German Stroke Registers Study Group. Stroke 2003 ; 34 : 1106-13.

10. Wester P, Rdberg J, Lundgren B, Peltonen M. Factors associated with delayed admission to hospital and to in-hospital delays in acute stroke and TIA: a prospective, multicenter study. Stroke 1999 ; 30 : 40-8.

11. Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD, Buchan AM. Why are stroke patients excluded from tPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 2001 ; 56 : 1015-22.

12. Alexandrov AV, Felberg RA, Demchuk AM, et al. Deterioration following spontaneous improvement. Sonographic findings inpatients with acutely resolving symptoms of cerebral ischemia. Stroke 2000 ; 31 : 915-9.

13. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM for the ASPECTS Study Group. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. Lancet 2000 ; 355 : 1670-4.

14. Koennecke HC, Nohr R, Leistner S, Marx P. Intravenous tPA for ischemic stroke team performance over time, safety, and efficacy in a single-center, 2 year experience. Stroke 2001 ; 32 : 1074-8.

15. Lattimore SU, Chalela J, Davis L, et al. Impact of establishing a stroke center at a community hospital on the use of thrombolytic therapy. Stroke 2003 ; 34 : 55-7.

16. Furlan A, Higashida R, Weschler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke: the PROACT II study. A randomised controlled trial: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999 ; 282 ; 2003-11.

17. Parsons MW, Barber PA, Chalk J, et al. Diffusion- and perfusion-weighted MRI response to thrombolysis in stroke. Ann Neurol 2002 ; 51 : 28-37.

18. Beaulieu C, De Crespigny A, Tong DC, Moseley ME, Albers GW, Marks MP. Longitudinal magnetic resonance imaging study of perfusion and diffusion in stroke: evolution of lesion volume and correlation with clinical outcome. Ann Neurol 1999 ; 46 : 568-78.

19. Röther J, Schellinger PD, Gass A, et al. Effect of intravenous thrombolysis on MRI parameters and functional outcome in acute stroke < 6 hours. Stroke 2002 ; 33 : 2438-45.

20. Ringelstein EB, Biniek R, Weiller C, Ammeling B, Nolte PN, Thron A. Type and extent of hemispheric brain infarctions and clinical outcome in early and delayed middle cerebral artery recanalization. Neurology 1992 ; 42 : 289-98.

21. Christou I, Alexandrov AV, Burgin WS, et al. Timing of recanalization after tissue plasminogen activator therapy determined by transcranial Doppler correlates with clinical recovery from ischemic stroke. Stroke 2000 ; 31 : 1812-6.

22. Molina CA, Montaner J, Abilleira S, et al. Time course of tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute cardio-embolic stroke. Stroke 2001 ; 32 : 2821-7.

23. Alexandrov AV, Burgin WS, Demchuk AM, El-Mittwalli A, Grotta JC. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy. Circulation 2001 ; 103 : 2897-902.

24. Del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS, et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992 ; 32 : 78-86.

25. Mori E, Yoneda Y, Tabuchi M, et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology 1992 ; 42 : 976-82.

26. Brott TG, Clarke Haley E, Levy DE, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992 ; 23 : 632-40.

27. Arnold M, Schroth G, Nedeltchev K, et al. Intra-arterial thrombolysis in 100 patients with acute stroke due to middle cerebral artery occlusion. Stroke 2002 ; 33 : 1828-33.

28. Niessen F, Hilger T, Hoehn M, Hossmann KA. Thrombolytic treatment of clot embolism in rat. Comparison of intra-arterial and intravenous application of recombinant tissue plasminogen activator. Stroke 2002 ; 33 : 2999-3005.

29. Arnold M, Nedeltchev K, Mattle HP, et al. Intra-arterial thrombolysis in 24 consecutive patients with internal carotid artery T occlusion. J Neurol Neurosurg Psych 2003 ; 74 : 739-42.

30. Nakano S, Iseda T, Yoneyama T, Kawano H, Wakisaka S. Direct percutaneous transluminal angioplasty for acute middle cerebral artery trunk occlusion. Stroke 2002 ; 33 : 2872-6.

31. Mayer TE, Hamann G, Brueckmann HJ. Treatment of basilar artery embolism with a mechanical extraction device. Stroke 2002 ; 33 : 2232-5.

32. Nedeltchev K, Arnold M, Brekenfeld C, et al. Pre- and in-hospital delays from stroke onset to intra-arterial thrombolysis. Stroke 2003 ; 34 : 1230-4.

33. Hill MD, Barber PA, Demchuck AM, et al. Acute intravenous-intra-arterial revascularization therapy for severe ischemic stroke. Stroke 2002 ; 33 : 279-82.

34. Tong DD. Intra-arterial thrombolytic therapy for acute stroke: the debate continues. Stroke 2002 ; 33 : 1827.

35. Ishibashi T, Akiyama M, Onoue H, Abe T, Furuhata H. Can transcranial ultrasonication increase recanalization flow with tissue plasminogen activator ? Stroke 2002 ; 33 : 1399-404.

36. Eggers J, Koch B, Meyer K, König I, Seidel G. Effect of ultrasound on thrombolysis of middle cerebral artery occlusion. Ann Neurol 2003 ; 53 : 797-800.

37. Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology 2002 ; 59 : 862-7.

38. Heo JH, Lee KL, Kim SH, Kim DI. Immediate reocclusion following a successful thrombolysis in acute stroke: a pilot study. Neurology 2003 ; 60 : 1684-7.

39. Tanne D, Kasner SE, Demchuk AM, et al. Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice. Circulation 2002 ; 105 : 1679-85.

40. Kent DM, Ruthazer R, Selker HP. Are some patients likely to benefit from recombinant tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke beyond 3 hours from symptom onset? Stroke 2003 ; 34 : 464-7.

41. Selim M, Fink JN, Kumar S, et al. Predictors of hemorrhagic transformation after intravenous recombinant tissue plasminogen activator. Stroke 2002 ; 33 : 2047-52.

42. Yasaka M, O'Keefe GJ, Chambers BR, et al. Streptokinase in acute stroke. Effect on reperfusion and recanalization. Neurology 1998 ; 50 : 626-32.

43. Kildwell CS, Saver JL, Matiello J, et al. Diffusion-perfusion MRI characterization of post-recanalization hyperperfusion in humans. Neurology 2001 ; 57 : 2015-21.

44. Labiche LA, Al-Senani F, Wojner AW, Grotta JC, Malkoff M, Alexandrov AV. Is the benefit of early recanalization sustained at 3 months? Stroke 2003 ; 34 : 695-8.

45. Segura T, Serena J, Castellanos M, Teruel J, Vilar C, Dávalos A. Embolism in acute middle cerebral artery stenosis. Neurology 2001 ; 56 : 497-501.

46. Kang DW, Latour LL, Chalela JA, Dambrosia J, Warach S. Early ischemic lesion recurrence within a week after acute ischemic stroke. Ann Neurol 2003 ; 54 : 66-74.

47. Heye N, Cervos-Navarro J. Microthromboemboli in acute infarcts. Analysis of 40 cases. Stroke 1999 ; 27 : 431-4.

48. Seitz RJ, Hamzavi M, Junghans U, Ringled PA, Schranz C, Siebler M. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in stroke. Stroke 2003 ; 34 : 1932-5.

49. Alvarez-Sabin J, Molina C, Montaner J, et al. Effects of admission hyperglycemia on stroke outcome in reperfused tissue plasminogen activator-treated patients. Stroke 2003 ; 34 : 1235-41.

50. Woimant F, de Broucker T, Vassel P, pour le groupe de travail « Organisation des structures de soins dans la pathologie neurovasculaire » de la Société française neuro-vasculaire. Prise en charge des accidents vasculaires cérébraux en France métropolitaine. Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 543-51.