Syndrome de Williams-Beuren : manifestations vasculaires, étiopathogénie

ARTICLE

Le syndrome de Williams-Beuren est une des trois formes de sténoses supravasculaires aortiques qui sont soit sporadiques (50 % des cas), soit familiales (20 %), soit syndromiques (28 à 50 %). Ce syndrome, décrit pour la première fois par Williams en 1961 [1], est une maladie du développement, de transmission autosomique dominante, touchant le tissu conjonctif et le système nerveux central. Sa fréquence est de 1/50 000 à 1/20 000 naissances vivantes et touche à égalité les deux sexes, sans dominante ethnique. Il est dû à une microdélétion du bras long du chromosome 7 incluant le gène de l'élastine [2], mais sa physiopathologie reste méconnue. L'entité décrite par Williams et Beuren associe principalement des anomalies cardiovasculaires, une dysmorphie craniofaciale et des troubles cognitifs mais les symptômes peuvent être très divers. La prise en charge des patients est complexe, multidisciplinaire.

Manifestations cliniques

Le syndrome de Williams-Beuren associe des manifestations cardiovasculaires à d'autres anomalies développementales [3] (tableau I).

Anomalies craniofaciales

Le faciès dysmorphique est un des éléments du diagnostic après l'âge de deux ans. Les anomalies faciales les plus fréquentes sont un front large et bombant, un tissu péri-orbitaire « bouffi », un épicanthus, un nez enseillé et retroussé, un philtrum long, une large bouche et un menton pointu. Ces traits résulteraient d'une hypoplasie malaire secondaire à un défaut précoce de la morphogenèse de l'étage moyen de la face [4]. On observe également au cours du syndrome de Williams-Beuren une raucité de la voix, des anomalies dentaires (écartement interdentaire, microdentrie) dont le traitement précoce évite l'apparition d'une malocclusion dentaire. S'y associent un blanchiment des cheveux et un vieillissement cutané précoce chez l'adulte jeune.

Anomalies oculaires

L'existence d'anomalies oculaires justifie la pratique systématique d'un examen ophtalmologique : iris étoilé (anomalies de structure de l'iris antérieure retrouvée chez 74 % environ des patients), strabisme (29 à 74 %), tortuosité des vaisseaux rétiniens, hypermétropie [5].

Croissance

Une petite taille est observée chez environ 50 % des patients [6]. Le retard de croissance intra-utérin et postnatal est constant jusqu'à l'âge de 4 ans avec une normalisation progressive ensuite ; le retard statural est modéré mais peut être aggravé par une puberté précoce, une cyphoscoliose ou des limitations articulaires.

Retard de développement psychomoteur

Un retard de développement psychomoteur est présent chez tous les patients [7, 8] ; le langage, l'adaptabilité et les réactions sociales sont mieux développés que la motricité. À l'adolescence, on observe un déficit moteur persistant mais modéré avec notamment des anomalies du tonus musculo-tendineux et une limitation de la mobilité articulaire. Le retard mental observé oblige à une scolarisation en milieu adapté ; la stimulation psychomotrice, la kinésithérapie et l'ergothérapie sont d'une aide précieuse, surtout chez le petit enfant. Certains traits de personnalité sont souvent retrouvés. En effet, les patients atteints du syndrome de Williams-Beuren sont généralement sociables, loquaces, irritables et anxieux ; certains présentent des troubles du comportement et un syndrome d'hyperkinésie.

Anomalies de l'arbre urinaire

Les atteintes malformatives ou fonctionnelles sont fréquentes au cours du syndrome de Williams-Beuren [9]. Les anomalies malformatives rénales incluent l'aplasie, l'hypoplasie, la duplication, le rein de fer à cheval et des multikystoses ; la diverticulose vésicale est fréquente et responsable d'énurésie. Les anomalies fonctionnelles retrouvées sont la néphrocalcinose, l'insuffisance rénale et le reflux vésico-urétéral. La sténose artérielle est fréquente, observée dans 40 à 50 % des cas, notamment chez les patients les plus âgés et ceux ayant une cardiopathie sévère [10].

Hypercalcémie

L'hypercalcémie et une toxicité ou hypersensibilité à la vitamine D ont été évoqués dans la genèse des anomalies vasculaires, craniofaciales et dentaires. Cependant, l'hypercalcémie est inconstante et transitoire, et les différents travaux en cours s'orientent plus vers un déficit en sécrétion de calcitonine [11].

Manifestations vasculaires (tableau II)

Les manifestations cardiovasculaires du syndrome de Williams-Beuren sont présentes chez environ trois quart des patients et associent en général au moins deux anomalies (association la plus fréquente : sténose aortique supravalvulaire et sténose artérielle pulmonaire) [12]. Leur diagnostic est fait dans la plupart des cas dans la petite enfance (pour les formes sévères avant 10 ans) mais peut être retardé ou fortuit, l'atteinte cardiaque étant souvent bien tolérée et le souffle parfois considéré comme fonctionnel.

Sténose aortique supravalvulaire

Les particularités cliniques de la sténose aortique supravalvulaire sont l'absence de clic, le thrill sus-sternal ou carotidien et la palpation d'un pouls plus intense à droite qu'à gauche au niveau des membres supérieurs (effet coanda). La radiographie de thorax est normale dans plus de la moitié des cas et les anomalies électrocardiographiques ne sont pas spécifiques.

L'échocardiographie avec doppler mais surtout l'échocardiographie transœsophagienne permettent le diagnostic et l'évaluation des gradients de pression au niveau des sténoses supravalvulaires aortiques et artérielles pulmonaires proximales [13]. À l'angiographie, le rétrécissement supravalvulaire aortique siège au-dessus des sinus de Valsalva. La forme la plus fréquente, dite « en sablier », est retrouvée dans deux tiers des cas et peut évoluer vers une aggravation de la sténose dans un tiers des cas. L'hypoplasie diffuse de l'aorte ascendante est observée dans un tiers des cas.

Lésions vasculaires sténosantes extra-aortiques

Les lésions vasculaires sténosantes extra-aortiques apparaissent préférentiellement à la bifurcation des axes principaux des circulations systémiques et pulmonaires. Elles peuvent toucher toutes branches de l'aorte et doivent être recherchées systématiquement à l'angiographie. Les sténoses distales des branches de l'artère pulmonaire ne sont pas toujours accessibles à l'examen échocardiographique et ce diagnostic devra être suspecté devant l'existence d'un souffle axillaire. Leur évolution spontanée est imprévisible, mais leur sévérité semble diminuer durant l'enfance et l'adolescence [14].

Anomalies valvulaires aortiques

Des anomalies valvulaires aortiques telles que l'épaississement ou l'adhérence partielle des sigmoïdes au tissu sténotique supravalvulaire ont été rapportés. Les artères coronaires, sous l'effet d'une pression élevée, peuvent être dilatées ou tortueuses ou sténosées. Ces anomalies, également retrouvées dans les sténoses supravalvulaires non syndromiques, semblent cependant faire partie d'un phénomène dysplasique plus complexe dans le syndrome de Williams-Beuren et peuvent expliquer certains cas de mort subite par infarctus du myocarde. Ce processus ischémique est majoré par une réduction du flux coronaire en diastole consécutive à la sténose située au-dessus du sinus de Valsalva.

Hypertension artérielle

L'hypertension artérielle systémique est une complication fréquemment retrouvée (40 %) chez les patients, notamment les plus âgés [15]. Elle peut être secondaire à l'insuffisance rénale sur néphrocalcinose, à une sténose des artères rénales (figure 1), à une hypoplasie ou à une coarctation étendue de l'aorte. La différence de pression artérielle au niveau des membres supérieurs est spécifique des sténoses supravalvulaires aortiques et traduit un débit préférentiel du jet aortique post-sténotique vers le tronc brachio-céphalique (effet coanda) sans qu'il y ait de sténose au niveau des gros troncs de la base.

Les patients atteints de Williams-Beuren ont un risque élevé d'ischémie myocardique, d'insuffisance cardiaque, d'accidents vasculaires cérébraux et de mort subite.

Étiopathogénie

En 1993, l'équipe de Keating a démontré que le syndrome de Williams-Beuren est dû à une microdélétion dans la région q11-23 du chromosome 7, responsable d'une haplo-insuffisance pour plusieurs gènes contigus [16]. Cette délétion est une délétion de novo dans la grande majorité des cas et est identique pour la majorité des patients. Elle est due à une duplication génomique qui prédispose à la survenue d'événements de recombinaison inégale. Le marquage par immunofluorescence de la région 7 q 11-23 (FISH) permet de faire le diagnostic dans plus de 90 % des cas. La délétion du gène de l'élastine dans cette région est responsable des manifestations cardiovasculaires observées chez les patients atteints [17] ; le rôle des gènes contigus dans le phénotype du syndrome de Williams-Beuren reste à démontrer.

L'élastine est une protéine de la matrice extracellulaire qui, associée à d'autres macromolécules du tissu conjonctif telles que les collagènes, confère au tissu conjonctif son élasticité [18]. La teneur en élastine varie selon les tissus et est importante au niveau des gros vaisseaux (33 % de l'aorte thoracique humaine). Au niveau vasculaire, la majeure partie de l'élastine est synthétisée par les cellules musculaires lisses mais aussi par les cellules endothéliales de l'intima. La séquence primaire de l'élastine a été élucidée en totalité par le séquençage du gène ELN qui comprend 36 exons (environ 45 kb). Il existe une fréquence de séquence Alu quatre fois plus élevée que celle existant en moyenne dans le génome humain au locus du gène ELN, localisé en 7q21-23. Cette caractéristique pourrait favoriser la survenue de recombinaison entre ces séquences répétitives. La délétion du gène ELN par recombinaison homologue est létale pour les souris ELN^­/­ quelques jours après leur naissance car elle entraîne une obstruction aortique secondaire à une hypoplasie et à une prolifération de cellules musculaires lisses aortique débutant après le 17^e jour de gestation. Cette expérience confirme le rôle déterminant de l'élastine dans la morphogenèse artérielle en stabilisant la structure artérielle, en régulant la prolifération et l'organisation des cellules musculaires lisses vasculaires. Les lésions vasculaires primaires au cours du syndrome de Williams-Beuren semblent être une dysplasie régionale avec désorganisation des composants histologiques et hypertrophie de la media, associées à une fibrose de l'intima.

Facteurs de gravité

La taille de la microdélétion chromosomique ne prédit pas la sévérité des atteintes cardiovasculaires au cours du syndrome de Williams-Beuren. Le pronostic est lié à l'importance des atteintes cardiovasculaires développées avant l'âge de 10 ans.

Prise en charge thérapeutique

Elle est multidisciplinaire. La surveillance des atteintes cardiovasculaires (examen clinique, pression artérielle, électrocardiogramme, échocardiographie) doit être annuelle durant les dix premières années de vie. En effet, la prise en charge chirurgicale précoce des sténoses aortiques supravalvulaires sévères (gradient de pression > 75 mmHg ou augmentation de plus de 30 mmHg), avant l'apparition d'une insuffisance cardiaque irréversible, est de bon pronostic [19]. Les séquelles chirurgicales possibles sont une insuffisance aortique ou une sténose valvulaire aortique résiduelle. L'angioplastie endoluminale des sténoses aortiques, artérielles ou pulmonaires symptomatiques semble peu efficace du fait du caractère épais et fibreux des parois vasculaires mais cet abord thérapeutique reste en cours d'évaluation. La prise en charge médicale associe le traitement de l'hypertension artérielle à celui de l'insuffisance cardiaque.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Williams JCP, Barratt-Boyes BG, Love JB. Supravalvular aortic stenosis. Circulation 1961 ; 21 : 1311-8.

2. Francke U. Williams-Beuren syndrome : genes and mechanisms. Hum Mol Genet 1999 ; 8 : 1947-54.

3. Lashkari A, Smith AK, Graham JM Jr. Williams-Beuren syndrome : an update and review for the primary physician. Clin pediatr (Phila) 1999 ; 38 : 189-208.

4. Preus M. The Williams syndrome : objective definition and diagnosis. Clin Genet 1984 ; 25 : 422-8.

5. Winter M, Pankau R, Amm M, Gosch A, Wessel A. The spectrum of ocular features in the Williams-Beuren syndrome. Clin Genet 1996 ; 49 : 28-31.

6. Pankau R, Partsch CJ, Gosch A, Oppermann HC, Wessel A. Statural growth in Williams-Beuren syndrome. Eur J Pediatr 1992 ; 151 : 751-5.

7. Gosch A, Pankau R. Longitudinal study of the cognitive development in children with Williams-Beuren syndrome. Am J Med Genet 1996 ; 61 : 26-9.

8. Chapman CA, du Plessis A, Pober BR. Neurologic findings in children and adults with Williams syndrome. J Child Neurol 1996 ; 11 : 63-5.

9. Pankau R, Partsch CJ, Winter M, Gosch A, Wessel A. Incidence and spectrum of renal abnormalilities in Williams-Beuren syndrome. Am J Med Genet 1996 ; 63 : 301-4.

10. Pober BR, Lacro RV, Rice C, Mandell V, Teele RL. Renal findings in 40 individuals with Williams syndrome. Am J Med Genet 1993 ; 46 : 271-4.

11. Kruse K, Pankau R, Gosch A, Wohlfahrt K. Calcium metabolism in Williams-Beuren syndrome. J Pediatr 1992 ; 121 : 902-7.

12. Morris CA, Demsey Sa, Leonard CO, Dilts C, Blackburn BL. Natural history of Williams syndrome : physical caracteristics. J Pediatr 1988 ; 113 : 318-26.

13. Schurger D, Bartel T, Muller S, Gliech V, Baumann G. Multiplane transoesophageal echocardiography is the only definitive ultrasound approach in adult supravalvular aortic stenosis. Int J Cardiol 1996 ; 53 : 305-9.

14. Wessel A, Pankau R, Kececioglu D, Ruschewski W, Bursch JH. Three decades of follow-up of aortic and pulmonary vascular lesions in the Williams-Beuren syndrome. Am J Med Genet 1994 ; 52 : 297-301.

15. Wessel A, Pankau R, Berdau W, Lons P. Aortic stiffness with the Williams-Beuren syndrome. Pediatr Cardiol 1997 ; 18 : 244.

16. Gosch A, Pankau R. Chromosome abnormilities and Williams-Beuren syndrome. J Med Genet 1993 ; 30 : 886.

17. Kotzot D, Bernasconi F, Brecevic L, et al. Phenotype of the Williams-Beuren syndrome associated with hemizygosity at the elastin locus. Eur J Pediatr 1995 ; 154 : 477-82.

18. Debelle L, Alix AJ. The strutures of elastins and their fonction. Biochimie 1999 ; 8 : 981-94.

19. Actis Dato GM, La Torre M, Caimmi P, et al. Williams-Beuren syndrome. Long-term results of surgical treatments in six patients. J Cardiovasc Surg (Torino) 1997 ; 38 : 125-9.