ARTICLE
L'évolution chronique des ulcérations du pied chez
le diabétique, leur récidive fréquente, leur pronostic
réservé lié avant tout au taux élevé
d'amputation [1] ont stimulé la recherche de modalités thérapeutiques
innovantes dans le domaine de la cicatrisation. Parmi celles-ci, l'administration
de facteurs de croissance grâce aux progrès de la biotechnologie
et de la bio-ingénierie constitue une approche originale intéressante.
Dix ans après la publication dans ce journal de l'article de P.
Dang [2] qui posait la question de l'utilisation thérapeutique
des facteurs de croissance, il nous a paru intéressant de faire
le point sur ce sujet, à la lumière des résultats
des essais cliniques. Auparavant, un rappel bref sur les principaux facteurs
de croissance impliqués dans la cicatrisation cutanée sera
donné, en insistant plus particulièrement sur ceux ayant
fait l'objet d'une application thérapeutique en diabétologie.
Les facteurs de croissance
Sont regroupés sous ce terme un grand nombre de polypeptides
impliqués non seulement dans les phénomènes de la
croissance cellulaire mais aussi dans d'autres processus physiologiques
importants et notamment dans la cicatrisation, dont ils coordonnent les
différentes étapes par des interrelations complexes et ce,
à des concentrations très faibles, de l'ordre du picogramme
du moins in vitro. La dénomination des facteurs de croissance
prête à confusion car selon les cas, elle fait appel à
l'origine cellulaire du facteur (PDGF), à son action (TGF), aux
cellules cibles sur lesquelles il agit (FGF) voire à sa structure
(IGF) ; d'autre part, la multiplicité des actions des facteurs
de croissance, leur fréquente coopération, la synthèse
d'un même facteur de croissance par plusieurs types cellulaires,
la dissociation souvent observée entre l'action in vitro
(que décrit le nom de certains facteurs de croissance) et in
vivo, rendent ces dénominations encore plus confuses [3].
Synthétisés et sécrétés par un grand
nombre de cellules différentes, les facteurs de croissance peuvent
agir à distance (voie endocrine) ou à proximité (figure
1) [4]. Leur effet cellulaire passe par leur liaison à des
récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules cibles
y induisant la phosphorylation de protéines (en particulier sur
des résidus de tyrosine), soit directement (le récepteur
du facteur de croissance est alors une protéine kinase), soit indirectement
par l'intermédiaire de seconds messagers : il s'ensuit des activations
en cascade dans le cytoplasme et le noyau qui aboutissent in fine
à une augmentation de la synthèse protéique, une
modification de l'activité et/ou une prolifération des cellules.
Dans la cicatrisation, trois grandes fonctions peuvent être reconnues
aux facteurs de croissance : un rôle mitogène, un pouvoir
de chémo-attraction et l'induction d'un nouveau phénotype
dans les cellules cibles. On distingue parmi les mitogènes les
facteurs de compétence, qui font passer les cellules du stade quiescent
(G0) au stade actif de réplication de l'ADN (G1) et les facteurs
de progression qui permettent à la cellule de passer au stade G2
de la mitose ; la chémo-attraction fait appel avant tout à
la chimiotaxie, où un contingent cellulaire se déplace en
fonction du gradient de concentration de la substance. Les facteurs de
croissance sont dégradés sous l'action de protéases
locales, métallo-protéases (MMP) et élastases d'origine
leucocytaire ; l'action de ces protéases est contre-balancée
par les inhibiteurs tissulaires des métallo-protéases (TIMP)
[5].
Physiologie de la cicatrisation
La cicatrisation cutanée est un phénomène dynamique,
complexe et plusieurs revues récentes en ont détaillé
les différents stades [6-8].
La phase inflammatoire fait suite à l'hémostase dans laquelle
les plaquettes jouent un rôle capital avec formation d'un caillot
de fibrine qui, en plus de son rôle hémostatique, sert de
matrice extra-cellulaire provisoire facilitant la migration des cellules
impliquées dans la cicatrisation. Au cours de la coagulation, de
nombreuses substances vaso-actives et chémotactiques sont libérées,
recrutant les cellules inflammatoires, d'abord neutrophiles puis monocytes
secondairement activés en macrophages au contact de la plaie ;
ces cellules contribuent à la détersion de la plaie par
phagocytose des micro-organismes, des débris tissulaires et des
corps étrangers. Les macrophages ont de plus un rôle fondamental
par la sécrétion de facteurs de croissance, amplifiant ainsi
les signaux précoces de la cicatrisation libérés
lors de la dégranulation plaquettaire.
La phase de reconstruction se caractérise par plusieurs phénomènes
: l'épithélialisation, la fibroplasie et l'angiogenèse.
L'épithélialisation débute rapidement : les kératinocytes
en bordure de la plaie subissent de profondes transformations phénotypiques,
leur permettant de migrer dans la plaie, au travers de la matrice extra-cellulaire,
grâce à la production de collagénase et selon un phénomène
d'épibolie (« saute-mouton »). Une fois que la plaie
est recouverte par une mono-couche de cellules épidermiques, la
migration cesse, la prolifération et la différenciation
commencent : les kératinocytes retrouvent progressivement leur
phénotype, se stratifient et la membrane basale se reforme, à
laquelle les cellules épidermiques s'attachent fermement.
Parallèlement, dans le derme lésé, se produisent
fibroplasie et angiogenèse, aboutissant au tissu de granulation
; les macrophages, fibroblastes et cellules endothéliales migrent
simultanément dans la plaie, en une unité fonctionnelle
(wound module) : les macrophages libèrent des facteurs attirant
et activant les cellules endothéliales et les fibroblastes ; les
fibroblastes peuvent ainsi élaborer la matrice extra-cellulaire
nécessaire à la migration et à la croissance des
macrophages, des cellules endothéliales et des fibroblastes ; les
cellules endothéliales forment des néovaisseaux apportant
oxygène et nutriments indispensables au fonctionnement cellulaire.
La migration et la colonisation de la plaie par les fibroblastes sont
essentielles pour la production des composants extra-cellulaires du tissu
de granulation, initialement riche en fibronectine puis en collagène,
d'abord de type III puis de type I. Une fois que la matrice extra-cellulaire
est suffisamment riche en collagène, les fibroblastes diminuent
leur activité de synthèse et subissent une apoptose, si
bien que la cellularité du tissu de granulation se raréfie.
L'angiogenèse se produit en même temps que la fibroplasie.
Issues de petites veinules encore fonctionnelles et proches de la plaie,
les cellules endothéliales migrent vers la matrice extra-cellulaire,
bourgeonnent et prolifèrent, formant ainsi des anses capillaires
qui se canalisent, permettant l'établissement du flux sanguin et
s'organisent en réseaux, parallèlement à la raréfaction
cellulaire du tissu de granulation.
La dernière phase de la cicatrisation est le remodelage : s'il
commence en même temps que la formation du tissu de granulation,
il se poursuit pendant plusieurs mois voire plusieurs années après
l'involution du tissu de granulation. Celui-ci se modifie et la matrice
extra-cellulaire s'appauvrit en fibronectine et acide hyaluronique au
profit du collagène, des protéoglycanes et des fibres élastiques.
Le collagène de type I, fait de longues fibrilles qui gagnent en
épaisseur et s'orientent selon les forces de tension s'exerçant
sur la plaie, devient le plus abondant. Parallèlement, la plaie
se contracte sous l'effet des myofibroblastes, fibrocytes ayant acquis
des propriétés contractiles. Ces modifications aboutissent
à une augmentation de la résistance à l'étirement
et de la résilience de la plaie, bien que cette résistance
dans les meilleurs des cas n'atteigne que 70 à 80 % de sa valeur
normale.
Au total, la cicatrisation procède de phénomènes
cellulaires et extra-cellulaires complexes, organisés et régulés,
se télescopant dans le temps et l'espace, nécessitant la
coopération de plusieurs types cellulaires (macrophages, fibroblastes,
kératinocytes, cellules endothéliales) : ces interactions
nécessitent un système de messagerie dans lequel les facteurs
de croissance jouent un rôle clé.
Facteurs de croissance et cicatrisation
Parmi les nombreux facteurs de croissance identifiés jusqu'à
maintenant, le PDGF, le FGF, les TGF-alpha et -beta, ainsi que l'EGF jouent
le rôle le plus important dans la réparation cutanée
(tableau).
Le platelet-derived growth factor (PDGF)
Structure et récepteurs [6,
9, 10]
Il s'agit en fait de trois isoformes glycoprotéiques, chacune
constituée d'un dimère dont les deux chaînes polypeptidiques
sont reliées par deux ponts disulfures. La combinaison entre les
deux chaînes A et B donne naissance à deux homodimères,
le PDGF-AA et -BB et à un hétérodimère, le
PDGF-AB qui serait le plus abondant dans l'organisme. Les chaînes
A et B ont un contenu en acides aminés homologue à 60 %
et sont synthétisées sous forme de précurseurs qui
se dimérisent semble-t-il au hasard. Après clivage protéolytique,
le PDGF biologiquement actif (PM ± 24 kDa) est libéré.
Les différentes isoformes ont des effets qui se recoupent mais
qui peuvent parfois différer, de par leur affinité de liaison
variable avec deux récepteurs différents, alpha et beta.
Ces récepteurs se regroupent sur la membrane cellulaire et se dimérisent
lors de la liaison au PDGF pour former trois complexes alphaalpha, betabeta
et alphabeta. Comme le récepteur alpha lie aussi bien la chaîne
A que la chaîne B alors que le récepteur beta ne lie que
la chaîne B (figure
2), l'effet dépend du type de récepteurs (beta est cinq
fois plus abondant qu'alpha) et de l'isoforme du PDGF en présence.
Origine
Le PDGF est présent en grande quantité dans les plaquettes
(granules alpha) où l'isoforme AB représente 63 % du PDGF
total [9]. Il est également sécrété par les
macrophages, les cellules endothéliales, les cellules musculaires
lisses des vaisseaux lésés, les fibroblastes et les kératinocytes
[4, 6, 10].
Rôle [6, 7]
Il s'exerce avant tout sur les fibroblastes qui répondraient
plus au PDGF-BB qu'aux deux autres isoformes. Associé au TGF-beta2
et aux molécules de la matrice extra-cellulaire, le PDGF stimule
la prolifération des fibroblastes péri-lésionnels,
l'expression de récepteurs membranaires de type intégrine
appropriés et ainsi la migration dans le lit de la plaie. Il participe
à l'élaboration de la matrice extra-cellulaire, en stimulant
la formation de fibronectine et d'acide hyaluronique par les fibroblastes
: cet effet est cependant moins marqué que celui induit par le
TGF-alpha. Le PDGF (et le TGF-beta) stimulerait aussi la production des
MMP par les fibroblastes, facilitant leur migration au travers de la matrice
extra-cellulaire.
Le PDGF exerce également un chimiotactisme positif sur les macrophages
qu'il active pour sécréter d'autres facteurs de croissance.
Son action de recrutement s'exerce aussi sur les cellules musculaires
lisses des vaisseaux lésés et les neutrophiles mais non
sur les cellules épithéliales dépourvues de récepteurs
au PDGF. L'activité angiogénique du PDGF est faible et peut
être indirecte par l'induction de la sécrétion de
facteurs angiogéniques par les fibroblastes. Le PDGF enfin a un
rôle important dans le remodelage : il constituerait le signal initiant
la contraction de la plaie.
Le VEGF (vascular endothelial growth factor), homodimère
de PM ± 45 kDa, a une structure voisine du PDGF, partageant une homologie
d'environ 24 % avec la chaîne B. Il a comme caractéristique
de se lier à l'héparine. Produit et sécrété
par les macrophages et les kératinocytes, peut-être sous
l'action d'autres facteurs de croissance (KGF et TGF-alpha) [12], il agit
spécifiquement sur les cellules endothéliales, étant
à ce titre un puissant facteur angiogénique [8, 9, 11].
Le fibroblast growth factor (FGF)
Structure et récepteurs [6,
9]
Plusieurs facteurs de croissance sont regroupés sous cette dénomination,
constituant la « famille FGF » : on dénombre au moins
neuf polypeptides présentant de fortes homologies structurales,
présents dans un grand nombre de cellules et de tissus, numérotés
de 1 à 9 (FGF-1 à FGF-9). Parmi ceux-ci, les mieux étudiés
et les plus impliqués dans la cicatrisation sont le FGF-1 ou FGF
acide (aFGF), le FGF-2 ou FGF basique (bFGF) et le FGF-7 ou keratinocyte
growth factor (KGF).
Les FGF-1 et -2 sont des polypeptides monocaténaires de 154 acides
aminés (PM ± 18 kDa) ayant 55 % de leur séquence peptidique
identique ; la différence porte essentiellement sur le nombre de
résidus cystéine et sur leur point isoélectrique,
d'où leur appellation de facteur acide et basique.
Une de leurs caractéristiques est de ne pas porter de peptide
signal qui permettrait leur sécrétion, si bien que leur
libération dans l'environnement de la plaie, bien qu'attestée
par leur présence dans la matrice extra-cellulaire, reste problématique.
Une deuxième caractéristique est leur capacité à
se lier à des molécules héparinoïdes, notamment
aux protéoglycanes de la surface cellulaire et de la matrice extra-cellulaire.
Cette dernière liaison forme un complexe stable, considéré
comme une forme de stockage et de protection de ces facteurs de croissance
d'où ils seraient libérés « à la demande
» sous l'action combinée d'héparinases et de protéases.
Le FGF-7 (KGF), constitué d'une chaîne de 194 acides aminés
(PM ± 22 kDa), possède, lui, un peptide signal. Comme FGF-1
et -2, il se lie à l'héparine.
Les récepteurs aux FGF forment également une famille d'au
moins quatre membres à activité tyrosine kinase (FGFR1 à
FGFR4), de structure similaire. Cependant, de très nombreux variants
d'épissage existent, ce qui multiplie le nombre des formes possibles
de ce récepteur. Les récepteurs et leur variants ont des
spécificités différentes : ils peuvent tous lier
FGF-1, mais leur capacité à lier FGF-2 est variable. FGF-7
se lie préférentiellement à un variant de FGFR2 (type
IIIb).
Origine [9, 11]
De nombreuses cellules synthétisent FGF-1 et -2 : macrophages
et cellules endothéliales semblent en être la source principale
durant la cicatrisation.
Le FGF-7 est en revanche produit essentiellement par les fibroblastes.
Rôle [4, 6, 9, 11]
Ce sont les fonctions de FGF-2 qui ont été les plus étudiées
mais il est vraisemblable que celles de FGF-1 sont identiques. Il s'agit
avant tout d'agents angiogéniques stimulant la prolifération
et la migration des cellules endothéliales selon un mécanisme
en partie autocrine. Ils activent également la multiplication des
fibroblastes et favorisent leur migration ainsi que celle des kératinocytes.
L'action du FGF-7 est spécifique des kératinocytes dont
il stimule non seulement la prolifération mais aussi la migration
par un mécanisme probablement paracrine. Le FGF-7 apparaît
donc comme un modulateur important de la ré-épithélialisation
de la plaie.
Le transforming growth factor beta
(TGF-beta)
Structure et récepteurs [4,
6, 9]
Le même terme regroupe trois isoformes beta1, beta2 et beta3,
dont les structures chimiques sont très voisines de même
que leur activité biologique. L'isoforme beta1, la plus abondante
et la mieux connue, est un homodimère (PM ± 25 kDa) dont chaque
unité est reliée à l'autre par un pont disulfure.
Le TGF-beta est en fait libéré sous une forme incapable
de se lier à ses récepteurs car complexé à
une protéine : c'est le TGF-beta « latent » dont il existe
deux formes. Ces complexes peuvent être stockés dans la matrice
extra-cellulaire ou activés par protéolyse : la mise en
réserve extra-cellulaire du TGF-beta constituerait un réservoir
facilement disponible après activation pour la cicatrisation.
Contrairement à la plupart des autres facteurs de croissance,
le récepteur du TGF-beta n'est pas doué d'une activité
tyrosine kinase mais il contient vraisemblablement un site cytoplasmique
sérine-thréonine kinase. Il existerait en fait plusieurs
types de récepteurs du TGF-beta (I à III) dont le rôle
est mal élucidé.
Origine [6, 12]
Le TGF-beta est sécrété par un très grand
nombre de cellules impliquées dans la cicatrisation : fibroblastes,
macrophages, cellules endothéliales et musculaires lisses, plaquettes
(granules alpha) : dans ces dernières, seul le TGF-beta-1 est exprimé.
Rôle [6, 7, 11, 12]
Il est en général admis que le TGF-beta est le facteur
de croissance dont l'activité est la plus étendue dans le
domaine de la cicatrisation, d'où le nom de « panréguline
» qui lui est parfois donné, agissant soit directement soit
indirectement, en modulant l'action ou la production d'autres facteurs
de croissance, comme le PDGF ou le FGF. C'est le plus puissant agent chimiotactique
connu, agissant sur les macrophages, les neutrophiles et les fibroblastes.
Son action sur la néovascularisation semble moins marqué.
Son effet sur la matrice extra-cellulaire est en revanche fondamental
: il active la transcription d'un grand nombre de protéines matricielles
dans les fibroblastes ainsi que l'expression des MMP et des TIMP. Il module
aussi l'expression des intégrines, si bien que l'adhésion
des cellules à la matrice extra-cellulaire est augmentée.
Le TGF-beta intervient donc non seulement dans l'élaboration mais
aussi dans le remodelage de la matrice extra-cellulaire. Au cours de l'épidermisation,
le TGF-beta stimulerait l'expression de certaines sous-unités intégrines,
facilitant la migration des kératinocytes. Le TGF-beta aurait enfin
une action importante dans la contraction de la plaie, peut-être
en favorisant la conversion des fibrocytes en myofibroblastes.
L'epidermal growth factor (EGF) et facteurs
apparentés
Structure et récepteurs [4,
6, 9]
Depuis la découverte de l'EGF, plusieurs molécules de
structure proche et se liant au même récepteur ont été
identifiées, notamment TGF-alpha (transforming growth factor-alpha)
et HB-EGF (heparin-binding EGF). L'EGF est un polypeptide monocaténaire
de 53 acides aminés (PM ± 6 kDa) agencés selon trois
boucles reliées par un pont disulfure : cette conformation particulière
aux membres de la « famille EGF », est indispensable à
l'activité biologique. La séquence de 50 amino-acides du
TGF-alpha (PM ± 5,6 kDa) a une homologie de 30 % avec celle de l'EGF.
L'HB-EGF a un PM plus important (± 22 kDa).
Le récepteur (EGF-R) est une glycoprotéine transmembranaire
à activité tyrosine kinase. La liaison avec l'EGF induit
un changement conformationnel des récepteurs avec dimérisation
de ceux-ci et stimulation de l'activité tyrosine kinase.
Origine [8, 11]
L'EGF est avant tout localisé dans les plaquettes (granules alpha),
l'HB-EGF dans les macrophages et le TGF-alpha dans les macrophages et
kératinocytes.
Rôle [6, 11]
Ces trois facteurs de croissance jouent un rôle clé sur
les cellules épidermiques, induisant la migration, la division
et la différenciation des kératinocytes, aboutissant à
la ré-épithélialisation avec rétablissement
d'une barrière épidermique imperméable. L'effet sur
la fibroplasie et l'angiogenèse reste minime.
Au total, les facteurs de croissance apparaissent comme des facteurs
critiques de la cicatrisation cutanée physiologique, orchestrant
toutes les phases de ce processus, d'une façon concertée.
Il est ainsi concevable qu'une anomalie quantitative et/ou qualitative
de ces facteurs de croissance ou qu'une diminution de la réponse
des cellules cibles puissent entraver profondément la réparation
cutanée après une blessure.
Plaies du pied chez le diabétique
et facteurs de croissance
Les plaies du diabétique sont longues à cicatriser et
récidivent fréquemment. Le pied est une cible « privilégiée
», du fait de son atteinte préférentielle par la neuropathie
sensitivo-motrice (expliquant le peu de perception des microtraumatismes
locaux), de la distalité des lésions d'artériopathie
et de la susceptibilité particulière aux infections liée
à l'hyperglycémie chronique et à l'anatomie particulière
du pied [13]. Ainsi, moins d'un tiers des ulcérations neuropathiques
du pied sont cicatrisées au bout de 20 semaines, malgré
des soins locaux optimisés [14]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer
la chronicité de ces ulcères : le déficit d'apport
artériel, l'infection extrêmement fréquente sur ce
terrain, enfin et surtout la persistance des microtraumatismes locaux
; c'est souligner l'importance dans la prise en charge de ces plaies du
rétablissement d'un apport vasculaire satisfaisant, d'un contrôle
rigoureux de la glycémie, d'une lutte active contre l'infection
et de la décharge de la zone lésée de toute pression
[15]. Néanmoins, on peut se demander si la chronicité de
ces ulcérations ne s'expliquerait pas non plus par des déficits
intrinsèques de la cicatrisation et notamment des facteurs de croissance.
Force est de reconnaître que les arguments en faveur de cette hypothèse
restent grandement spéculatifs, du moins chez l'homme.
Certaines données expérimentales chez les animaux diabétiques
ont étayé l'existence d'anomalies des facteurs de croissance.
Ainsi, chez la souris génétiquement diabétique db/db,
l'augmentation de FGF-7 (KGF) par plaie expérimentale est beaucoup
plus faible que celle observée chez l'animal non diabétique
; de même, en réaction à une plaie, l'expression cutanée
de FGF-1 est diminuée à l'état basal et augmente
peu ; enfin, la cinétique d'apparition de FGF-1 et -2 est également
anormale [11]. Chez les rats diabétiques, le taux de PDGF 5 jours
après la création d'une plaie est significativement inférieur
à celui chez les rats non diabétiques mais ne diminue pas
par la suite [16]. D'autre part, plusieurs auteurs ont rapporté
une amélioration voire une normalisation de la cicatrisation des
plaies chez les animaux diabétiques après application locale
de facteurs de croissance, FGF-1 et -2, PDGF et TGF-alpha [6, 17, 18].
Chez l'homme, les données sont rares et parfois contradictoires
(figure 3). Shaw a montré
sur des biopsies cutanées que le taux de TGF-beta1 était
diminué chez le diabétique aussi bien au niveau de l'ulcération
qu'en peau saine, par rapport aux plaies non diabétiques (ulcères
veineux ou ischémiques) ou en peau saine de témoins non
diabétiques ; en outre, la concentration des TGF-beta ou de leurs
récepteurs n'est pas augmentée dans la plaie ni dans son
voisinage immédiat, par rapport au taux observé à
distance de l'ulcération, et ce contrairement aux constatations
faites dans les autres types d'ulcérations [19]. Comparé
aux plaies aiguës, l'exsudat des plaies chroniques présente
en général des taux diminués des principaux facteurs
de croissance [20, 21] : bien qu'il s'agisse essentiellement dans ces
études d'ulcères veineux, certains ont avancé que
tous les ulcères chroniques procéderaient de mécanismes
voisins, caractérisés par la persistance de stimuli inflammatoires
et la diminution de l'activité mitogène [4]. Cependant,
la baisse locale des facteurs de croissance ne pourrait expliquer à
elle seule le retard de cicatrisation [21]. Une diminution du potentiel
de multiplication cellulaire a été suggérée
et de fait, les fibroblastes isolés d'ulcères chroniques
diabétiques ont un taux de prolifération diminué
[22]. De même, l'augmentation de l'activité protéasique
locale a été avancée, avec en conséquence
une dégradation accrue des constituants essentiels de la matrice
extra-cellulaire mais aussi de facteurs de croissance, notamment PDGF,
EGF et TGF-beta [4] : en effet, une élévation du taux de
MMP-2 (gélatinase) a été notée sur des biopsies
d'ulcères diabétiques comparés à des plaies
traumatiques [23]. Enfin, il a été proposé que dans
les ulcères plantaires du diabétique les facteurs de croissance
puissent être enserrés dans des réseaux de fibrine
et ainsi ne soient plus fonctionnels pour agir sur la plaie [24].
Facteurs de croissance et cicatrisation des plaies
du pied chez le diabétique
L'hypothèse d'un déficit relatif en facteurs de croissance
et/ou d'une diminution de leur action dans les plaies chroniques a fait
réaliser de nombreuses études visant à apprécier
l'éventuelle efficacité des facteurs de croissance en application
locale pour accélérer la cicatrisation de ces ulcères
« récalcitrants ». Quelques essais concernent spécifiquement
les plaies du pied diabétique, utilisant un facteur donné
ou l'association de plusieurs facteurs.
Les extraits plaquettaires
De par leur richesse en facteurs de croissance, les plaquettes ont été
la première source d'obtention de ceux-ci. Isolées par centrifugation
à partir du sang du patient (150 mL) ou d'un pool de donneurs (CT-102),
les plaquettes sont mises en présence de thrombine provoquant ainsi
la dégranulation et la libération du contenu des granules
alpha : PDGF, TGF-beta surtout, et à un moindre degré EGF
et bFGF. Ces facteurs de croissance sont mis en suspension dans une solution
assurant leur stabilité. La solution est versée sur une
gaze jusqu'à saturation, appliquée sur le lit de la plaie
et recouverte d'une interface grasse pour éviter son évaporation.
Plusieurs études ont été publiées dans les
plaies diabétiques mais il est difficile de se faire une idée
objective de l'efficacité de ce produit car très souvent
les plaies diabétiques étaient « noyées »
au sein de plaies chroniques, et/ou l'effectif était très
faible, et/ou les études étaient rétrospectives et/ou
non contrôlées. La seule étude « exploitable
», de type dose-efficacité, chez 97 diabétiques (dont
seulement 70 évaluables) rapporte la supériorité
de cette solution comparée au placebo, en termes de cicatrisation
complète à la 20e semaine et de diminution de
surface et de volume des ulcères : l'efficacité était
particulièrement nette pour la solution à 1 % avec une cicatrisation
complète dans 80 % des cas (vs 29 % dans le groupe témoin)
et une réduction moyenne de 93 % de la surface des ulcères
(vs 72 %) [25]. Ce produit a été également
testé en France mais les résultats n'ont jamais été
publiés. Quoi qu'il en soit, cette solution non disponible en France
est fabriquée aux États-Unis sous le nom de Procuren®
(Cytomedix Inc, Deerfield, Illinois) à partir de plaquettes autologues
et distribuée exclusivement dans certains centres de soins des
plaies.
L'AutologelTM (Cytomedix) est fondé sur le même
principe, à partir de plaquettes obtenues par aphérèse
(40-50 mL), les autres constituants du sang étant réinjectés
au patient. L'efficacité de ce gel est également discutable
car la seule étude sur les plaies (plantaires) diabétiques
est rétrospective, non contrôlée et ouverte [26].
Les facteurs de croissance obtenus par génie
génétique
Les progrès du génie génétique ont permis
d'obtenir de nombreux facteurs de croissance purifiés, identiques
aux facteurs de croissance naturels humains, dont certains ont été
expérimentés dans les plaies diabétiques.
Le FGF basique (FGF-2)
C'est un des premiers facteurs de croissance qui aient fait l'objet
d'une étude en double insu, prospective et randomisée, contre
placebo dans les ulcères neuropathiques diabétiques [27]
: les résultats ont été décevants, puisque
aucun bénéfice n'a pu être obtenu, tant sur le taux
de cicatrisation que sur la diminution de la surface des plaies. Le nombre
de patients était cependant faible et la forme galénique
du rh-bFGF loin d'être optimale. Un essai de phase III a été
rapporté par Abraham [6] dans les « ulcères de jambes
diabétiques », mais cette étude a dû être
arrêtée prématurément en raison de l'absence
d'amélioration des plaies sous traitement par FGF-2 par rapport
au groupe témoin, lors d'une analyse intermédiaire portant
sur la moitié du nombre de sujets prévus ; aucune autre
information n'est disponible.
Le TGF-beta
Une seule étude sur les plaies diabétiques, randomisée
et en double insu, a été présentée sous forme
de communication par Robson [28], comparant sur vingt semaines l'adjonction
à des soins standard de TGF-beta2, inclus à trois doses
différentes dans une éponge à base de collagène,
contre une éponge placebo et contre les soins habituels. Dans les
groupes traités par TGF-beta2, le pourcentage de cicatrisation
à la 21e semaine (± 60 %) était significativement
supérieur à celui du groupe traité par éponge
placebo. Néanmoins le taux de cicatrisation le plus élevé
(71 %) a été observé dans le groupe traité
uniquement par soins standard, jetant un doute sur la conclusion optimiste
des auteurs quant à l'efficacité thérapeutique de
ce facteur de croissance.
Le PDGF
C'est actuellement le seul facteur de croissance qui soit commercialisé
(Régranex®, Janssen Cilag, Issy-les-Moulineaux).
Il s'agit de l'isoforme BB (rh-PDGF-BB ou bécaplermine) obtenue
par insertion du gène de la chaîne B dans Saccharomyces
cerevisiae et conditionnée sous forme d'un gel à base
de méthylcellulose sodique.
Plusieurs études ont été menées spécifiquement
sur les ulcères neuropathiques du pied chez le diabétique
mais les résultats prêtent à discussion [29] (figure
4). En effet, la première étude, en double insu et randomisée
contre placebo, sur 118 patients, a montré que l'application locale
quotidienne du gel de bécaplermine, à une concentration
de 30 mug.g 1 et sur une période maximale de 20
semaines, permettait d'atteindre un taux de cicatrisation (48 %) significativement
supérieur à celui constaté dans le groupe traité
par un gel placebo (25 %). Une autre étude de dessin similaire
sur 383 patients mais comprenant un troisième groupe traité
par bécaplermine à 100 mug.g 1 n'a pas
retrouvé de différence entre le gel placebo et la bécaplermine
à 30 mug.g 1 (taux de cicatrisation respectivement
de 35 et 36 % à la 20e semaine) alors qu'à la
concentration de 100 mug.g 1, la bécaplermine
était supérieure au gel placebo avec une cicatrisation de
50 % des ulcères. Cependant, dans un troisième essai, la
comparaison entre soins locaux optimisés seuls ou associés
soit à un gel placebo soit à un gel de rh-PDGF-BB à
100 mug.g 1 ne montre aucune différence significative,
bien que le taux de cicatrisation soit plus élevé avec la
bécaplermine (44 %) qu'avec le gel (36 %) ou les soins locaux seuls
(22 %). Enfin une quatrième étude, toujours randomisée
contre placebo, sur 250 patients ne trouve pas de différence significative
du taux de cicatrisation entre bécaplermine à 100 mug.g
1 (36 %) et soins locaux optimisés seuls (32 %).
Afin d'éclaircir ces résultats, ces quatre études
dont les critères d'inclusion étaient très voisins,
ont été regroupées en analysant l'évolution
des ulcères dont la surface ne dépassait pas 5 cm2
(surface habituelle des maux perforants plantaires) : le taux de cicatrisation
complète à 20 semaines était de 41 % dans le groupe
traité par bécaplermine à 30 mug.g 1
et 47 % avec 100 mug.g 1, taux significativement supérieur
aux 35 % obtenus avec le gel placebo et 30 % avec les soins locaux seuls
[29]. Au total, avec le rh-PDGF-BB à 100 mug.g 1,
10 à 15 % de cicatrisation supplémentaire pourraient être
obtenus par rapport aux soins locaux seuls. Le gel semble par lui-même
avoir une certaine efficacité que l'on pourrait rapporter à
sa composition, voisine des hydrogels, pansements utilisés dans
les plaies pour ses propriétés hydratantes.
En pratique, le Régranex® est disponible en France
sous forme d'un gel à 100 mug.g 1 de rhPDGF-BB
en tube multidose de 15 grammes, non stérile avec conservateurs,
à conserver au réfrigérateur. Ses indications découlent
directement des études cliniques décrites plus haut, à
savoir les ulcères neuropathiques du pied chez le diabétique,
de surface ¾ 5 cm2, non infectés ou dont l'infection
est contrôlée par antibiothérapie, en complément
de soins locaux optimisés. Le gel doit être appliqué
une fois par jour en couche mince sur toute la surface de l'ulcération,
après nettoyage au sérum salé, et recouvert d'un
pansement humide. La durée maximale du traitement est de 20 semaines
mais il est recommandé de faire le point après 10 semaines
: en l'absence d'amélioration, une infection ou une insuffisance
artérielle doivent être recherchées.
La prescription se fait sur une ordonnance de médicaments d'exception.
Il est important que les indications soient scrupuleusement respectées
pour obtenir un bénéfice clinique compte tenu du prix élevé
de ce produit (357,80 euros le tube). Dans ces conditions, le Régranex®
pourrait avoir un profil coût/efficacité intéressant
[30].
Le granulocyte colony stimulating factor
(G-CSF)
Ce facteur doit être abordé à part car il ne contribue
pas directement à la cicatrisation mais il joue un rôle important
dans la défense contre l'infection, en stimulant la production
et la libération médullaires des polynucléaires neutrophiles.
Ainsi, chez le diabétique, il a été testé
non sur la cicatrisation d'ulcères mais sur l'infection sévère
de plaies d'origine neuropathique. Dans une première étude,
randomisée contre placebo et en double insu, son association à
une antibiothérapie générale, à raison d'une
injection quotidienne pendant une semaine, a permis d'augmenter le taux
de guérison, d'en réduire le délai, d'écourter
la durée de l'antibiothérapie et le temps d'hospitalisation
[31]. Malheureusement, ces résultats n'ont pas été
confirmés par une deuxième étude, utilisant un protocole
très voisin dans une population dont l'infection était cependant
plus sévère [32]. Cette absence de bénéfice
vient d'être confirmée récemment avec une durée
d'hospitalisation et d'antibiothérapie parentérale, un délai
d'éradication de l'infection et un taux d'amputation identiques
dans le groupe témoin et celui traité par rhG-CSF injecté
par voie sous-cutanée quotidiennement, à raison de 5 mug.kg
1 de poids [33].
Cette molécule ne doit pas être confondue avec le GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Si ce facteur
injecté en sous-cutané dans la zone péri-lésionnelle
a donné de bons résultats au cours dans les ulcères
veineux [34], il n'a pas fait l'objet d'étude chez le diabétique.
Les substituts cutanés
L'un des mécanismes par lesquels les substituts cutanés
amélioreraient la cicatrisation serait l'apport in situ
de facteurs de croissance [35] : c'est la raison pour laquelle nous les
envisagerons ici. Deux substituts ont été testés
dans les plaies diabétiques : l'Apligraf® et le
Dermagraft™.
Apligraf ®
Il s'agit d'un équivalent cutané humain « composite
» avec reconstitution à la fois de l'épiderme et du
derme. Le matériel cellulaire est issu de prépuces néonatals
: après élimination du tissu sous-cutané, les fibroblastes
sont obtenus par digestion protéolytique et mis en culture ; le
reste du tissu est découpé et placé sur un support
recouvert de collagène, permettant la culture des kératinocytes.
Des banques de cellules sont ainsi créées. Du collagène
stérile bovin de type I est alors fixé sur une membrane
poreuse en polycarbonate, sur lequel est déposée une suspension
de fibroblastes et l'ensemble réchauffé piégeant
ainsi les cellules dans une matrice lâche : celle-ci se modifie
progressivement et se densifie du fait de la présence des fibroblastes
fonctionnels. Les kératinocytes sont alors ensemencés sur
ce néoderme et l'équivalent dermo-épidermique est
plongé dans un milieu de culture permettant la formation d'un épithélium
rudimentaire après quelques jours ; une fois exposée à
l'air, cette structure se différencie, se stratifie avec apparition
notamment d'un stratum corneum [35]. Le milieu est alors modifié
pour réduire la croissance cellulaire jusqu'à ce que le
produit soit expédié. L'analyse histologique montre que
la structure d'Apligraf® est très proche de celle
de la peau normale. Cependant, cet équivalent est dépourvu
de cellules immuno-compétentes et notamment de lymphocytes, de
macrophages et de cellules de Langerhans, expliquant peut-être l'absence
de rejet [35]. Sur le plan microbiologique, un dépistage complet
de la mère est effectué de même que sur les kératinocytes
et les fibroblastes (HIV, HTLV, hépatites A et B, EBV, CMV...)
; le collagène bovin est analysé pour sa stérilité
et sa composition. Sur le plan biochimique, l'ARN messager d'un très
grand nombre de facteurs de croissance présents dans la peau normale
est exprimé dans Apligraf® (FGF-1, -2 et -7, PDGF-A
et -B, TGF-alpha, -beta1 et -beta2, VEGF, notamment) : la présence
de ces facteurs de croissance serait un des mécanismes d'action
d'Apligraf® pour induire la cicatrisation cutanée
[35].
Apligraf® se présente comme une pellicule circulaire
d'environ 7,5 cm de diamètre et de 0,75 mm d'épaisseur reposant
sur la membrane de polycarbonate la séparant d'un milieu nutritif
(agarose), l'ensemble étant conditionné dans une conteneur
en plastique transparent. Celui-ci est placé dans une enveloppe
en polythène hermétiquement fermée sous atmosphère
contrôlée et expédiée dans un incubateur régulant
la température entre 20C et 31 °C et muni d'un indicateur
de pH. Le substitut cutané, conservé dans l'incubateur,
doit être utilisé dans les cinq jours après son envoi
et être appliqué dans les 30 minutes qui suivent l'ouverture
du conteneur. En pratique, la plaie doit être largement débridée
et non infectée ; avant son application, il est nécessaire
de réaliser plusieurs perforations au travers d'Apligraf®
et une certaine habitude est recommandée pour détacher l'équivalent
de son support et l'étendre uniformément sur la plaie, en
s'assurant que le néo-épiderme est bien à l'extérieur.
Apligraf® est ensuite recouvert d'un pansement primaire
non adhésif, à changer au bout d'une à deux semaines,
puis d'un pansement secondaire, comme des compresses de gaze, remplacé
tous les cinq à sept jours.
Sur le plan clinique, une seule étude prospective a été
publiée concernant les ulcères neuropathiques diabétiques
: elle comparait, en double insu, les soins optimisés seuls et
associés à Apligraf®, sur une période
de douze semaines, chez 208 diabétiques [36]. Apligraf®
était appliqué initialement et cette application était
éventuellement renouvelée avec un intervalle minimum d'une
semaine si la plaie ne montrait pas de signes évident d'amélioration.
Après 5 semaines, les patients sous Apligraf® recevaient
le traitement optimisé seul et ce jusqu'à la 12e
semaine ou avant, en cas de cicatrisation. Dans le groupe Apligraf®,
le taux de cicatrisation complète a été de 56 %,
significativement supérieur à celui constaté avec
les soins optimisés seuls (39 %) ; le temps médian pour
atteindre la cicatrisation complète était également
significativement réduit dans le groupe Apligraf®
(65 vs 90 jours). En revanche, le taux de récidive des ulcères,
jugé à 6 mois, n'était pas différent entre
les deux groupes (5,9 % dans le groupe Apligraf® vs
12,9 %). Une étude multicentrique européenne est actuellement
en cours, dont les résultats devraient être connus d'ici
deux à trois ans.
Au total, cette première étude d'Apligraf®
dans les ulcères neuropathiques du diabétique est très
encourageante, mais doit être corroborée par d'autres essais.
Le prix probablement élevé de ce substitut cutané
justifiera en outre une analyse coût-efficacité.
Dermagraft®
Ce substitut est uniquement dermique, produit à partir d'une
banque de fibroblastes issus de prépuces néonatals et cultivés
sur une matrice synthétique résorbable, tridimensionnelle
(polyglactine). Colonisant cette matrice et y proliférant, les
fibroblastes secrètent de nombreux facteurs de croissance (PDGF-A,
TGF-alpha, -beta1 et beta3, KGF et VEGF) et des protéines de la
matrice extra-cellulaire (collagène I et III, ténascine,
fibronectine, glycosaminoglycanes) dans laquelle ils s'incrustent. Toutes
ces étapes s'effectuent dans un « bioréacteur »
qui assure la stérilité du produit et fournit des conditions
optimales de production. Sur le plan de la sécurité, les
échantillons sanguins maternels sont testés pour s'assurer
de l'absence de risque infectieux ; les fibroblastes en culture subissent
des test de stérilité, un dépistage extensif à
la recherche d'une contamination virale ou rétrovirale et d'un
éventuel potentiel tumorigène. Chaque lot est issu d'un
seul donneur, qui peut fournir jusqu'à 22 500 m2 de
produit final. La viabilité et l'activité métabolique
du néo-tissu sont jugées par un test spécifique [37].
Le produit est cryopréservé, sous forme de pièce
individuelle à utilisation unique de 5 x 7,5 cm, conditionnée
dans un étui transparent, lui-même à l'intérieur
d'une poche scellée en papier aluminium et stocké à
70 °C. Conformément à la législation
sur les tissus vivants, ce produit est distribué par une banque
de tissus qui s'assure de sa traçabililité, de son stockage
et de son acheminement vers l'utilisateur dans les conditions de température
requises. Dermagraft® doit être progressivement réchauffé
en plongeant pendant deux minutes l'étui dans un bain-marie à
37 °C, avant d'être rincé plusieurs fois au sérum
salé physiologique, découpé à la taille de
l'ulcère si nécessaire et appliqué sur le lit de
la plaie. Il est ensuite recouvert d'un pansement non adhérent,
éventuellement de compresses humides, et sécurisé
par une bande de gaze.
Plusieurs études randomisées et contrôlées
ont donné des résultats encourageants dans les ulcères
neuropathiques du pied chez le diabétique (figure
5). Dans l'étude « pilote » chez 50 patients suivis
pendant un maximum de 12 semaines [38], l'application hebdomadaire d'une
pièce de Dermagraft® pendant huit semaines s'est
révélée plus efficace qu'un pansement non adhérent
associé à des compresses humidifiées, en termes de
pourcentage de cicatrisation complète en fin d'étude (50
% vs 7,7 %). Cependant, le faible taux de cicatrisation dans le
groupe témoin jette un doute sur la qualité des mesures
locales adoptées dans cette étude et le petit nombre de
patients n'autorise pas à des conclusions définitives. L'étude
« pivot » chez 281 patients, selon un protocole identique au
précédent [39], a donné des résultats plus
mitigés : aucune différence significative dans le taux de
cicatrisation à la 12e semaine n'a été
décelée entre les 109 patients du groupe Dermagraft®
et les 126 du groupe témoin ; cependant, l'analyse de l'activité
métabolique a mis en évidence des différences importantes
entre les lots, certains ayant une activité trop basse et d'autres
trop élevée. Ainsi, en ne retenant que les patients ayant
reçu un néoderme actif initialement et au moins une fois
sur deux par la suite, le taux de cicatrisation devient significativement
plus élevé comparé au placebo (50,8 % vs 31,7
%) ; en outre, cette différence se maintient à la 32e
semaine, alors que six mois s'étaient écoulés depuis
la dernière application de Dermagraft®. Une troisième
étude plus récente [40], utilisant un néoderme dont
l'activité était contrôlée chez 50 patients,
va dans le même sens, mais est moins rigoureuse, le groupe témoin
étant un groupe « historique », celui ayant participé
à l'étude « pivot ».
Ainsi, il apparaît que Dermagraft® est efficace
pour augmenter le taux de cicatrisation des ulcères neuropathiques
du diabétique, sous couvert d'une activité suffisante, ce
qui est maintenant systématiquement contrôlé avant
et après cryopréservation. Reste que son coût est
élevé (2 600 F par pièce soit environ 396 euros)
représentant un coût total de 18 200 à 20 800 F (2
775 à 3 171 euros) si l'on applique le protocole des études
cliniques (une pièce chaque semaine, pendant 7 à 8 semaines).
Néanmoins, une analyse coût-efficacité menée
en France [41] fait ressortir un coût moyen par ulcère cicatrisé
moins important avec Dermagraft® qu'avec le traitement
conventionnel, en raison d'un taux et d'une vitesse de cicatrisation plus
élevés.
Problématique de l'utilisation thérapeutique
des facteurs de croissance
L'utilisation des facteurs de croissance comme traitement local pour
accélérer la cicatrisation pose plusieurs questions qui
ne sont pas encore résolues et nécessite une mise au point.
Un ou plusieurs facteurs de croissance ?
La question reste ouverte de savoir si l'application locale d'un seul
facteur de croissance suffit à stimuler de façon significative
la cicatrisation ou s'il faut recourir à un « cocktail »
de facteurs de croissance. En l'absence d'un déficit bien identifié
portant sur un facteur de croissance individuel dans les plaies diabétiques,
on serait tenté de se rallier à la 2e proposition,
d'autant que certains travaux chez l'animal montrent que l'association
de facteurs de croissance peut être synergique [18, 21] : cette
constatation n'est cependant pas toujours retrouvée [17].
Quel(s) facteur(s) de croissance ?
Dans l'hypothèse de l'application d'un seul facteur de croissance,
on peut se demander si l'un en particulier est plus approprié pour
un type donné de plaie : c'est ce que soutient Falanga [42], pour
qui les ulcères profonds seraient justifiables préférentiellement
des facteurs de croissance agissant sur la formation de la matrice extra-cellulaire
et l'angiogenèse, comme le PDGF ou le FGF, alors que ceux où
le problème de ré-épithélialisation est au
premier plan relèveraient avant tout de facteurs de croissance
stimulant les kératinocytes, comme l'EGF ou le KGF. On peut également
se demander si le stade de la cicatrisation doit être un critère
d'indication [5] : en suivant la suggestion précédente,
il est tout à fait concevable de n'utiliser un facteur de croissance
donné qu'à une phase précise, par exemple le PDGF
au stade de réparation dermique. Tout aussi bien faut-il appliquer
tel facteur de croissance à tel stade et un autre à un autre
stade, selon une approche séquentielle.
Quelle dose de facteur de croissance ?
Faut-il appliquer de faibles doses de facteurs de croissance, comme
c'est le cas avec les extraits plaquettaires, recourir à des doses
plus physiologiques comme celles délivrées par les substituts
cutanés ou employer de fortes doses comme celles contenues dans
le Régranex® ? L'avantage théorique d'une
forte dose serait d'assurer une diffusion rapide et/ou de compenser la
destruction protéolytique du facteur de croissance [21], mais une
trop forte concentration pourrait avoir un effet inhibiteur.
Quelle forme galénique pour les facteurs
de croissance ?
Plusieurs formes ont été utilisées dans les essais
cliniques : liquide, gel, pâte, billes, éponge de collagène,
etc., et certaines études n'ont pas abouti à des résultats
concluants vraisemblablement en raison d'une présentation galénique
inappropriée [27]. En général, la stimulation par
un facteur de croissance demande une exposition prolongée [21]
et l'importance critique du « véhicule » dans l'efficacité
du facteur de croissance a été bien soulignée par
Puolakkainen pour ce qui est du TGF-beta1 [43].
Qu'en est-il des effets à long terme des
facteurs de croissance ?
La principale question est le risque oncogène des facteurs de
croissance. Il est en effet bien reconnu que les facteurs de croissance
peuvent participer à l'oncogenèse : ainsi, l'oncogène
v-sis du virus du sarcome simien induit la formation d'une protéine
identique à la chaîne B du PDGF ; cet oncogène ainsi
que son homologue cellulaire (c-sis) peuvent transformer les lignées
cellulaires portant des récepteurs au PDGF, par un mécanisme
autocrine [7, 14, 45]. Le PDGF peut induire la transcription de certains
proto-oncogènes (c-myc). Certains oncogènes codent
des récepteurs des facteurs de croissance et certaines tumeurs
expriment des facteurs de croissance et leurs récepteurs, posant
le problème d'une stimulation autocrine dans la croissance des
cellules tumorales [2, 3, 10]. Cependant, du moins pour le PDGF, l'absorption
systémique après application locale est faible et la demi-vie
rapide ; reste le problème du potentiel carcinogénique local
mais jusqu'à maintenant aucun problème de ce type n'a été
rapporté.
Limites et leçons des études cliniques
Les résultats des essais cliniques sur les facteurs de croissance
doivent être interprétés dans leur contexte. D'abord
les études ont porté essentiellement sur les ulcères
neuropathiques ou à composante neuropathique prédominante.
Il n'est donc pas légitime d'extrapoler les résultats aux
plaies ischémiques du diabétique. En outre, il s'agissait
de plaies non infectées ou dont l'infection était bien contrôlée
par antibiothérapie. Enfin, ces études ont analysé
l'efficacité de l'adjonction de facteurs de croissance à
des soins locaux optimisés, en insistant sur l'importance de la
décharge, du débridement et du bon contrôle glycémique.
Il serait donc illusoire d'attendre un bénéfice de l'application
locale de facteurs de croissance (et coupable de les prescrire) si ces
mesures de bases ne sont pas respectées. Le meilleur exemple est
apporté par Steed [44] qui a montré au cours d'une étude
multicentrique sur le rh-PDGF qu'en général un faible taux
de cicatrisation était noté dans les centres où les
débridements étaient les moins fréquents et ce, indépendamment
de l'option thérapeutique (PDGF ou placebo). Il est d'autre part
vraisemblable que les taux de cicatrisation relativement élevés
constatés dans le bras placebo de ces études sont à
mettre sur le compte de l'application stricte de ces mesures locales.
Abréviations
MMP : Matrix Metallo-Proteinases (Métallo-protéases).
TIMP : Tissue Inhibitors of Metallo-Proteinase (Inhibiteurs tissulaires
des métallo-protéases).
PM : Poids moléculaire.
rh- : recombinant human (obtenu par technique de recombinaison
génétique).
CONCLUSION
L'utilisation des facteurs de croissance dans le traitement des ulcères
neuropathiques du diabétique, en association avec des soins optimisés,
constitue un progrès en termes d'efficacité, même
si les résultats ne sont pas tout à fait à la hauteur
des espoirs mis dans cette thérapeutique au vu des constatations
expérimentales. Il serait de toute façon naïf de penser
qu'un traitement puisse à lui seul cicatriser rapidement tous les
ulcères, tant le phénomène de la réparation
cutanée est complexe et parce que de nombreux autres facteurs interviennent,
justifiant la prise en charge multidisciplinaire de cette pathologie.
Jusqu'à maintenant, cette thérapeutique n'a provoqué
aucun effet secondaire sérieux, notamment la survenue de néoplasie,
de fibrose ou l'aggravation de rétinopathie. Restent que de nombreuses
incertitudes persistent quant au mode de délivrance, à la
concentration et aux indications précises.
Plusieurs voies de recherche sont en cours pour optimiser l'efficacité
de ces facteurs : l'adjonction de dispositifs antiprotéases (molécules
ou pansements) aux facteurs de croissance est une des solutions proposées
[5, 21]. Le recours à la thérapie génique en est
une autre. Ces développements passionnants ne doivent pas cependant
faire oublier les mesures indispensables de base.
Les références bibliographiques ont été
volontairement limitées ; une bibliographie plus importante est
disponible en contactant les auteurs.
Remerciements
Les auteurs remercient les Dr Véronique Schiffer, Claude Yvon
et Manfred Stahel pour leur avoir facilité l'accès à
des données originales.
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