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Ici même, il y a 5 ans [1], dans un bref survol des recherches
consacrées à l'athérosclérose, je déplorais
la disproportion entre, d'un côté, les travaux étiologiques,
timides et peu nombreux, et, de l'autre, les travaux pathogéniques,
pléthoriques et souvent simplificateurs. Mon éditorial d'alors
introduisait une mini-revue sur le rôle des virus dans la genèse
de l'athérosclérose [2]. Contestée, mais novatrice
et déjà riche de sérieux arguments, cette piste avait
été audacieusement ouverte à la fin des années
70 par les expériences de Fabricant et al. sur la maladie de Marek
chez les poulets [3]. Sans être exhaustif, mon fichier bibliographique
(près de 11 700 références principalement consacrées
aux maladies vasculaires) montre que l'intérêt pour l'hypothèse
infectieuse de l'athérosclérose n'a pas fléchi :
348 références s'y trouvent consacrées au sujet dont
la plus ancienne date de 1911 [4], 139 (40 %) ayant été
publiées avant 1992 et 209 (60 %) depuis cette date. Les travaux
de ces cinq dernières années se sont principalement centrés
sur deux thèmes infectieux : des soupçons croissants à
l'encontre du cytomégalovirus, et l'entrée en scène
d'un nouveau suspect, Chlamydia pneumoniae.
Le tropisme artériel du cytomégalovirus est établi
: l'amplification génomique par polymérase (PCR) détecte
très fréquemment son génome dans les artères
(jusqu'à 90 % des fragments analysés), mais en très
faible quantité (estimée au plus à 2 équivalents
génomiques viraux pour 2 500 équivalents génomiques
humains) [5]. Cependant, on manque toujours d'arguments définitifs
pour admettre ou, au contraire, réfuter l'idée que le virus
présent interviendrait directement dans le développement
de l'athérosclérose commune. Une étude italienne
n'a pas détecté d'expression cytomégalovirale (acide
ribonucléique messager du gène MIE, major immediate-early)
dans les pièces d'athérectomie prélevées au
cours d'une angioplastie coronaire pour traiter vingt cas d'angor stable
et vingt cas d'angor instable [6]. Une sérologie fortement positive
pour le cytomégalovirus tend à s'associer avec un épaississement
plus marqué de l'intima-média carotide, mesuré par
ultrasons [7]. Deux formes accélérées d'athérosclérose
coronaire humaine ont été spécialement examinées
: la maladie artérielle du transplant cardiaque et la resténose
après angioplastie. Dans la première, deux études
[8, 9] ont fourni des résultats contradictoires quant à
la présence d'acide désoxyribonucléique (ADN) du
cytomégalovirus dans les artères lésées, et
abouti à des conclusions opposées quant à son implication
potentielle dans la maladie coronaire du greffon. L'analyse de fragments
d'athérectomie prélevés lors d'angioplasties coronaires
a fourni un élément nouveau et intéressant : la protéine
P53, expression de l'anti-oncogène p53 (gène suppresseur
des tumeurs, impliqué dans la mort cellulaire programmée,
ou apoptose), était détectable dans 38 % des resténoses
(23/60), mais dans aucune des vingt lésions primaires examinées
par Speir et al. [10] ; surtout, il existait une nette association entre
cette expression et la présence d'ADN cytomégaloviral dans
le tissu de resténose. L'observation pourrait s'expliquer selon
la séquence suivante : le traumatisme induit pas l'angioplastie
active le cytomégalovirus latent dans la plaque, dont le gène
immediate-early IE2 s'exprime alors par une production de la protéine
IE84 (84 kDa) ; IE84 se lie alors à P53, provoquant son accumulation
et son inhibition ; faute du frein exercé par P53, les cellules
musculaires artérielles s'accumulent par déséquilibre
entre prolifération et apoptose, ce qui favorise la resténose.
La même équipe, dirigée par Epstein (Bethesda), a
trouvé une impressionnante corrélation entre la survenue
d'une resténose après angioplastie coronaire et une séropositivité
pour le cytomégalovirus [11] : le taux de resténose à
6 mois est de 8 % chez 26 patients séronégatifs et de 43
% chez 49 patients séropositifs. Selon ce travail, la séropositivité
pour le cytomégalovirus serait de très loin le plus influent
de tous les marqueurs du risque de resténose étudiés
à ce jour, avec un risque relatif estimé à 9. Les
études d'Epstein ne font pas du cytomégalovirus une cause
nécessaire de l'athérosclérose car il n'était
pas détecté par histologie ou par sérologie dans
une bonne proportion des cas de maladie coronaire analysés ; en
revanche ce virus y est désigné comme un puissant facteur
potentiel de resténose, c'est-à-dire d'accélération
du processus athéroscléreux. Des confirmations de ces observations
novatrices sont bien sûr indispensables avant de les tenir pour
établies et d'en tirer des conclusions pratiques, comme d'essayer
un traitement par Cymevan® (ganciclovir) ou Foscavir®
(foscarnet) pour prévenir la resténose. De tels projets
ont sans doute déjà germé, mais une étude
au moins, réalisée aux Pays-Bas, n'a pas retrouvé
de corrélation entre la resténose coronaire et la séropositivité
pour le cytomégalovirus [12].
La curiosité et les débats ont à peine commencé
de s'allumer autour du cytomégalovirus que, déjà,
un autre microbe entre sur la scène de l'athérosclérose.
Cette fois, il s'agit d'une bactérie, Chlamydia pneumoniae, découverte
en 1986 comme 3e membre de la famille des chlamydies, aux côtés
de C. psittaci et C. trachomatis. C. pneumoniae (primitivement dénommée
C. TWAR) est responsable d'infections respiratoires fréquentes
mais souvent atypiques, parfois compliquées d'atteintes cardiaques
(myocardite, endocardite). Sur cette base, une première étude
finlandaise [13] a rapporté un titre plus fréquemment élevé
d'anticorps dirigés contre C. pneumoniae dans le sérum de
sujets atteints de maladie coronaire. D'autres travaux séro-épidémiologiques
ont suivi, avec des résultats variables. Surtout, plusieurs études
ont démontré la présence fréquente de la bactérie
dans le tissu athéroscléreux [14]. Dernière en date,
celle de Muhlestein et al. [15] l'a détectée dans 79 % de
coronaires athéroscléreuses (71/90) et seulement dans 4
% de coronaires saines (1/24) examinées par immunofluorescence.
Cependant, contrairement à ce qui est acquis pour les herpèsvirus
[2, 3], aucune donnée expérimentale n'est encore venue étayer
l'hypothèse que C. pneumoniae puisse favoriser le développement
de lésions artérielles de type athéroscléreux
[16].
En cinq ans, l'idée qu'une infection soit capable de jouer un
rôle dans l'inflammation athéroscléreuse a donc pris
un essor incontestable. Elle est spécialement séduisante
dans le cas des herpèsvirus, agents infectieux qui partagent trois
propriétés distinctives : rémanence, latence et récurrence.
De telles caractéristiques s'assortissent bien avec ce que nous
savons de la progression capricieuse et cyclique des plaques athéroscléreuses
: de longues phases de calme y sont entrecoupées de poussées
évolutives, correspondant à des réveils inflammatoires
avec instabilité de la lésion qui peut aboutir à
une rupture de la plaque [17]. Cependant, si l'inflammation athéroscléreuse
donne à l'infection son meilleur atout théorique, il faut
bien voir qu'elle dresse aussi contre elle un très âpre argument.
L'infiltration lympho-monocytaire est un des traits cardinaux de l'inflammation
chronique. Selon la zone considérée, les monocytes activés
(macrophages) représentent entre 20 et 70 % des cellules que contiennent
les plaques d'athérosclérose. Pour une part, ces macrophages
dérivent de monocytes circulants qui ont été recrutés
dans la plaque, l'autre part dérivant de leur multiplication in
situ. En colonisant la plaque, les monocytes sanguins ont pu y importer
des agents infectieux plus ou moins dégradés, incorporés
en leur sein au cours d'une précédente mission de défense
(dans les voies aériennes ou digestives, par exemple). La détection
de protéines ou de fragments génomiques de ces agents dans
les plaques peut donc témoigner d'un simple phénomène
de « vagabondage inoffensif » [18], et non d'une participation
active au processus athéroscléreux. Sans tout à fait
écarter cette éventualité, certaines observations
en affaiblissent la plausibilité. Dans le cas du cytomégalovirus,
l'hybridation in situ indique que les fragments génomiques viraux
sont essentiellement localisés dans les cellules musculaires artérielles
[5], et non dans les monocytes-macrophages. Dans le cas de C. pneumoniae,
l'étude de Muhlestein et al. [15] n'a détecté la
bactérie dans aucune des douze artères coronaires de greffon
cardiaque examinées (alors que l'immunofluorescence était
positive dans 79 % des coronaires atteintes d'athérosclérose
banale, v. supra). Ce résultat négatif suggère qu'une
inflammation artérielle, telle qu'elle existe dans la maladie coronaire
du cœur transplanté, ne suffit pas à entraîner
la présence innocente et non spécifique de C. pneumoniae
dans le tissu.
La nouveauté la plus notable quant à l'hypothèse
infectieuse de l'athérosclérose est stratégique :
soutenue par des arguments substantiels, elle a désormais atteint
une respectabilité suffisante pour sortir de la confidentialité
et être exposée dans des journaux médicaux jouissant
d'une très large audience internationale [6, 7, 10, 11, 15]. Ainsi
prise au sérieux, elle va immanquablement être assujettie
à toutes les investigations et vérifications rigoureuses
qu'elle impose afin de pouvoir être définitivement jugée,
en utilisant tous les moyens de la biologie moderne : les fondations en
étant posées, il apparaît bien plus facile aujourd'hui
qu'il y a 5 ans d'obtenir les crédits de recherche nécessaires
pour se lancer sur la piste infectieuse ; de nombreux projets mixtes,
unissant des chercheurs des domaines cardiovasculaire et infectieux, ne
vont pas manquer de s'élaborer dans cet objectif. Dans 5 ans, on
saura sans doute dire s'il existe, au travers du cytomégalovirus,
de C. pneumoniae ou d'autres agents encore à identifier, un réel
espoir d'améliorer notre efficacité contre l'athérosclérose
en employant des médicaments anti-infectieux ou des vaccins, ou
si, au contraire, les microbes des plaques ne sont que des leurres. Quoi
qu'il advienne, un important pas conceptuel a déjà été
franchi ; l'investigation étiologique de l'athérosclérose
doit aller au-delà des acquis présents, car la correction
des facteurs de risque conventionnels fournit de très substantiels
bénéfices mais ne laisse pas raisonnablement espérer
une maîtrise complète de la maladie. Pour le meilleur comme
pour le pire, rendez-vous donc en 2002 *
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