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Pendant près d'un demi- siècle, deux classes pharmacologiques,
les sulfamides hypoglycémiants et les biguanides ont représenté
les piliers du traitement du diabète de type 2 (non insulinodépendant)
lorsque les moyens hygiéno-diététiques ne parvenaient
plus à contrôler la glycémie [1].
L'efficacité de ces deux familles thérapeutiques en termes
de réduction de la glycémie et de l'HbA1c est bien reconnue
et leur effet favorable au long cours sur la survenue des complications
liées au diabète a été montré par l'étude
prospective britannique (UKPDS) [2, 3].
En revanche, l'utilisation de ces agents connaît des limites liées
aux effets indésirables qu'ils sont susceptibles d'induire, rendant
leur maniement délicat chez le sujet âgé, et lorsqu'il
existe une altération de la fonction rénale ou une insuffisance
hépatique. S'ils parviennent souvent à corriger l'hyperglycémie
basale, ils sont en revanche moins performants sur le contrôle de
la glycémie post-prandiale. Enfin ils connaissent des échecs
à long terme car ils n'empêchent pas la dégradation
inexorable de la fonction beta cellulaire caractéristique de l'évolution
naturelle du diabète de type 2. Dans ce cas, une insulinothérapie
doit être mise en place. En France, il est habituel d'y recourir
trop tardivement après de nombreuses années d'échec
d'associations de thérapeutiques orales. Dans d'autres pays, surtout
ceux où la metformine n'a été introduite que récemment,
la tradition de l'insulinothérapie dans le diabète de type
2 est plus forte, et est parfois même envisagée de première
intention. Un tel excès ne paraît toutefois pas justifié
au regard des résultats de l'UKPDS dans laquelle l'atteinte des
objectifs thérapeutiques semble primer sur les moyens mis en œuvre.
Dans cette panoplie thérapeutique limitée, les inhibiteurs
des alpha-glucosidases dont le premier représentant, l'acarbose
a été commercialisé en France en 1994, ont apporté
un renouveau attendu à la fois en raison de leur mécanisme
d'action original, autorisant leur association à toutes les autres
classes d'antidiabétiques oraux et de leur effet prédominant
sur la glycémie post-prandiale [4]. Malheureusement, leur efficacité
apparaît globalement plus modeste que celle des sulfamides et de
la metformine, et les effets indésirables digestifs, qu'ils provoquent
fréquemment, en limitent l'observance thérapeutique à
long terme.
Que peut-on attendre des nouveaux traitements
du diabète de type 2 ?
- Réduction du risque iatrogène (hypoglycémie
+++, acidose lactique) permettant une prise en charge un peu plus ambitieuse
de l'hyperglycémie chez le sujet âgé.
- Amélioration des performances du traitement, en particulier
sur la glycémie post-prandiale.
- Réduction des échecs secondaires du traitement
oral par la multiplication des cibles thérapeutiques.
- Ralentissement du processus de destruction des cellules beta
du pancréas.
- Mise à disposition du clinicien d'alternatives à
la classique association sulfamide-metformine qui semble à l'origine
d'une surmortalité encore mal expliquée dans l'UKPDS [3]
et dans une étude rétrospective de cohorte [5].
Agents insulinosécréteurs
L'effet thérapeutique des sulfamides hypoglycémiants passe
principalement par la stimulation de l'insulinosécrétion
[6]. Très schématiquement, ces agents se lient à
une protéine-récepteur (SUR-1) couplée au canal potassique
de la cellule beta, fermant ce dernier. Ceci conduit à une dépolarisation
membranaire et à l'ouverture des canaux calciques voltage dépendants.
L'entrée du calcium dans la cellule provoque l'exocytose des granules
d'insuline. Cet effet insulinosécrétoire ne s'accompagne
pas d'une majoration de la synthèse de l'hormone et correspond
à un déplacement vers la gauche de la courbe glycémie-insulinémie
plutôt qu'à une augmentation de sa pente, d'où une
stimulation de l'insulinosécrétion même à glycémie
basse et le risque d'hypoglycémie bien connu avec cette classe
thérapeutique.
Par rapport à ce schéma, la seule originalité du
glimépiride (Amarel®) commercialisé en 1997
semble résider dans ses effets extrapancréatiques proportionnellement
plus importants que ceux des autres sulfamides hypoglycémiants
et à son effet insulinosécréteur moindre, s'expliquant
par ses caractéristiques de cinétique d'association et de
dissociation avec le récepteur [6]. Les bénéfices
en termes de réduction de la fréquence et de la gravité
des hypoglycémies suggérés par certaines études
menées sur de petits groupes de patients, devront être confirmés,
en particulier chez le sujet âgé.
En revanche, l'utilisation en monoprise quotidienne liée à
sa durée d'action prolongée pourrait améliorer l'observance
thérapeutique. Les interactions médicamenteuses et précautions
d'emploi classiques des sulfamides hypoglycémiants se retrouvent
pour le glimépiride mais son utilisation reste possible, sous réserve
d'une adaptation posologique, en cas d'insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine >= 30 ml/min).
La simplification thérapeutique grâce à la monoprise
quotidienne est également l'objectif recherché avec le gliclazide
à libération modifiée (Diamicron MR®).
L'amélioration de la biodisponibilité grâce à
cette forme galénique se traduit par une réduction de la
dose utile (entre 30 et 120 mg). L'absence d'effet prononcé sur
la phase tardive de l'insulinosécrétion devrait éviter
une majoration du risque d'hypoglycémies, ce qui n'avait pas été
le cas pour la forme à libération prolongée du glipizide
(Ozidia®).
Le concept des glinides s'oppose radicalement à celui du glimépiride
et des sulfamides d'action prolongée. Ces médicaments ne
contiennent pas le groupement SO2-NH-CO-NH caractéristique
des sulfamides hypoglycémiants mais dérivent de l'acide
benzoïque (repaglinide) ou de la phénylalaline (natéglinide).
La repaglinide (NovoNorm®) est le seul représentant
de la classe actuellement commercialisé (depuis mars 2000). Le
natéglinide et d'autres dérivés du méglitinide
dont le développement est actuellement moins avancé devraient
voir le jour dans les années à venir. Tous ces agents agissent
en diminuant la perméabilité membranaire de la cellule beta
au potassium mais semblent se lier à un site protéique différent
de celui des sulfamides [7]. Cet effet est indépendant d'une modification
de la concentration cellulaire d'ATP et semble davantage dépendant
de la concentration en glucose que celui du glibenclamide.
Sur le plan thérapeutique, la propriété intéressante
de ces molécules est la rapidité et la brièveté
de leur effet insulinosécréteur. Après administration
d'une dose orale unique de repaglinide chez des volontaires sains, le
pic de concentration plasmatique du produit a été obtenu
après 37,5 min et la demi-vie d'élimination a été
de 37 min [7]. Ainsi l'insulinémie augmente dès la 15e
minute, atteint son pic à la 60e minute et revient à
son niveau basal avant la 4e h. Parallèlement, la glycémie
s'abaisse au bout de 30 min pour atteindre son nadir après 60 min
et revenir à son niveau initial après 4 h. Pour des doses
répétées de 2 mg, le temps pour atteindre le pic
de concentration (Tmax) est un peu plus long, mais la demi-vie
plasmatique reste identique. Cette cinétique n'est que peu influencée
par l'alimentation, qui retarde légèrement le Tmax
et l'élimination du produit.
La rapidité et la brièveté
d'action du natéglinide semblent plus grandes encore que celles
du repaglinide [8].
Le repaglinide est fortement lié aux protéines plasmatiques
(> 98 %). Il est quasi totalement métabolisé dans le
foie par oxydation et conjugaison donnant naissance à deux glucuronides
inactifs éliminés pour l'essentiel par voie biliaire et
pour 8 % par voie rénale. Cette métabolisation fait intervenir
le cytochrome P3A4 [9]. Ces caractéristiques expliquent les précautions
en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. En revanche,
le risque d'interaction médicamenteuse apparaît faible, même
si la prudence reste de règle. Chez le diabétique de type
2, le repaglinide exerce un effet insulinosécréteur dose-dépendant
entre 0,5 et 4 mg par prise. Son efficacité est optimale s'il est
administré avant chaque repas.
Par comparaison à un placebo, le repaglinide a permis de réduire
la glycémie à jeun de 0,70 g/l et la glycémie post-prandiale
de 1,12 g/l sans modification de l'insulinémie à jeun. Cette
amélioration glycémique s'est accompagnée d'une baisse
de 30 % de l'HbA1c en valeur relative [7, 9, 10].
L'efficacité du repaglinide paraît comparable à
celle du glibenclamide avec toutefois un meilleur effet sur les glycémies
post-prandiales.
L'efficacité en monothérapie paraît également
équivalente à celle de la metformine mais la combinaison
des deux agents exerce un effet additif. Le repaglinide a également
été testé en association avec une dose d'insuline
administrée au moment du coucher. En revanche, en raison de son
mécanisme d'action, l'association avec les sulfamides hypoglycémiants
est illogique.
Les bénéfices potentiels découlant de cette action
extrêmement rapide et brève sont la souplesse d'utilisation
en cas de variabilité de l'horaire ou du nombre des repas. Il est
enfin possible que l'absence d'hyperinsulinisation basale limite à
long terme la prise de poids. Seule l'utilisation prolongée du
produit sur un grand nombre de sujets permettra toutefois de confirmer
la réalité de ces avantages théoriques.
Le natéglinide exerce lui aussi un effet hypoglycémiant
dose-dépendant (entre 30 et 180 mg par prise) sur le contrôle
glycémique des diabétiques de type 2 [11] et permet d'améliorer
les glycémies post-prandiales de patients insuffisamment équilibrés
par la metformine seule [12]. L'effet insulinosécréteur
apparaît dépendant de la concentration en glucose ce qui
pourrait réduire le risque d'hypoglycémie [13].
Les dérivés du GLP-1 (glucagon like peptide-1)
font actuellement l'objet de recherches actives mais les perspectives
d'une utilisation thérapeutique sont encore relativement lointaines.
Le GLP-1 est sécrété physiologiquement par les
cellules L du tractus digestif inférieur sous l'effet des repas
mixtes. Il exerce un puissant effet amplificateur de l'insulinosécrétion
(effet incrétine), inhibe la sécrétion de glucagon
et ralentit la vidange gastrique [6]. Il provoque, probablement par un
effet central, une réduction de la prise alimentaire. L'ensemble
de ces propriétés font du GLP-1 un bon candidat au traitement
du diabète de type 2 d'autant que son effet insulinosécréteur,
qui passe par la voie de la protéine kinase A, s'accompagne également
d'une augmentation de la transcription du gène de la pro-insuline,
d'une meilleure transformation de la pro-insuline en insuline [14], et
que cet effet ne s'exerce qu'en cas d'hyperglycémie. Un certain
nombre de travaux préliminaires ont confirmé ce potentiel
thérapeutique [6] même chez des patients en situation d'échec
des sulfamides hypoglycémiants. Malheureusement le GLP-1 circulant
[GLP-1 (7-36) amide et GLP-1 (7-37)] est très rapidement dégradé
en GLP-1 (9-36) amide sous l'action de la dipeptidyl peptidase IV.
Des analogues résistants à l'action de cette enzyme comme
le NN 2211, le LY307161, le BIM 51077 ou 51079 ont été développés.
Il semble qu'ils conservent l'essentiel des propriétés du
GLP-1, stimulant la sécrétion d'insuline proportionnellement
à la glycémie sans risque d'hypoglycémie. Ils réduisent
également la prise alimentaire chez des rats rendus obèses
par des lésions du noyau arqué.
Enfin, le GLP-1 et son agoniste l'exendine-4 (un peptide extrait de
la salive animale) exercent un effet trophique sur les îlots de
Langerhans dans divers modèles animaux de pancréatite chronique
induite par des perfusions d'acide oléique, de diabète par
pancréatectomie partielle ou induits par la streptozotocine [14].
L'intérêt thérapeutique de cette propriété
pourrait être considérable.
Les antagonistes des récepteurs alpha2 adrénergiques
possédant un cycle imidazoline comme le BL 11778 exercent également
un effet insulinosécréteur glucose-dépendant et corrigent
l'hyperglycémie du rat ZDF. Dans ce modèle, les études
histologiques suggèrent également un effet cytoprotecteur
beta [16].
Insulinosensibilisateurs
L'insulinorésistance représente l'une des composantes
majeures de la physiopathologie du diabète de type 2 et jusqu'ici
seuls la metformine (Glucophage®, Stagid®,
Glucinan®, Metformine®) et accessoirement
le benfluorex (Mediator®), en attente d'une AMM précise,
exercent un effet d'augmentation de l'utilisation périphérique
du glucose et de freinage de sa production hépatique ne passant
pas par une stimulation de l'insulinosécrétion [1]. La tolérance
digestive de ces deux médicaments n'est toutefois pas toujours
bonne et les précautions d'emploi de la metformine liées
au risque d'acidose lactique en limitent également l'utilisation.
On comprend dès lors l'intérêt porté à
une nouvelle classe d'insulinosensibilisateurs, les thiazolidinediones
ou glitazones, développés à partir des années
1980 [18]. Son premier représentant, la troglitazone, mise sur
le marché au Japon en janvier 1997 et aux États-Unis en
avril 1997 a toutefois été retirée depuis le début
de l'année 2000 après avoir connu en Europe une carrière
plus brève encore (d'octobre à décembre 1997 au Royaume-Uni).
La raison de ce retrait était une hépatotoxicité,
avec des accidents parfois mortels.
Actuellement, deux représentants de cette classe thérapeutique,
la rosiglitazone et la pioglitazone, sont commercialisés aux États-Unis
et ont obtenu une AMM européenne, restrictive toutefois, puisqu'elle
se limite au traitement de seconde intention par des praticiens expérimentés
dans la prise en charge du diabète de type 2.
On pourra ainsi proposer la rosiglitazone ou la pioglitazone chez le
diabétique obèse insuffisamment contrôlé par
la metformine à la posologie maximale tolérée ou
chez les patients mal contrôlés par les sulfamides hypoglycémiants
et présentant une contre-indication ou une intolérance à
la metformine.
Pour la rosiglitazone (Avandia®) qui sera commercialisée
sous forme de comprimés dosés à 2 et 4 mg, la posologie
maximum recommandée est de 8 mg en une ou deux prises en association
avec la metformine et 4 mg en association aux sulfamides hypoglycémiants.
Pour la pioglitazone (Actos®) la posologie optimale semble
être de 30 mg/j [19].
Le mécanisme d'action des thiazolidinediones passe par la stimulation
de récepteurs nucléaires activant la prolifération
des peroxysomes (PPAR-gamma) fortement exprimés dans les tissus
adipeux blanc et brun [18, 19]. À noter que le récepteur
de l'acide rétinoïque (RXR) est le partenaire du PPAR-gamma
avec lequel il forme un hétérodimère.
La liaison de cet hétérodimère à une séquence
spécifique d'ADN nucléaire entraîne la différenciation
adipocytaire et la stimulation de l'expression de gènes impliqués
dans le métabolisme intermédiaire en particulier insulinodépendant.
Ce mécanisme est probablement responsable d'une partie des effets
des glitazones sur la glycémie et les lipides circulants. L'effet
d'amélioration de la sensibilité à l'insuline pourrait
résulter de la diminution de la libération d'acides gras
par le tissu adipeux et la réduction des triglycérides circulants
mais également peut-être par une diminution de la production
de TNF-alpha et un effet anti-TNF-alpha [17]. Les glitazones ne se lient
pas au récepteur de l'insuline mais semblent capables d'augmenter
la translocation des transporteurs du glucose GLUT 4 dans la membrane
par une activation de la phosphatidylinositol-3 kinase.
Nous ne reviendrons pas sur les nombreux travaux expérimentaux
et cliniques concernant la troglitazone que le lecteur trouvera dans la
revue de Fredenrich [20] ou celle de Day [18] et donnerons quelques indications
synthétiques sur les glitazones en voie de commercialisation.
Aux posologies de 4 et 8 mg en prise unique quotidienne, la rosiglitazone
réduit la glycémie à jeun de 0,8 et 1,7 mmol/l respectivement,
et l'HbA1c de 0,8 % et 1,1 % sans bénéfice supplémentaire
pour des doses supérieures. Cet effet ne passe que par une stimulation
de l'insulinosécrétion. L'effet de la rosiglitazone ne semble
pas influencé par l'âge. À la dose de 2 x 4 mg/j,
l'efficacité de la rosiglitazone sur la glycémie à
jeun apparaît supérieure à celle du glibenclamide
mais l'effet sur l'HbA1c n'est pas significativement différent
et paraît plutôt légèrement inférieur
[21].
La rosiglitazone aux doses de 2 et 4 mg/j en deux prises améliore
le contrôle glycémique de patients insuffisamment équilibrés
par les sulfamides hypoglycémiants (gliclazide, glibenclamide,
glipizide) [22]. Elle a été également donnée
avec succès aux doses de 4 et 8 mg en prise unique quotidienne
à des patients insuffisamment contrôlés par la metformine
[23] et à des doses de 2 et 4 mg/j en deux prises chez des diabétiques
de type 2 traités par deux injections quotidiennes d'insuline.
De même, la pioglitazone (15-30 mg/j) a été utilisée
avec succès en association aux sulfamides hypoglycémiants
[24], à la metformine [25] et à l'insuline [26].
La troglitazone diminue les concentrations plasmatiques d'acides gras
libres et de triglycérides mais augmente légèrement
celles de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Cette élévation
des deux fractions du cholestérol a également été
observée avec la rosiglitazone [21] et la pioglitazone [19].
L'hépatotoxicité de la troglitazone ne semble pas partagée
par la rosiglitazone, la pioglitazone et la darglitazone du fait d'un
métabolisme différent. En revanche, d'autres effets indésirables
comme les œdèmes et les anémies par hémodilution
semblent communs à la classe.
L'hypertrophie cardiaque, observée chez les rongeurs traités
par glitazones, n'a pas été documentée chez l'homme
[21]. Cependant, des incertitudes subsistent sur certains effets à
long terme comme le développement de la masse grasse, même
si celle-ci semble concerner uniquement le tissu adipeux sous-cutané
et la possibilité d'un effet carcinogène colique.
Inversement, certaines arguments expérimentaux plaident en faveur
d'un effet cytoprotecteur beta des glitazones qui semble se rapporter
à l'amélioration des phénomènes de lipotoxicité.
En effet, le traitement par rosiglitazone s'accompagne chez la souris
db/db d'une augmentation de taille des îlots et de leur contenu
en insuline [27]. Chez le rat ZDF, la rosiglitazone administrée
à partir de la 6e semaine de vie réduit la perte
de masse cellulaire beta et prévient l'apparition du diabète
[28]. Enfin, certaines données cliniques indiquent que l'abaissement
de la glycémie obtenu sous glitazone pourrait être plus tardif
mais prolongé dans le temps que celui engendré par le glibenclamide
[21].
D'autres agonistes PPAR-gamma n'appartenant pas à la famille
des thiazolidinediones, comme le GI 262570, un dérivé de
la tyrosine ont une efficacité paraissant meilleure encore sur
la glycémie, les acides gras libres, les triglycérides et
l'insulinémie dans divers modèles animaux de diabète
et connaissent un début de développement clinique [29].
Enfin, certains agonistes RXR comme le LG 1069 et le LG 100268 exercent
des effets similaires aux agonistes PPAR-gamma sur la glycémie,
les triglycérides et l'insulinémie d'animaux diabétiques.
Il se pourrait que les agonistes PPAR-gamma soient plus performants sur
le métabolisme lipidique et que les agonistes RXR soient plus actifs
sur le métabolisme hépatique, sur le poids et que les deux
types d'agents pharmacologiques puissent être associés [30].
Parmi les autres approches thérapeutiques de l'insulinorésistance,
les inhibiteurs de la lipolyse ont pour l'instant donné des résultats
décevants et les inhibiteurs de l'oxydation des acides gras se
heurtent à des problèmes de toxicité. Restent les
traitements pharmacologiques de l'obésité représentés
actuellement par l'orlistat (Xenical®), un inhibiteur des
lipases pancréatiques et la sibutramine, un inhibiteur de la recapture
de la sérotonine et de la noradrénaline, agissant sur la
prise alimentaire. Le premier a fait la preuve d'une efficacité
réelle quoique modérée sur le contrôle glycémique
de patients diabétiques obèses. D'autres approches ayant
pour cible les récepteurs beta3 adrénergiques,
les récepteurs de la leptine, la protéine découplante
sont à l'étude.
Dans le contexte actuel d'augmentation quasi épidémique
de la prévalence du diabète de type 2 dans toutes les régions
du globe, et compte tenu de l'espérance de vie croissante de la
population diabétique, le développement d'armes thérapeutiques
nouvelles visant à améliorer le contrôle glycémique
et à retarder les échecs du traitement et la survenue des
complications de la maladie représente un enjeu majeur de santé
publique. De nombreuses molécules, de mécanisme d'action
souvent complémentaire sont en cours de développement. Certaines
d'entre elles sont déjà commercialisées dans d'autres
pays. Il restera à en préciser les éventuels avantages
à long terme sur les médications classiques et à
définir les stratégies thérapeutiques optimales en
fonction du profil de chaque patient.
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