Remodelage ventriculaire gauche : de la cellule à la fonction

ARTICLE

L'insuffisance cardiaque est la conséquence de processus qui soit altèrent la quantité ou la qualité de la masse contractile ventriculaire gauche, soit lui imposent une surcharge de pression et/ou de volume. Confrontée à une augmentation des contraintes, la fonction ventriculaire se dégrade progressivement, retentissant sur la circulation périphérique, activant les systèmes neurohormonaux et conduisant à l'apparition de signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive.

Bien que les causes d'insuffisance cardiaque soient bien connues, les mécanismes qui, indépendamment d'une éventuelle progression de la maladie initiale (récidive d'infarctus myocardique en cas de cardiopathie ischémique par exemple), sont responsables de la détérioration progressive de la fonction ventriculaire gauche sont encore curieusement mal connus. La conception classique qui voulait que l'altération progressive de la fonction ventriculaire gauche soit la conséquence d'une altération progressive de la fonction contractile du muscle ventriculaire ne tient probablement plus comme nous le verrons plus loin [1]. Il semble que le processus essentiellement responsable de la dégradation progressive de la fonction ventriculaire gauche soit le remodelage ventriculaire, regroupant les modifications de structure et de géométrie du ventricule gauche, qui aboutissent plus ou moins inéluctablement à la détérioration des fonctions systoliques et diastoliques. Ses déterminants restent encore peu clairs. Le traitement et la prévention du remodelage font aujourd'hui appel essentiellement aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Remodelage : aspects cellulaires généraux

À la suite d'une affection initiale altérant soit la qualité du muscle ventriculaire gauche (cardiomyopathie virale ou alcoolique), soit sa masse (un infarctus du myocarde par exemple), ou lui imposant une surcharge soit de pression (hypertension artérielle, rétrécissement aortique), soit de volume (insuffisance mitrale ou aortique), est déclenché un processus de compensation appelé remodelage. Il aboutit au maintien du volume systolique et à la normalisation des besoins en oxygène du myocarde en normalisant les contraintes. L'augmentation de la masse ventriculaire gauche qui en résulte est caractérisée par une réplication des sarcomères en parallèle (dans les surcharges de pression) ou en séries (dans les surcharges de volume), aboutissant à des myocytes plus épais ou plus allongés. L'hypertrophie ventriculaire gauche s'accompagne de modifications structurales et fonctionnelles des différents constituants de la cellule myocytaire (récepteurs, nucléotides cycliques, enzymes, transporteurs...) qui ne seront pas abordés dans cet article. Les stimuli de cette hypertrophie myocytaire sont mal connus : l'étirement cellulaire semble être un déterminant essentiel ; une stimulation des systèmes neurohormonaux (noradrénaline et surtout système angiotensine) peut aboutir au même résultat. Ces dernières années, il est apparu qu'une activation locale myocardique, indépendante d'une activation systémique, du système rénine-angiotensine pouvait également provoquer une hypertrophie myocytaire ; il est également apparu que le système rénine-angiotensine myocardique pouvait intervenir comme intermédiaire dans le processus d'hypertrophie qui suit un étirement myocytaire.

L'hypertrophie myocytaire s'accompagne d'une modification du tissu interstitiel sous la forme d'une accumulation du collagène dont la qualité est modifiée (modifications du rapport collagène I/collagène III). Cette augmentation du tissu interstitiel, qui touche les espaces intermyocytaires et périvasculaires, est considérée comme disproportionnée par rapport à celle du tissu myocytaire. Les conséquences de la fibrose sont multiples : altération de l'amarrage des myocytes entre eux altérant l'efficacité de la contraction ; altération de la distensibilité ; effets proarythmiques (en diminuant et en rendant inhomogène la vitesse de conduction de l'influx) ; ischémie sous-endocardique (en raison de l'augmentation de la distance intercapillaire et d'une altération de la vasodilatation des microvaisseaux). Il semble toutefois que la modification du tissu interstitiel soit, tant quantitativement que qualitativement, étroitement dépendante des modèles expérimentaux ; chez l'animal, elle est surtout observée dans les surcharges de pression et/ou quand le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé et/ou quand il existe une surcharge en sel. Elle s'accompagne d'une diminution de la distensibilité ventriculaire. À l'inverse, dans les modèles de surcharge de volume ou de dilatation ventriculaire gauche par stimulation ventriculaire rapide, cette fibrose semble moins importante ; il existe une rupture des ponts collagène et les myocytes glissent les uns sur les autres, ce qui réduit leur étirement, évite l'étirement disproportionné des sarcomères et tend donc à améliorer la distensibilité de la chambre ventriculaire gauche. La cause de l'accumulation du tissu interstitiel est encore mal connue. Le système nerveux sympathique et, surtout, le système rénine-angiotensine-aldostérone seraient impliqués de façon prépondérante. L'augmentation de l'angiotensine II et de l'aldostérone semble, en effet, jouer un rôle majeur dans la production de cette fibrose, leur rôle respectif semblant cependant dépendre du modèle expérimental [2].

Remodelage après infarctus du myocarde

Phase précoce

Le processus du remodelage ventriculaire après infarctus du myocarde aigu peut être divisé en deux phases, car le rôle respectif des zones nécrosées et non nécrosées du myocarde varie dans le temps.

La phase précoce (des premiers jours à plusieurs semaines après l'infarctus) du remodelage ventriculaire peut être caractérisée par le processus qui a été dénommé « expansion ». Selon la description princeps de Hutchins et Bulkley [3], l'« expansion » de l'infarctus est définie comme « une dilatation et un amincissement aigu de la zone de l'infarctus non expliqués par une nouvelle nécrose myocardique ». Elle est associée à des éléments de mauvais pronostic comme le développement ultérieur d'une insuffisance cardiaque, la formation d'un anévrisme ou le risque de rupture cardiaque.

Les bases histologiques de ce remodelage précoce sont un glissement des cellules myocardiques nécrosées les unes sur les autres et une fragmentation du réseau collagène interstitiel. Les modifications histologiques surviennent avant que soit observée une augmentation du collagène nécessaire à la cicatrisation et le tissu myocardique en zone d'expansion est moins résistant aux contraintes mécaniques.

L'« expansion » de l'infarctus n'est pas constante mais apparaît plus fréquente chez les patients avec un infarctus du myocarde transmural, étendu, intéressant la région antéroapicale. Ceci semble tenir aux caractéristiques géométriques de l'apex ventriculaire gauche : la paroi ventriculaire à ce niveau est mince et le rayon de courbure faible ; les contraintes pariétales régionales à la fois systoliques et diastoliques tendent à être moins élevées, comparées aux autres régions d'un ventricule gauche normal [4]. L'« expansion » de l'infarctus entraîne une dilatation et un amincissement pariétal de l'apex qui augmentent la tension pariétale à ce niveau. Comme la zone de l'expansion est faible et incapable de résister aux contraintes imposées, l'augmentation régionale de la charge a un effet délétère qui tend à son tour à majorer encore l'expansion.

Bien que l'expansion de la zone nécrosée soit le phénomène essentiel de la phase de remodelage précoce, d'autres modifications apparaissent également dans les régions non nécrosées situées à distance de l'infarctus. Dans les zones non nécrosées, on observe une augmentation de la longueur myocardique segmentaire (dilatation régionale), comparable à celle que l'on observe dans l'« hypertrophie excentrique » par surcharge de volume [5]. Dans l'étude clinique de McKay et al. [5], la dilatation ventriculaire gauche observée deux semaines après un infarctus du myocarde aigu n'était pas seulement due à l'expansion de l'infarctus, mais aussi à une augmentation substantielle du périmètre des zones non nécrosées. Ces modifications géométriques des zones non nécrosées sont dues, en partie, à une « distension » liée à l'augmentation des pressions de remplissage et des contraintes pariétales en diastole, et correspondent à l'utilisation du mécanisme compensateur de Frank Starling mis en jeu pour compenser la perte de contractilité de la zone nécrosée.

À cette élongation myocytaire se surajoute un réarrangement des myofibrilles entre elles qui s'accompagne de modifications substantielles des propriétés diastoliques régionales du myocarde. Six semaines après un infarctus du myocarde étendu chez le rat, on observe une hypertrophie myocytaire et une augmentation du contenu en collagène dans le myocarde non nécrosé, responsable d'une augmentation de la rigidité myocytaire.

Phase tardive

Durant la phase tardive (quelques mois à un an après l'infarctus du myocarde), on observe une augmentation progressive du volume ventriculaire, bien que la zone nécrosée soit histologiquement cicatrisée et ainsi résistante à un étirement supplémentaire (figure 1). En effet, à ce stade du postinfarctus, le tissu cicatriciel de la région nécrosée ne s'étire plus mais, au contraire, tend à se rétracter et la région nécrosée à se réduire. On considère que l'hypertrophie excentrique du myocarde non nécrosé, contractile, joue un rôle important dans la progression du remodelage ventriculaire gauche. Plusieurs études expérimentales et cliniques ont montré que le volume ventriculaire gauche augmentait plusieurs mois après l'infarctus [6, 7]. Une étude clinique de Mitchell et al. [8] a montré que, un an après un primo-infarctus, le volume télédiastolique augmentait par accroissement des zones contractiles non nécrosées du ventricule gauche, tandis que la zone nécrosée, non contractile, était plutôt réduite de longueur. Le ventricule gauche prend une forme plus sphérique, mais la fraction d'éjection est conservée. Cette observation contraste donc avec le fait que la dilatation ventriculaire gauche de la phase précoce du remodelage est due à une augmentation du périmètre des zones nécrosées et non nécrosées [5].

Gaudron et al. [9] ont montré que, chez des patients avec une dilatation ventriculaire gauche progressive, la cinétique régionale des segments contractiles se détériorait progressivement après la quatrième semaine, jusqu'à la troisième année après l'infarctus, tandis qu'il n'y avait pas de modification de la cinétique pariétale des segments non contractiles. La raison de cette détérioration fonctionnelle progressive des zones non nécrosées, contractiles, reste peu claire et sera discutée plus loin.

Le développement d'une hypertrophie excentrique à ce stade du remodelage va contribuer encore à l'altération des propriétés diastoliques du ventricule. Dans des études expérimentales utilisant le modèle de l'infarctus myocardique chez le rat [6], la relation pression-volume diastolique passive du ventricule gauche était déviée vers la droite, et la rigidité de la chambre diminuée un à trois mois après l'infarctus (figure 2). Les modifications des propriétés diastoliques étaient plus marquées en cas d'infarctus étendu. Ceci suggère que la dilatation ventriculaire gauche, durant la phase tardive du remodelage postinfarctus, n'est pas une conséquence de la dilatation passive, mais doit être attribuée à de véritables altérations structurales au sein du myocarde.

Facteurs prédictifs du remodelage ventriculaire et des événements cliniques chez les patients
avec infarctus du myocarde

La dilatation ventriculaire aboutit à une augmentation des contraintes régionales [4] qui sont un stimulus initiateur d'une hypertrophie myocardique [10]. En effet, le volume des cellules myocardiques dans le myocarde viable augmente après un infarctus du myocarde étendu [11] et le développement de cette hypertrophie peut normaliser les contraintes pariétales élevées. Toutefois, l'hypertrophie myocardique est souvent insuffisante pour compenser la dilatation ventriculaire gauche qui entraîne une augmentation des pressions de remplissage, à l'origine d'un cercle vicieux vers la poursuite de la dilatation et de la dysfonction ventriculaire gauche. Après infarctus expérimental, on a observé le développement d'une hypertrophie excentrique dans le myocarde non nécrosé adjacent et à distance de la cicatrice. Cependant, le processus de croissance myocytaire est souvent inadéquat pour permettre une normalisation des contraintes. On a aussi montré que l'induction d'une hypertrophie par un inhibiteur de l'oxydation des acides gras à longues chaînes retardait le processus de dilatation ventriculaire gauche après infarctus myocardique expérimental [12]. Ainsi, il apparaît tout à fait intéressant, d'un point de vue clinique, de pouvoir prédire la survenue du remodelage tardif. Les patients qui ont une fraction d'éjection basse, un ventricule plus sphérique et/ou une expansion dans la phase précoce du postinfarctus ont plus de risque de dilater ultérieurement leur ventricule gauche [8]. Un autre élément déterminant du remodelage tardif pourrait être la perméabilité de l'artère responsable de l'infarctus [13]. On conçoit que la perméabilité de l'artère responsable de l'infarctus ainsi que le développement d'une circulation collatérale réduisent la taille de l'infarctus et ainsi le risque d'expansion et de dilatation tardif. En ce sens, une reperfusion précoce peut améliorer le processus ultérieur de remodelage. Il semble bien également que le maintien d'une artère ouverte, même tardivement réalisé, ait des effets bénéfiques sur le processus de remodelage.

Dans une étude récente, un groupe allemand [9] a réalisé un suivi systématique des patients sur une longue période (jusqu'à 3 ans) après un premier infarctus du myocarde. Par analyse multivariée, ils ont trouvé que la fraction d'éjection ventriculaire gauche et l'index systolique au quatrième jour, la taille de l'infarctus et la présence d'un anévrisme, le siège antérieur de l'infarctus, et un faible degré de reperfusion de l'artère de l'infarctus étaient significativement prédictifs d'une dilatation ventriculaire gauche ultérieure et d'une dysfonction ventriculaire gauche chronique.

Les effets de l'exercice sur le remodelage ventriculaire sont importants à considérer [14]. À ce jour, les résultats expérimentaux ont été contradictoires, probablement en raison de différences d'espèces et/ou du type d'exercice. Une étude récente [15] a montré qu'un entraînement physique après reperfusion, chez les rats soumis à un infarctus non transmural, entraînait une hypertrophie du myocarde viable de la zone nécrosée du ventricule gauche et influençait ainsi le processus de remodelage ventriculaire. Une autre étude multicentrique n'a pas trouvé d'effet défavorable de la réadaptation physique après infarctus étendu chez l'homme [16].

Remodelage ventriculaire chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche chronique

Modifications géométriques du ventricule gauche durant le remodelage chronique

S'il est établi que le remodelage ventriculaire joue un rôle important en cas d'infarctus myocardique aigu, il semble maintenant indiscutable [1] que le remodelage ventriculaire soit un processus non spécifique qui s'observe quelle que soit l'étiologie de l'affection myocardique initiale et contribue de façon essentielle au développement de la dysfonction ventriculaire gauche. Toutefois, on ne sait pas encore très bien comment évolue le remodelage ventriculaire une fois qu'apparaissent la dilatation et la dysfonction du ventricule gauche. Une des raisons tient à la difficulté de développer de bons modèles animaux de dysfonction ventriculaire chronique. Pendant des années, les modèles expérimentaux à partir desquels nous avons fondé notre connaissance de la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque étaient des modèles de surcharge, de pression et/ou de volume purs, qui ne rendaient que partiellement compte de la complexité du phénomène chez l'homme, où se surajoutent de façon plus ou moins constante des phénomènes d'ischémie myocardique segmentaire et/ou diffuse et de vieillissement myocardique. L'apparition de nouveaux modèles expérimentaux et le développement de nouvelles techniques anatomopathologiques d'histomorphométrie, puis de techniques non vulnérantes chez l'homme, permettant une analyse soit très fine (IRM) soit répétable (écho-doppler) du processus de remodelage, ont grandement aidé à la compréhension du phénomène. Les études Study of left ventricular dysfunction (SOLVD) [17, 18] ont récemment fourni l'occasion d'étudier ce phénomène de façon systématique chez des patients avec un infarctus myocardique ancien (inclus le plus souvent plusieurs années après celui-ci) ou une cardiomyopathie dilatée idiopathique et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 %.

Dans ces études [19-22], les modifications de la fonction ventriculaire gauche ont pu être étudiées, un an après l'inclusion, par angiographie ventriculaire gauche ou ventriculographie isotopique. Les volumes ventriculaires gauches télésystolique et télédiastolique augmentaient, sans modification de la fraction d'éjection, et la relation pression-volume systolique était déplacée à droite chez les patients traités de façon conventionnelle, sans inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [19-21] (figure 3). Au cours du suivi, les modifications des volumes télésystolique et télédiastolique étaient linéairement corrélées, comme si les deux dimensions variaient de façon parallèle. Cette observation est importante dans la mesure où une altération progressive de la contractilité aurait surtout modifié les volumes télésystoliques. Dans les études de Pouleur et al. [19, 20], il n'y a pas eu de modification significative des index en phase isovolumique de contractilité ou de la relation contrainte-volume télésystolique. À un an, tous les patients étaient à l'intérieur de l'intervalle de confiance à 95 % de la relation contrainte-volume télésystolique initiale. L'ensemble de ces études prouve que le processus de remodelage vers une dilatation progressive de la chambre ventriculaire gauche et la baisse de la fraction d'éjection ne s'accompagnent pas d'une altération progressive de l'état inotrope du ventricule gauche dans son ensemble.

La chambre ventriculaire gauche dilatée devient également plus sphérique avec le temps [8], ce qui favorise l'insuffisance mitrale, altère le remplissage ventriculaire gauche et homogénéise la répartition des contraintes régionales. L'augmentation des dimensions ventriculaires s'accompagnait dans l'étude SOLVD d'une sphéricisation du ventricule gauche [20].

Modifications chroniques des propriétés diastoliques ventriculaires gauches au cours du remodelage

Au cours du remodelage ventriculaire gauche progressif qui a accompagné la dilatation ventriculaire gauche des patients inclus dans l'étude SOLVD, la relation pression-volume diastolique du ventricule gauche s'est déplacée vers la droite sans modification substantielle des pressions diastoliques. En conséquence, la distensibilité de la chambre ventriculaire augmentait. On peut considérer que ces modifications des propriétés diastoliques influencent, de façon bénéfique, le maintien d'un remplissage diastolique face à la possible augmentation des contraintes pariétales et des pressions en diastole secondaires à la dilatation ventriculaire, mais qu'elles sont délétères, à terme, car elles favorisent la dilatation progressive du ventricule.

Ainsi, il semble que ce soit les altérations des propriétés diastoliques du myocarde ventriculaire gauche plus que celles de la performance systolique du ventricule gauche qui sous-tendent la progression de la dilatation ventriculaire gauche. Ce processus suppose obligatoirement l'existence d'anomalies structurales du muscle myocardique du compartiment cellulaire et du compartiment interstitiel. On sait maintenant que la longueur du sarcomère est normale dans le cœur dilaté insuffisant, ce qui suggère plus un réaménagement des myofibrilles à l'intérieur de la paroi qu'un simple étirement des sarcomères comme substrat structural de la dilatation ventriculaire [23]. Plus récemment, Weber et al. [2] ont observé la présence d'un œdème interstitiel, une rupture ou une disparition des fibres collagène et une désorganisation des fibres musculaires dans le ventricule dilaté des animaux soumis à une stimulation ventriculaire rapide. De la même façon, à l'aide du modèle d'insuffisance ventriculaire par stimulation rapide chez le cochon, Spinale et al. [24] ont aussi observé une rupture des fibres collagène et une réduction de leur diamètre. D'autres auteurs ont également utilisé le même modèle animal et noté des modifications ultrastructurales telles qu'une réduction de la surface de section transversale des myocytes et une perte de l'alignement des sarcomères [25]. Un tel remodelage structural des myocytes a également été rapporté dans le ventricule gauche des cardiomyopathies ischémiques chez l'homme [23]. Toutes ces observations corroborent le fait que, durant la première année, le ventricule ne se dilate plus selon la même relation pression-volume diastolique mais se déplace vers la droite sur une courbe en diastole dont le module de rigidité est différent.

Remodelage ventriculaire gauche et décompensation hémodynamique

L'ensemble de ces travaux montre bien que le processus de remodelage ventriculaire gauche est pernicieux à terme. Les raisons qui font que, un jour, le processus « dérape » et l'insuffisance ventriculaire gauche apparaît restent encore controversées.

Théorie hémodynamique

La théorie hémodynamique fait appel à l'incapacité du processus de remodelage à normaliser les contraintes ventriculaires en systole et en diastole [20]. En effet, si l'augmentation du rapport épaisseur/rayon est insuffisante à normaliser les contraintes, le stimulus (les contraintes) à l'origine du processus d'hypertrophie-dilatation persiste, produisant une dilatation ventriculaire gauche qui, selon la loi de Laplace, augmente encore les contraintes et donc l'étirement, à l'origine d'un cercle vicieux. Expérimentalement, en cas d'infarctus du myocarde très étendu, c'est-à-dire lorsque plus de 50 % de la masse myocytaire a été lésée, l'épaisseur pariétale ne peut augmenter suffisamment pour normaliser l'augmentation majeure des contraintes ; même lorsqu'on administre des vasodilatateurs, la dilatation ventriculaire gauche progresse, majorant les contraintes et aboutissant à l'insuffisance cardiaque et au décès. Pour les infarctus du myocarde de taille moyenne, c'est souvent seulement grâce aux médicaments vasodilatateurs que les contraintes peuvent être normalisées. Dans les petits infarctus du myocarde enfin, l'augmentation de l'épaisseur pariétale est souvent suffisante pour normaliser ces contraintes, la dilatation ventriculaire gauche est stoppée et les animaux survivent. Chez l'homme, on sait que des patients peuvent survivre 30 ou 40 ans après un infarctus du myocarde de taille moyenne, souvent de topographie inférieure, et qui n'a jamais entraîné de dilatation ventriculaire gauche, alors que d'autres patients, qui ont de très larges infarctus du myocarde, dilatent progressivement leur ventricule gauche et leur survie n'est que simplement freinée par les médicaments vasodilatateurs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion en particulier.

La théorie hémodynamique ne semble toutefois pas être suffisante à elle seule pour expliquer l'ensemble du processus. Alors que le processus de remodelage ventriculaire semble avoir normalisé les contraintes, le ventricule gauche peut continuer à se dilater de façon progressive, parfois après un intervalle libre de quelques années, toujours en l'absence de récidive de la cause de l'atteinte ventriculaire gauche initiale. Pour expliquer ceci, une autre hypothèse très séduisante fait intervenir un processus de perte cellulaire progressive ou secondaire.

Théorie de la perte cellulaire

Une perte progressive de myocytes au sein du myocarde peut altérer le fragile équilibre des contraintes. La dilatation ventriculaire gauche peut alors apparaître, et la fonction ventriculaire gauche systolique peut s'altérer. La perte des myocytes pourrait être secondaire à un processus d'apoptose, c'est-à-dire une mort cellulaire programmée [26] ; il s'agit d'un processus universel, dont la réalité dans le myocarde est encore discutée ; certains auteurs ont suggéré que le processus d'hypertrophie ventriculaire gauche, une fois initié, déclencherait invariablement un processus de mort programmée des myocytes modifiés. Ainsi, à terme, toute hypertrophie, initialement adaptée et compensant parfaitement une atteinte myocardique initiale, serait immanquablement vouée à l'échec à long terme du fait de la réduction progressive du nombre de cellules musculaires.

Un autre mécanisme responsable de la perte des myocytes pourrait être l'ischémie myocardique focale. Le Jemtel [27] attribue cette perte cellulaire à une ischémie myocardique, elle-même secondaire à une dysfonction microvasculaire. Celle-ci serait secondaire à une vasoconstriction neurohormonale et des anomalies vasculaires endothéliales locales (par exemple prépondérance d'une vasoconstriction due à l'endothéline et aux prostaglandines vasoconstrictrices sur des substances vasodilatatrices telles que l'oxyde nitrique ou les prostaglandines). Ces foyers de nécrose cellulaire disséminée seraient secondairement remplacés par des plages de fibrose. Ainsi, la séquence anomalie microcirculatoire * perte myocytaire * fibrose de remplacement permettrait d'expliquer pourquoi une hypertrophie ventriculaire compensée deviendrait à terme inadaptée, et pourquoi des plages de nécrose focale, de fibrose, une réduction du nombre de myocytes et des anomalies nucléaires sont observées à l'examen histologique de ventricules gauches défaillants [28].

Effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire

Il est maintenant indiscutable que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion interfèrent avec le remodelage ventriculaire gauche et que cet effet bénéfique intervient de façon importante ­ mais non exclusive ­ dans la prolongation de survie des insuffisants cardiaques [17, 18, 29, 30].

Effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire postinfarctus

En 1985, Pfeffer [6] a montré qu'un traitement par le captopril limitait la dilatation ventriculaire chez des rats après un infarctus du myocarde, prévenait la détérioration de la fonction pompe et améliorait la survie. Les effets bénéfiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire gauche ont également été établis après infarctus du myocarde chez l'homme et l'étude SAVE a montré qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion améliorait, via des effets non uniquement liés à la prévention du remodelage, la survie des patients [29] (figure 4).

Effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire dans la dysfonction ventriculaire gauche chronique

Les effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été aussi très complètement étudiés chez des patients avec dysfonction ventriculaire gauche chronique inclus dans l'étude SOLVD [19-22, 30]. Après un an de traitement, les volumes télédiastolique et télésystolique du ventricule gauche ont augmenté chez les patients traités de façon conventionnelle et diminué chez les patients traités par enalapril. Le pronostic était également amélioré, justifiant la prescription des inhibiteurs de l'enzyme de conversion comme traitement de référence de la dysfonction ventriculaire gauche, symptomatique ou non.

Mécanismes de l'effet bénéfique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire

Comment peut-on expliquer ces effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire ? Un des facteurs importants du développement du remodelage ventriculaire est représenté par les conditions de charge. Il se produit une activation des systèmes neuro-endocrines chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche, même en l'absence de signes d'insuffisance cardiaque. Elle aboutit à une vasoconstriction systémique et, ainsi, à une augmentation de la postcharge du ventricule gauche. La présence d'une postcharge excessive est un stimulus de la dilatation ventriculaire aboutissant, à terme, à une désadaptation à la charge. De plus, l'augmentation des contraintes diastoliques (excès de précharge) peut également faciliter le remodelage structurel du myocarde en stimulant l'étirement myocytaire. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont des vasodilatateurs équilibrés qui diminuent à la fois la pré et la postcharge. Toutefois, les effets bénéfiques à long terme d'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne peuvent entièrement être expliqués par leur effet vasodilatateur. Cette notion est également en partie corroborée par des observations expérimentales [31] montrant que des vasodilatateurs artériels, comme l'hydralazine ou l'amlodipine, ne freinent pas le remodelage ventriculaire. Les effets bénéfiques à long terme des dérivés nitrés (qui diminuent les contraintes diastoliques) sur le remodelage ont été observés chez l'animal [32] mais n'ont pas été établis, à ce jour, chez l'homme.

Des études récentes ont confirmé l'existence d'un système angiotensine tissulaire cardiaque et montré son intérêt physiopathologique. Il existe, au sein du myocarde, les gènes codant pour la rénine, l'angiotensinogène et l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ainsi que des récepteurs de l'angiotensine II [33, 34]. De plus, l'existence d'une conversion de l'angiotensine I en angiotensine II dans le cœur a également été montrée [33]. Le système rénine-angiotensine cardiaque pourrait jouer un rôle en modulant l'hypertrophie cardiaque [35]. L'angiotensine pourrait intervenir localement dans le processus d'hypertrophie initié par l'étirement cellulaire [36]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion font régresser l'hypertrophie myocardique et l'accumulation de collagène dans le tissu interstitiel [37]. Des études récentes d'insuffisance cardiaque expérimentale ont rapporté que l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine cardiaque ainsi que son taux d'ARN messager étaient augmentés [38] et que l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine améliorait le remodelage de la matrice de collagène [39]. De plus, l'angiotensine II a des effets délétères sur le métabolisme myocardique en cas d'ischémie myocardique régionale [33]. Ceci est particulièrement important, en cas de cardiopathie ischémique, mais peut également l'être potentiellement, en cas de cardiomyopathie dilatée idiopathique, en raison du rôle suggéré de l'ischémie sous-endocardique comme cause de dysfonction ventriculaire gauche. Après infarctus du myocarde, de fortes quantités d'enzyme de conversion de l'angiotensine sont observées au sein de la cicatrice fibreuse et de la fibrose peut être observée après perfusion prolongée d'angiotensine II ou d'aldostérone. L'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion prévient l'apparition de cette fibrose. Ainsi, il est tentant de penser que le système rénine-angiotensine cardiaque est impliqué dans la régulation du remodelage myocardique et de la fibrose interstitielle. Au vu de toutes ces observations, on peut penser que c'est par des effets cardiaques directs que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent prévenir ou inverser les modifications microstructurales observées dans le remodelage ventriculaire. Enfin, une interaction entre le polymorphisme de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et la réponse à l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion dans les suites d'un infarctus a été tout récemment suggérée, l'inhibiteur de l'enzyme de conversion ne semblant prévenir le remodelage que chez les patients qui présentent le génotype DD pour cet enzyme (associé à un taux circulant d'enzyme de conversion de l'angiotensine plus élevé [40]).

CONCLUSION

Le remodelage ventriculaire a des implications cliniques importantes en cas d'infarctus myocardique aigu ou de dysfonction ventriculaire gauche chronique non ischémique. Il est étroitement associé à la progression vers l'insuffisance cardiaque et au pronostic des patients. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont montré leur efficacité à prévenir ou freiner ce phénomène défavorable à terme et à prévenir le développement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. Toutefois, les mécanismes fondamentaux à l'origine du processus comme ceux de l'effet bénéfique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ne sont pas, à l'heure actuelle, parfaitement explicités et constituent pour le futur un champ de recherche passionnant.

REFERENCES

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