ARTICLE
Auteur(s) : Laurent Bodin1, Marie-Anne
Loriot1, 2
1 Inserm UMRS 490, Toxicologie moléculaire, centre
universitaire des Saints-Pères, université René-Descartes,
75006 Paris, France
2 Service de biochimie B, oncologie moléculaire et
pharmacogénétique, hôpital européen Georges-Pompidou,
75015 Paris, France
La réponse aux médicaments est extrêmement variable, tant sur le
plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique
(effets indésirables). La variabilité de cette réponse, souvent
difficile à prévoir, est une limitation importante à l'utilisation
des médicaments. Chaque année, en France, la iatrogénie
médicamenteuse serait responsable d'environ
128 000 hospitalisations pour un coût global estimé à
320 millions d'euros. Une enquête réalisée par le réseau des
centres régionaux de pharmacovigilance en 1998 a montré que
l'incidence des hospitalisations liées à un effet indésirable d'un
médicament était de 3,2 %. Cette étude a également montré que
les accidents hémorragiques des antagonistes de la vitamine K (AVK)
venaient au premier rang des accidents iatrogènes et a conduit
l'AFSSAPS à retenir ce problème comme thème d'action. Sachant que,
en France, entre 400 000 et 580 000 patients
reçoivent chaque année un traitement par AVK, la iatrogénie induite
par les AVK constitue un réel problème de santé publique.
En dehors d'erreurs d'indications, de posologie ou d'utilisation
qui participent pour une large part à la survenue des effets
indésirables, les causes de la variabilité de la réponse aux
médicaments peuvent être d'origine :
– physiopathologique : âge, état nutritionnel, sévérité de la
maladie, pathologies associées ;
– environnementale : co-administration d'autres médicaments,
alimentation ;
– génétique : variations génétiques du métabolisme et du
transport des médicaments, des cibles pharmacologiques (récepteurs)
(figure 1).
La pharmacogénétique, située à l'interface de la pharmacologie et
de la génétique, étudie les mécanismes d'origine génétique
intervenant dans la variabilité interindividuelle de la réponse aux
médicaments, permettant ainsi la détermination de paramètres
spécifiques liés au malade afin d'améliorer sa prise en charge sur
le plan thérapeutique. Dans cette revue nous exposerons les données
actuellement connues concernant les facteurs génétiques influençant
le métabolisme des AVK (warfarine et acénocoumarol, principalement)
et pouvant entraîner une variation dans la réponse à ces
médicaments.
Métabolisme et transport des médicaments : variabilité
interindividuelle
La plupart des médicaments sont métabolisés par un groupe
d'enzymes principalement localisées dans le foie et regroupées sous
le nom d'enzymes du métabolisme et du transport des xénobiotiques
(EMTX). C'est un système multi-enzymatique complexe qui va, pour
l'essentiel, transformer ces composés lipophiles (ce qui leur
assure un passage transmembranaire souvent nécessaire pour
atteindre leur cible) en substances hydrophiles facilement
éliminables [1]. Les enzymes qui participent à la biotransformation
des médicaments sont schématiquement divisées en trois
groupes :
– les enzymes de phase I représentées majoritairement par des
hydrolases, oxydo-réductases, mono-oxygénases à cytochrome P450
(CYP) ;
– les enzymes de phase II (ou de conjugaison), qui interviennent
dans la neutralisation chimique des produits de phase I et les
rendent plus hydrophiles en ajoutant un groupement (sulfate,
glucuronate, glutathion, etc.), ce qui permet une élimination plus
facile dans la bile ou les urines ;
– les enzymes de phase III (ou transporteurs membranaires, comme
la P-glycoprotéine codée par le gène MDR-1 ou ABCB1 dans la
nouvelle nomenclature), permettant d'expulser de la cellule des
composés non métabolisés ou leurs métabolites conjugués et qui
pourraient être associées dans certains cas à des variations
d'absorption ou d'élimination ou à des phénomènes de résistance aux
médicaments.
Il existe un grand nombre d'isoformes d'EMTX (réparties en
familles et sous-familles en fonction de leurs caractéristiques
biochimiques et de leur analogie de séquences) qui ont un rôle
capital dans le métabolisme des médicaments. Par exemple, chez
l'homme, les CYP sont répartis en 18 familles parmi lesquelles
les familles 1, 2 et 3 (représentant environ 15 enzymes
différentes) sont principalement responsables du métabolisme des
médicaments [2]. L'expression de ces EMTX (nature et quantité des
enzymes) est caractérisée par une grande variabilité
interindividuelle. Ces variations d'expression des EMTX sont
parfois corrélées à la réponse et à la survenue de toxicités
médicamenteuses. Ces variations sont dues à des facteurs
environnementaux (phénomènes d'induction et d'inhibition par des
composés de l'alimentation ou des médicaments), physiopathologiques
(âge, maladies hépatiques) et génétiques.
Variations d'origine génétique : polymorphismes
génétiques
La variabilité interindividuelle du métabolisme des médicaments
dépend notamment de polymorphismes génétiques qui peuvent modifier
l'activité des EMTX – augmentation (duplication de
gènes), diminution (mutation ponctuelle) ou absence totale
(délétion totale ou partielle du gène) d'activité – et
ainsi moduler l'efficacité et la toxicité des médicaments [3]. Un
polymorphisme implique l'existence, pour le gène considéré, d'au
moins deux allèles dont le plus rare est présent avec une fréquence
d'au moins 1 % au sein d'une population et entraîne des
phénotypes différents. Dans le cas des EMTX, on parle de
métaboliseurs lents (deux allèles inactifs), rapides ou
intermédiaires (un ou deux allèles fonctionnels), ultrarapides
(plus de deux allèles fonctionnels).
La notion de polymorphisme a été décrite en détail pour la
première fois en pharmacologie avec le polymorphisme d'acétylation
découvert avec l'isoniazide, un traitement antituberculeux très
utilisé. On observa alors qu'une partie de la population traitée
par ce médicament était exposée à une toxicité neurologique liée à
une mauvaise élimination de l'isoniazide. Ce défaut du métabolisme
a ensuite été caractérisé : il s'agissait de l'inactivation
sous forme homozygote du gène responsable de la N-acétylation
hépatique du médicament. La population se scinde ainsi en deux
groupes d'individus en fonction de leur capacité métabolique :
les acétyleurs lents (représentant 50 à 60 % chez les
Caucasiens) et les acétyleurs rapides. Depuis la découverte de ce
polymorphisme et grâce au programme de séquençage du génome humain,
des variations génétiques ont été identifiées pour de nombreux
gènes du métabolisme des médicaments aussi bien dans les protéines
de transport, comme la P-glycoprotéine modulant l'absorption des
médicaments, que dans les enzymes de phase I et de phase II (CYP,
thiopurine méthyl-transférase, glutathion S-transférases,
UDP-glucurosonyl-transférases, etc.). Il existe des variations
interethniques dans la nature des allèles variants et dans leur
fréquence qui peuvent expliquer des variations de réponse à un
médicament en fonction de la population étudiée.
Conséquences cliniques des variations du métabolisme
La connaissance de ces variations génétiques a permis dans
certains cas une optimisation de l'efficacité thérapeutique
(ajustement de posologie en fonction du génotype) et une meilleure
prédiction de la réponse comme, par exemple, la toxicité [4, 5]. La
pharmacogénétique présente un intérêt particulier pour les
médicaments à index thérapeutique étroit (comme les anticancéreux
ou les anticoagulants) ou dont l'efficacité est difficile à évaluer
rapidement (cas des immunosuppresseurs ou des antidépresseurs). Des
tests de génotypage (méthodes de biologie moléculaire) ou de
phénotypage (mesure d'une activité enzymatique in vivo ou
in vitro) permettant la prédiction de la capacité
métabolique d'un individu pour une enzyme donnée sont déjà
disponibles dans les laboratoires hospitaliers.
Métabolisme des AVK : le cytochrome P450 2C9
(CYP2C9)
Les AVK sont administrés par voie orale, leur absorption est
presque complète et ils se lient à 97 % à l'albumine
plasmatique. Ils sont métabolisés au niveau hépatique et éliminés
par voie urinaire.
Le CYP2C9 est la principale enzyme impliquée dans l'élimination
des anticoagulants coumariniques. Le CYP2C9 est l'un des quatre
membres de la sous famille 2C (comprenant aussi les CYP2C8, 2C18 et
2C19) et représente à lui seul 20 à 25 % des
CYP450 hépatiques [6, 7]. Il métabolise d'autres médicaments
(phénytoïne, tolbutamide, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou
AINS, losartan). Les dérivés coumariniques, dont la warfarine
(Coumadine®) et l'acénocoumarol (Sintrom®),
sont majoritairement hydroxylés par le CYP2C9 et sont facilement
éliminés. Les métabolites hydroxylés n'ont aucune activité
anticoagulante. Ces molécules possédant un carbone asymétrique, il
existe un métabolisme stéréospécifique de chaque isomère. La
warfarine est un mélange racémique composé de deux isomères
optiques R et S, où la forme S est 3 à 4 fois plus puissante
que la forme R. Près de 85 % de la S-warfarine sont
métabolisés par le CYP2C9 en 7-hydroxywarfarine contre seulement
40 % pour la forme R. L'acénocoumarol est lui aussi composé
d'un mélange racémique où chaque forme subit une 6 et une
7-hydroxylation par le CYP2C9. Contrairement à la warfarine, c'est
la forme R (50-80 % métabolisée par le CYP2C9) qui a une forte
activité pharmacologique anti-vitamine K.
La fluindione (Préviscan®), très utilisée en France,
est un dérivé de l'indane-dione. Son métabolisme n'a pas été autant
étudié que celui des dérivés coumariniques. L'analogie structurale
et certaines interactions médicamenteuses identiques laissent
penser que cette molécule pourrait être métabolisée au moins en
partie par le CYP2C9.
Variations d'activité du CYP2C9 : implications dans le
métabolisme des AVK
Origine non génétique
L'activité du CYP2C9 peut être modulée par des phénomènes
d'induction/inhibition. L'induction enzymatique des CYP par un
médicament est un phénomène qui aboutit à une augmentation du
métabolisme de certains médicaments, diminuant ainsi leur
concentration plasmatique et réduisant donc leur efficacité. Parmi
les principaux inducteurs du CYP2C9, on retrouve des médicaments
tels que la rifampicine, la carbamazépine et les barbituriques [6].
En cas de co-administration de ces molécules, le traitement par AVK
peut être inefficace et un risque de thrombose est possible.
Dans le cas du CYP2C9, il existe aussi des inhibiteurs compétitifs
(par exemple les AINS, les sulfamides hypoglycémiants, le
kétoconazole) pouvant entraîner une baisse du métabolisme des AVK
avec une augmentation du risque hémorragique.
D'autres facteurs non génétiques peuvent influencer l'expression
et l'activité du CYP2C9, tels que l'âge, l'état nutritionnel ou une
pathologie sous-jacente.
Origine génétique : polymorphismes génétiques du
CYP2C9
Région codante du gène
Le gène du CYP2C9, situé sur le chromosome 10q, comprend
55 kb avec 9 exons qui codent pour une protéine de
490 acides aminés [8]. Il a été décrit de nombreuses mutations
ponctuelles (substitution d'une simple paire de bases) conduisant
toutes à un changement d'acide aminé dans la séquence protéique.
Chez les Caucasiens, les deux principaux polymorphismes décrits
correspondent à des protéines ayant une activité catalytique
altérée. L'allèle correspondant à la protéine sauvage est appelé
CYP2C9*1. L'allèle CYP2C9*2 est défini par la substitution d'une
cytosine par une thymine au nucléotide 416 (C416T) conduisant à la
substitution d'une cystéine par une arginine (C144R) en position
144 [9]. En France, les porteurs hétérozygotes de cet allèle
représentent 15 à 20 % de la population et les porteurs
homozygotes 2 à 3 %. L'allèle CYP2C9*3 est défini par la
substitution nucléotidique d'une adénine par une cytosine (A1061C)
avec pour conséquence le remplacement d'une leucine par une
isoleucine en position 359 (L359I) [10]. Dans la population
française, on observe 10 à 15 % d'individus hétérozygotes et
1 % d'homozygotes mutés. La fréquence de ces mutations est
différente selon l'origine ethnique des individus (tableau 1). Des études in vitro ont montré
que ces deux variants alléliques (CYP2C9*2 et CYP2C9*3) ne
possédaient respectivement que 12 % et 5 % de l'activité
enzymatique de l'allèle sauvage [9, 11, 12].
Tableau 1. Fréquences
alléliques (%) observées des variants du CYP2C9 parmi les
différents groupes ethniques (d'après Xie et al. [8])
|
CYP2C9*1 |
CYP2C9*2 |
CYP2C9*3 |
CYP2C9*4 |
CYP2C9*5 |
| Effet |
Arg144/Ile359/
Asp360 |
Cys144/Ile359/
Asp360 |
Arg144/Leu359/
Asp360 |
Arg144/Thr359/
Asp360 |
Arg144/Ile359/
Glu360 |
| Caucasiens |
79 %-86 % |
8 %-19 % |
6 %-10 % |
nd |
nd |
| Afro-américains |
98,5 % |
1 %-3,6 % |
0,5 %-1,5 % |
nd |
2,3 % |
| Asiatiques |
95 %-98,3 % |
0 % |
1,7 %-5 % |
0-1,6 % |
0 % |
nd : fréquence non déterminée.
Région promotrice
Le contrôle de l'expression du gène du CYP2C9 se fait
essentiellement au niveau de la transcription. Dans la région
promotrice, il existe de nombreuses séquences d'élément de réponse
aux xénobiotiques ainsi que des sites de fixation à des facteurs de
transcription. Une étude japonaise a permis la découverte de sept
nouveaux polymorphismes dont certains peuvent exister en
association avec les polymorphismes de la région codante (CYP2C9*2
et *3). Ces mutations seraient associées à une diminution de
l'activité transcriptionnelle du promoteur au moins in
vitro ; cela reste à démontrer in vivo chez l'homme
[13]. Des résultats récents ont montré l'existence de mutations
dans le promoteur du CYP2C9 chez les Caucasiens [14]. Reste à
étudier l'impact de ces polymorphismes sur l'activité de l'enzyme
et leurs conséquences en thérapeutique.
Conséquence du polymorphisme génétique du CYP2C9
Génotype CYP2C9 et dose d'AVK à l'équilibre
La présence d'une mutation (allèles CYP2C9*2 et CYP2C9*3) est
associée à une diminution de l'élimination des anticoagulants
(warfarine et acénocoumarol) avec pour conséquence, une réduction
de la dose à utiliser pour atteindre l'INR (International
Normalized Ratio) cible. Une première étude publiée en 1995
avait démontré que les individus hétérozygotes pour l'allèle
CYP2C9*2 nécessitaient une réduction de 20 % dans la posologie
de warfarine afin d'atteindre un INR compris entre 2 et 4. Par
ailleurs, 90 % des sujets qui avaient de faibles posologies de
warfarine (5-15 mg/semaine) étaient hétérozygotes pour
l'allèle CYP2C9*2. À l'inverse, 80 % des sujets ayant le plus
fort dosage (> 55 mg/semaine) étaient homozygotes pour
l'allèle sauvage [15]. D'autres études ont ensuite rapporté les
variations des doses à l'équilibre en fonction du génotype des
malades traités [16-20]. Les principales études concernant
l'utilisation de la warfarine dans les populations caucasiennes
sont rassemblées dans le tableau 2 qui
met clairement en évidence la relation entre le génotype CYP2C9 et
la dose de warfarine. Cependant, l'analyse détaillée des résultats
montre qu'il existe une grande variabilité dans les doses pour
chacun des génotypes, en particulier chez les sujets homozygotes
sauvages.
Tableau 2. Posologie moyenne
à l'équilibre de warfarine (en mg/jour) en fonction du génotype du
CYP2C9
| Effectif (n) |
CYP2C9*1/*1 |
CYP2C9*1/2 |
CYP2C9*2/*2 |
CYP2C9*1/*3 |
CYP2C9*2/*3 |
CYP2C9*3/*3 |
| Furuya H [15] |
94 |
4,7 mg |
3,8 mg (↘ 19 %) |
nd |
nr |
nr |
nr |
| Aithal GP [16] |
52 |
4,25 mg |
3,5 mg (↘ 18 %) |
3,5 mg (↘ 18 %) |
2,5 mg (↘ 40 %) |
nd |
nd |
| Margaglione M [19] |
180 |
6,7 mg |
5,2 mg (↘ 22 %) |
5,2 mg (↘ 22 %) |
3,8 mg (↘ 43 %) |
1,8 mg (↘ 73 %) |
nd |
| Taube J [20] |
561 |
5,01 mg |
4,31 mg (↘ 14 %) |
3,04 mg (↘ 40 %) |
3,97 mg (↘ 21 %) |
4,09 mg (↘ 18 %) |
nd |
| Higashi M [17] |
185 |
5,6 mg |
4,9 mg (↘ 13 %) |
4,07 mg (↘ 27 %) |
3,3 mg (↘ 41 %) |
2,03 mg (↘ 59 %) |
1,06 mg (↘ 71 %) |
| Loebstein R [18] |
156 |
6,5 mg |
5,2 mg (↘ 20 %) |
nd |
3,3 mg (↘ 49 %) |
3,3 mg (↘ 49 %) |
nd |
nd : génotype non détecté ; nr :
génotype non recherché ; n : nombre de sujets
étudiés.
Dans une étude clinique publiée en 1999, 81 % des patients
(INR compris entre 2 et 3) avec une dose d'équilibre inférieure à
1,5 mg/jour de warfarine étaient porteurs d'une mutation sur
le CYP2C9 [16]. Plusieurs études ont confirmé que la posologie à
l'équilibre était plus basse pour les patients porteurs de l'allèle
CYP2C9*2 et encore plus réduite pour les porteurs de l'allèle
CYP2C9*3. Les patients porteurs de la mutation CYP2C9*3 à l'état
homozygote nécessitent une plus grande réduction de posologie que
les patients hétérozygotes, jusqu'à 50 % de la dose utilisée
chez les homozygotes sauvages. Certaines études sur la warfarine ne
comportent pas d'homozygotes *3/*3 malgré des effectifs
importants [18-20]. Il faut remarquer qu'il s'agit d'études
rétrospectives sur des patients génotypés lors d'un traitement par
AVK au long cours. Cela suggère que les individus homozygotes pour
cet allèle sont difficiles à équilibrer et que le traitement par la
warfarine a pu être abandonné.
Dans le cas de l'acénocoumarol, des études montrent également
que le polymorphisme génétique du CYP2C9 influence la posologie
nécessaire pour établir un état d'hypocoagulabilité suffisant.
Contrairement à la warfarine, seul l'allèle CYP2C9*3 semble
moduler la réponse à l'acénocoumarol ; aucune association
entre la présence de l'allèle CYP2C9*2 et la dose à l'équilibre
d'acénocoumarol n'a pu être démontrée. Chez les porteurs de
l'allèle CYP2C9*3, une réduction de dose pouvant aller jusqu'à
35 % a été rapportée chez des patients recevant du
Sintrom® [21-23].
Génotype CYP2C9 et risque hémorragique
Dans le cas de la warfarine, il existe une relation entre la
présence de l'allèle CYP2C9*3 et une réponse thérapeutique
exagérée. En effet, chez ces individus, la clairance de la
warfarine est très fortement diminuée et explique l'importance de
l'action anticoagulante, en particulier chez les sujets homozygotes
mutés, et ceci pour une posologie standard (environ 5 mg par
jour). Il apparaît, d'une part, que les mutations sur le gène du
CYP2C9 provoquent une augmentation de la sensibilité aux
anticoagulants et, d'autre part, qu'elles sont associées à une
augmentation du risque hémorragique à l'initiation du traitement.
Dans une récente étude publiée en 2002, l'incidence des
complications hémorragiques graves était plus importante chez les
patients porteurs de mutations que chez les patients homozygotes
sauvages (10,92 versus 4,89 pour 100 patients/an)
[17]. De plus, dans cette étude, le nombre d'INR au-dessus de la
zone thérapeutique était significativement plus élevé chez les
patients porteurs d'allèles mutés. Le génotype CYP2C9 était
identifié comme facteur de risque indépendant pour la survenue
d'une première complication hémorragique. Pour l'acénocoumarol, des
cas de réactions exagérées (INR > 9) ont été rapportés
chez des patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3, avec une
posologie d'induction de 4 mg [24].
Résistance aux AVK
À l'inverse des patients qui nécessitent de faibles doses d'AVK,
des cas de patients définis comme « résistants »,
c'est-à-dire qui nécessitent une très forte posologie pour
atteindre l'INR souhaité, ont été décrits. Les causes possibles de
cette résistance sont nombreuses : interactions
médicamenteuses, mauvaise observance, apport excessif de vitamine K
par l'alimentation, etc. Cependant, des facteurs génétiques ne sont
pas à exclure et pourraient contribuer à une résistance à la fois
pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique [25]. En effet, une
augmentation de la clairance de la warfarine quatre fois supérieure
à celle d'une population témoin a été observée chez un patient qui
nécessitait une posologie de 60 mg/jour de warfarine pour
obtenir une réponse thérapeutique [26]. Le mécanisme de cette
résistance pharmacocinétique n'a pas encore été élucidé.
L'existence de variants alléliques du CYP2C9 associés à une
augmentation d'activité (mutations dans le promoteur, duplication
de gène) pourrait être à l'origine de l'élimination accrue de la
warfarine.
Par ailleurs, il a été décrit une autre forme de résistance
observée chez le rat, se caractérisant par des paramètres
pharmacocinétiques normaux, malgré des concentrations sanguines de
warfarine extrêmement élevées afin d'atteindre l'état
d'empoisonnement recherché [27]. Cette forme de résistance
pharmacodynamique pourrait être due à une modification de la cible
(variation génétique) des AVK, comme la vitamine K époxyde
réductase qui diminuerait sa capacité de fixation à la
warfarine.
Conclusion
Les variations du métabolisme, notamment d'origine génétique,
peuvent moduler la réponse pharmacologique. Les AVK sont
métabolisés par le CYP2C9 dont l'activité dépend de l'existence de
polymorphismes génétiques. Il est clairement établi que le génotype
du CYP2C9 influence la dose nécessaire pour obtenir
l'hypocoagulabilité recherchée. Un test de génotypage avant
l'initiation du traitement devrait améliorer la prise en charge du
malade, à la fois pour le choix de la molécule et de la posologie
et pour la prédiction du risque hémorragique. Même si les facteurs
génétiques n'expliquent pas à eux seuls la grande variabilité dans
la réponse aux AVK, il serait souhaitable que, dans l'avenir, le
génotypage du CYP2C9 puisse être intégré dans les algorithmes
décisionnels pour la mise en route d'un traitement AVK.
Remerciements. Les auteurs remercient le
Professeur Philippe-Henri Beaune pour ses commentaires et
suggestions apportés lors de la rédaction de ce manuscrit n
Références
1. Beaune PH, Loriot MA. Bases moléculaires de la
susceptibilité aux xénobiotiques : aspects métaboliques.
médecine/sciences 2000 ; 16 : 1051-6.
2. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, et al.
P450 superfamily : update on new sequences, gene mapping,
accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics
1996 ; 6 : 1-42.
3. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics :
translating functional genomics into rational therapeutics.
Science 1999 ; 286 : 487-91.
4. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA.
Polymorphic human cytochrome P450 enzymes : an
opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol
Sci 1999 ; 20 : 342-9.
5. Ingelman-Sundberg M. Polymorphism of cytochrome
P450 and xenobiotic toxicity. Toxicology 2002 ;
181-182 : 447-52.
6. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9 :
an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J
Clin Pharmacol 1998 ; 45 : 525-38.
7. Gray IC, Nobile C, Muresu R, Ford S, Spurr NK. A
2.4-megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on
chromosome 10q24. Genomics 1995 ; 28 : 328-32.
8. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9
allelic variants : ethnic distribution and functional
significance. Adv Drug Deliv Rev 2002 ; 54 :
1257-70.
9. Crespi CL, Miller VP. The R144C change in the
CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with
NADPH : cytochrome P450 oxidoreductase.
Pharmacogenetics 1997 ; 7 : 203-10.
10. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, et
al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the
tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics 1996 ;
6 : 341-9.
11. Haining RL, Hunter AP, Veronese ME, Trager WF,
Rettie AE. Allelic variants of human cytochrome
P450 2C9 : baculovirus-mediated expression, purification,
structural characterization, substrate stereoselectivity, and
prochiral selectivity of the wild-type and I359L mutant forms.
Arch Biochem Biophys 1996 ; 333 : 447-58.
12. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzalez FJ, Trager WF,
Korzekwa KR. Impaired (S)-warfarin metabolism catalysed by the
R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics
1994 ; 4 : 39-42.
13. Shintani M, Ieiri I, Inoue K, et al.
Genetic polymorphisms and functional characterization of the
5'-flanking region of the human CYP2C9 gene : in vitro
and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001 ;
70 : 175-82.
14. King BP, Khan J, Kamali F, Daly AK. Novel CYP2C9
polymorphisms and their relationship to warfarin dose requirements.
Drug Metab Rev 2003 ; 35 (Supl 1) : 133.
15. Furuya H, Fernandez-Salguero P, Gregory W, et
al. Genetic polymorphism of CYP2C9 and its effect on warfarin
maintenance dose requirement in patients undergoing anticoagulation
therapy. Pharmacogenetics 1995 ; 5 : 389-92.
16. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK.
Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9
with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications.
Lancet 1999 ; 353 : 717-9.
17. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al.
Association between CYP2C9 genetic variants and
anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy.
JAMA 2002 ; 287 : 1690-8.
18. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, et al.
Interindividual variability in sensitivity to warfarin :
nature or nurture ? Clin Pharmacol Ther 2001 ;
70 : 159-64.
19. Margaglione M, Colaizzo D, D'Andrea G, et
al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin.
Thromb Haemost 2000 ; 84 : 775-8.
20. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of
cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity
and risk of over-anticoagulation in patients on long-term
treatment. Blood 2000 ; 96 : 1816-9.
21. Tassies D, Freire C, Pijoan J, et al.
Pharmacogenetics of acenocoumarol : cytochrome
P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and
stability of anticoagulation. Haematologica 2002 ;
87 : 1185-91.
22. Thijssen HH, Verkooijen IW, Frank HL. The
possession of the CYP2C9*3 allele is associated with low dose
requirement of acenocoumarol. Pharmacogenetics 2000 ;
10 : 757-60.
23. Hermida J, Zarza J, Alberca I, et al.
Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of
cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol.
Blood 2002 ; 99 : 4237-9.
24. Verstuyft C, Morin S, Robert A, et al.
Early acenocoumarol overanticoagulation among cytochrome
P450 2C9 poor metabolizers. Pharmacogenetics,
2001 ; 11 : 735-7.
25. Daly, AK and King, BP. Pharmacogenetics of oral
anticoagulants. Pharmacogenetics 2003 ; 13 :
247-52.
26. Hallak HO, Wedlund PJ, Modi MW, et al.
High clearance of (S)-warfarin in a warfarin-resistant subject.
Br J Clin Pharmacol 1993 ; 35 : 327-30.
27. Wallin R, Hutson SM, Cain D, Sweatt A, Sane DC.
A molecular mechanism for genetic warfarin resistance in the rat.
FASEB J 2001 ; 15 : 2542-4.
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