Aspects cliniques et génétiques du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire

ARTICLE

Les syndromes d'Ehlers-Danlos (SED) sont un ensemble d'affections héréditaires du tissu conjonctif, caractérisées par une hyperélasticité cutanée, une hyperlaxité articulaire et une fragilité tissulaire [1-4]. Leur prévalence est estimée entre 1/10 000 et 1/20 000 naissances, sans prédilection de race. La classification de Villefranche distingue six formes cliniques, parmi lesquelles le SED vasculaire (ancien SED de type IV ou syndrome de Sack-Barabas, OMIM 130050) [5] mérite d'être individualisé, en raison de l'existence de complications à type de ruptures artérielles, digestives et utérines [6, 7] ne s'observant pas ou très exceptionnellement dans les autres formes.

Manifestations vasculaires

Ecchymoses et hématomes

Les ecchymoses et hématomes sont fréquents, en particulier chez l'enfant et l'adolescent. Les tests d'hémostase sont cependant normaux pour tous les patients (M. Alhenc-Gelas et D.P. Germain, données non publiées). La tendance hémorragique dans le SED vasculaire semble donc due à une fragilité tissulaire et capillaire, plutôt qu'à un défaut plaquettaire ou plasmatique [8].

Ruptures artérielles

Le collagène de type III est un constituant des parois artérielles. Son déficit quantitatif ou qualitatif dans le SED vasculaire rend compte de la propension aux ruptures artérielles, qui caractérise cette affection. Celles-ci sont rares dans l'enfance, mais 25 % des patients ont présenté une complication avant l'âge de 20 ans [9-11] et plus de 80 % au moins une avant 40 ans. La médiane de survie des patients est de 48 ans [7].

Les ruptures artérielles sont responsables de la plupart des décès car elles sont imprévisibles [12], et la fragilité artérielle rend difficile leur réparation chirurgicale [13]. Déchirures artérielles, dissections [14], anévrismes [15, 16] (figure 1) et fistules artério-veineuses [17] sont tous communément observés chez les patients atteints de SED vasculaire.

Vaisseaux thoraco-abdominaux

L'atteinte des artères du thorax et de l'abdomen est très fréquente, représentant la moitié des complications vasculaires. Tous les sites anatomiques peuvent être touchés, avec une prédilection pour les artères de taille moyenne [16, 18-20], mais aussi l'aorte [12]. Les déchirures pariétales traduisent la détérioration d'un tissu congénitalement fin et fragile. Les artériographies se compliquant souvent d'hématomes aux points de ponction [21], les techniques moins invasives (écho-doppler, angio-IRM) doivent être privilégiées pour le diagnostic des complications vasculaires [22]. La chirurgie peut être requise en urgence pour le traitement des complications potentiellement létales [23]. Elle a pu être réalisée avec succès dans certains cas [7, 16] mais s'est aussi compliquée d'hémorragies ou de déchirures artérielles fatales dans d'autres observations [20, 21]. La reconnaissance préalable du diagnostic par le chirurgien, le choix d'une technique chirurgicale la moins complexe possible, et des précautions opératoires maximales semblent concourir à un meilleur résultat [24].

Vaisseaux des membres

Les artères des membres sont impliquées dans 25 % des complications vasculaires. Les ruptures artérielles survenant dans des espaces anatomiquement clos sont responsables d'hématomes importants, parfois fatals. Si une ligature simple est possible (la vascularisation du membre étant correctement assurée par le réseau de suppléance), elle doit généralement être préférée à une chirurgie plus complexe, susceptible de se compliquer d'une nouvelle dilacération vasculaire lors du temps opératoire [21].

Vaisseaux cérébraux

Le SED vasculaire doit être envisagé devant un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique du sujet jeune, d'autant que ce diagnostic a des implications notables pour l'exploration diagnostique et la prise en charge des patients et de leurs apparentés [24, 25].

Les fistules carotido-caverneuses sont une complication classique. Elles sont très rares dans la population générale et essentiellement d'origine post-traumatique. Dans le SED vasculaire, les parois artérielles fines et dystrophiques, du fait du contenu réduit en collagène III, prédisposent à leur développement [17, 26]. Le diagnostic clinique est fondé sur l'existence d'acouphènes, d'un thrill, de céphalées et de la classique exophtalmie pulstatile. L'âge moyen de survenue des fistules carotido-caverneuses est de 31 ans dans le SED vasculaire contre 58 ans dans la population générale [27]. Leur artériographie se complique d'une morbidité élevée. Si certains essais thérapeutiques par radiologie endovasculaire ont pu être couronnés de succès [26], la mortalité post-thérapeutique reste élevée [28].

Les hémorragies intracrâniennes, trouvées dans 4 % des observations, sont dues pour moitié à la rupture d'anévrismes intracrâniens préalablement identifiés [29]. Cette prévalence semble plus élevée que dans la population générale où la fréquence des anévrismes non rompus est estimée entre 0,5 et 1 % [30, 31]. Le diagnostic précoce d'accident vasculaire cérébral chez les sujets atteints de SED vasculaire est important du fait du risque potentiel lié aux investigations complémentaires et aux procédures chirurgicales [32]. L'artériographie conventionnelle présente un risque très élevé d'hématome massif, de dissection ou de déchirure artérielle. L'angio-IRM et le doppler sont les explorations de choix. Le traitement chirurgical des anévrismes cérébraux est grevé d'une importante morbi-mortalité, du fait de la friabilité des tissus chez ces patients. L'anticoagulation doit être maniée avec prudence. La faible prévalence des complications cérébrovasculaires ne plaide pas en faveur d'un dépistage systématique des anévrismes cérébraux chez les patients asymptomatiques, atteints de SED vasculaire, d'autant que les risques liés à l'intervention chirurgicale contre-indiquent souvent une chirurgie préalable à l'apparition des symptômes [30]. L'implication de mutations du gène COL3A1 dans la survenue d'anévrismes intracrâniens isolés, en dehors du SED vasculaire, a été étudiée mais réfutée [33].

Enfin, les dissections des artères vertébrales et des carotides dans leur portion extra- et intra-crânienne ont aussi été largement documentées et sont une complication classique du syndrome [25, 30].

Pathologie veineuse

Des varices sont fréquemment observées chez les patients atteints de SED vasculaire, mais leur chirurgie est contre-indiquée [18].

Autres manifestations cliniques

Complications digestives

Les parois du tube digestif sont également riches en collagène de type III et les perforations digestives sont une autre complication du SED vasculaire [6, 20, 34, 35]. Le côlon sigmoïde est le siège de la plupart des perforations, mais l'intestin grêle et l'estomac peuvent être occasionnellement touchés [36]. Des ruptures spontanées de la rate [37] et du foie [38] ont également été décrites. Il existe un risque élevé (50 %) de perforations coliques itératives et de fuite de l'anastomose en cas de résection segmentaire simple avec rétablissement immédiat de la continuité [20, 39]. Le traitement de choix est donc la colostomie avec rétablissement secondaire de la continuité [7]. Alternativement, la colectomie totale, avec iléostomie et fermeture du moignon rectal ou bien anastomose iléo-rectale peut être proposée en dépit du jeune âge des patients, du fait du risque de perforation colique récurrente et de la rareté des perforations de l'intestin grêle [24]. La mortalité due aux perforations digestives chez les patients atteints de SED vasculaire serait relativement faible, estimée à 2 % dans une récente série [7], et donc moins élevée que ne le laissait supposer la description de cas cliniques isolés [34, 40].

Syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire et grossesse : complications obstétricales

La grossesse peut favoriser la survenue d'une rupture vasculaire ou utérine, notamment lors du dernier trimestre, chez les femmes atteintes de SED vasculaire [14, 41, 42]. La mortalité maternelle avoisinerait les 12 % [7, 43]. Le risque est maximal pendant le travail, l'accouchement, et le post partum immédiat. Les hémorragies utérines du post partum semblent fréquentes et sont occasionnellement incontrôlables sans hystérectomie. L'intérêt de la césarienne réalisée avant le début du travail, afin de minimiser les risques liés aux contractions et de mieux contrôler l'hémostase, reste à préciser [7].

Critères généraux

Dysmorphie faciale

L'acrogeria se caractérise par un visage évocateur, émacié, aux pommettes saillantes et aux joues creuses. Les yeux apparaissent excavés ou globuleux, avec souvent une pigmentation périorbitaire et de fines télangiectasies des paupières. Le nez est fin et pincé, les lèvres sont minces, en particulier la lèvre supérieure qui est fine et peu ourlée [24].

Mais il existe aussi une forme non acrogérique du syndrome, de diagnostic clinique plus difficile, puisque l'aspect émacié caractéristique du visage y fait défaut.

Signes cutanés

À la différence des SED classique (types I et II) et hypermobile (type III), il n'existe pratiquement pas d'hyperélasticité cutanée dans le type vasculaire. La peau est anormalement fine et pâle. Au toucher, elle est lisse, douce et veloutée. Les veines sous-cutanées sont nettement visibles par transparence au niveau du thorax (figure 2), des épaules, et parfois de l'abdomen. La peau des mains et des pieds apparaît prématurément vieillie, d'où le terme acrogeria, avec un réseau veineux sous-cutané là aussi exagérément visible.

Une fragilité cutanée peut s'observer, bien que moindre que dans le SED classique. Elle se traduit par des hématomes (figure 3) et des plaies pour des traumatismes mineurs, dont la cicatrisation est anormalement longue. L'élargissement secondaire des cicatrices et les dépôts d'hémosidérine résiduels sont classiques.

Signes ostéo-articulaires

L'hyperlaxité des grosses articulations, caractéristique des autres formes de SED, est inhabituelle dans le type vasculaire. En règle générale, la laxité articulaire est modérée, n'affectant que les petites articulations des doigts et des orteils, et parfois celle de l'épaule. Le diagnostic de SED vasculaire ne doit donc pas être écarté sur l'absence d'hyperlaxité articulaire [6].

Une étude récente a mis en évidence la fréquence accrue des dysplasies congénitales de hanche (p < 0,001) et des pieds bots congénitaux (p < 0,001) (figure 3) chez les patients atteints de SED vasculaire par rapport à la population générale [7].

Signes pulmonaires

Pneumothorax, hémoptysies et lésions cavitaires du parenchyme pulmonaire ont été rapportés [44-46].

Diagnostic différentiel

Le diagnostic de SED vasculaire est essentiellement clinique. Dans l'enfance, les troubles de la coagulation et le syndrome de Silverman sont les diagnostics différentiels les plus souvent évoqués, en raison de la propension aux hématomes et ecchymoses [47]. À l'âge adulte, le syndrome de Marfan [48] et les anévrismes familiaux [49] peuvent occasionnellement poser problème. Il pourrait également exister d'autres pathologies héréditaires du tissu conjonctif, non encore démembrées à ce jour, susceptibles d'entraîner des phénotypes évoquant celui du SED vasculaire [50].

Diagnostic au laboratoire

Bases biochimiques et moléculaires du SED vasculaire

Les collagènes constituent une famille de protéines participant à l'organisation de la matrice extracellulaire, comprenant 19 protéines, codées par au moins 35 gènes non alléliques, dispersés dans le génome. Le SED vasculaire est dû à un déficit en collagène de type III. Le collagène III appartient aux collagènes fibrillaires. Tous les collagènes fibrillaires sont des homo- ou hétérotrimères formés par l'association de trois monomères ou chaînes alpha. Ainsi, le collagène de type III est un homotrimère formé par l'association de trois chaînes alpha1(III), la partie centrale de la moléculaire adoptant une conformation en triple hélice. La séquence en acides aminés est, au niveau de la triple hélice, caractérisée par des répétitions glycine-Xaa-Yaa, où Xaa et Yaa sont fréquemment des acides aminés proline et hydroxyproline, respectivement. Afin d'assurer une association correcte des monomères alpha, il ne doit exister aucune interruption dans la répétition des triplets glycine-Xaa-Yaa, et la longueur de la triple hélice doit demeurer similaire pour chaque chaîne alpha [24].

Diagnostic biochimique

Les analyses biochimiques sont réservées à quelques laboratoires spécialisés. Le déficit en collagène III [51] peut être mis en évidence par l'étude de sa sécrétion par les fibroblastes cutanés en culture. En l'absence de déficit quantitatif, un défaut qualitatif avec anomalie de migration des chaînes pro-alpha1(III) est généralement trouvé à l'électrophorèse des protéines sur gel de polyacrylamide dénaturant (SDS-PAGE).

Biologie moléculaire

Études de liaison

Le collagène de type III est codé par un gène unique, COL3A1, dont le locus est situé sur le bras long du chromosome 2, en position 2q24.3-q31 [52]. Les analyses de liaison ont montré que le SED vasculaire coségrégeait avec des marqueurs polymorphes à ce locus [53, 54]. Comme il n'existe pas d'hétérogénéité de loci, les marqueurs polymorphes au locus COL3A1 peuvent occasionnellement permettre d'identifier l'allèle associé à la maladie dans les familles informatives, et être utiles pour un diagnostic moléculaire indirect.

Pathologie moléculaire du gène COL3A1

Le SED vasculaire résulte de mutations hétérozygotes du gène COL3A1, et est transmis selon le mode autosomique dominant [3, 55]. La publication de la séquence de l'ADN complémentaire du gène COL3A1 [56] a ouvert la voie à la compréhension des bases moléculaires du SED vasculaire [57]. L'analyse moléculaire directe, longue et difficile du fait de la grande taille du gène, permet de caractériser précisément l'anomalie du gène COL3A1, et permet un conseil génétique, voire un diagnostic prénatal pour la famille étudiée [3]. Le SED vasculaire peut être dû à des mutations ponctuelles faux-sens [58], des mutations d'épissage avec exon skipping [59], des délétions de petite [57] ou de grande taille [60] ou une haplo-insuffisance [61]. Chaque mutation est propre à une famille donnée [55, 58, 62].

Histopathologie

En microscopie optique l'observation d'une biopsie de peau est généralement peu contributive mais peut montrer un derme aminci, au sein duquel les faisceaux collagènes apparaissent épars et/ou irréguliers. Les fibres élastiques semblent comparativement abondantes.

En microscopie électronique l'étude en ultrastructure peut occasionnellement permettre de retrouver les images de dilatation du réticulum endoplasmique granuleux des fibroblastes dermiques [63, 64], des irrégularités de diamètre des fibres collagènes, et un matériel fibrino- granulaire non identifié au sein de la matrice extracellulaire.

Conseil génétique

Le SED vasculaire est une maladie orpheline, monogénique, de transmission autosomique dominante (OMIM 130050) [3, 65]. Les sujets atteints ont donc 50 % de risque de transmettre la maladie à chacun de leurs enfants [6]. Le taux de néomutations est par ailleurs élevé et les cas sporadiques comptent pour la moitié des observations. L'hypothèse d'une transmission autosomique récessive du SED vasculaire, encore proposée dans la onzième édition du catalogue des affections héréditaires monogéniques [66], doit être remise en question. Un diagnostic prénatal moléculaire est théoriquement envisageable pour les familles où la mutation est caractérisée, avec toutefois des risques liés à la procédure obstétricale dans les cas où c'est la femme qui est atteinte du syndrome.

CONCLUSION

Le syndrome d'Ehlers-Danlos (SED) vasculaire est une entité distincte au sein des SED. Son diagnostic est essentiellement clinique, plus facile dans la forme acrogérique ou après survenue d'une première complication. L'analyse biochimique du collagène III ou l'étude en biologie moléculaire de l'ADNc du gène COL3A1 apportent au besoin la confirmation diagnostique définitive. Il n'existe aucun traitement spécifique et l'intervention médicale est limitée au traitement symptomatique et aux mesures prophylactiques. Une fois le diagnostic établi, l'avis d'un généticien doit être demandé et un dépistage familial entrepris. Les patients devraient idéalement porter une carte indiquant la nature de leur affection, le risque de complications vasculaires ou digestives auxquelles ils sont exposés, leur groupe sanguin, et les coordonnées d'un référent médical. L'exercice physique intense et les sports violents doivent être déconseillés. Les artériographies, les endoscopies, la prise rectale de la température sont contre-indiqués. Les complications requièrent une hospitalisation, une observation en unité de soins intensifs, et parfois une intervention chirurgicale en urgence, dont l'issue semble meilleure en cas de connaissance préalable du diagnostic. Lorsque la situation le permet, l'abstention thérapeutique avec surveillance étroite est préférable à une intervention chirurgicale non justifiée. Si une chirurgie vasculaire doit être entreprise, les procédures simples (ligatures) sont à préférer aux gestes complexes, souvent compliqués de déchirures ou dilacérations artérielles et d'hémorragies. Les clamps doivent être maniés avec une prudence extrême par le chirurgien. La surveillance post-opératoire doit être prolongée. De nombreux médicaments interfèrent avec les fonctions plaquettaires ou la coagulation et devraient à ce titre être évités. Les grossesses des patientes atteintes de SED vasculaire doivent être considérées comme à risque et bénéficier d'une prise en charge spécialisée. L'intérêt d'un traitement bêtabloquant au long cours pour une prévention primaire des complications et de la morbidité vasculaire va faire l'objet d'un essai clinique contrôlé.

Remerciements

L'auteur souhaite remercier le Pr M. Sapoval et le Dr A. Raynaud (HEGP, Paris) pour leur contribution à l'iconographie.

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