Le contrôle glycémique est important pour prévenir les complications cardiovasculaires du diabétique non insulinodépendant

ARTICLE

Les arguments en faveur d'un rôle majeur de l'hyperglycémie chronique comme facteur du risque coronaire des diabétiques s'accumulent depuis 1990 environ, même si en manque la preuve définitive. Celle-ci pourrait être apportée par une étude d'intervention dans le diabète non insulinodépendant, comme une étude de grande ampleur, analogue au DCCT (Diabetes control and complications trial) dans le diabète insulinodépendant), démontrant qu'un meilleur contrôle glycémique prévient les accidents coronaires.

De nombreuses études épidémiologiques récentes convergent pour démontrer que l'hyperglycémie chronique est un facteur indépendant puissant du risque coronaire du diabète non insulinodépendant

Différentes études épidémiologiques anciennes, par exemple la grande étude rétrospective de Pirart, avaient suggéré que le risque coronaire du diabète non insulinodépendant n'était pas lié à l'hyperglycémie elle-même. On avait donc pensé que les anomalies métaboliques associées au diabète non insulinodépendant ou encore l'hyperinsulinémie (d'ailleurs très relative en cas de diabète patent) jouaient le rôle athérogène prépondérant.

En fait, toutes les études épidémiologiques récentes infirment cette ancienne façon de voir et suggèrent au contraire le rôle athérogène puissant de l'hyperglycémie.

C'est en particulier le cas du MRFIT (Multiple risk factor intervention trial), étude portant sur 347 978 hommes dont 5 163 diabétiques suivis en moyenne douze ans [1]. À titre d'exemple, le nombre de morts cardiovasculaires dans cette étude de référence a été plus important en cas de diabète sucré normocholestérolémique (moins de 180 mg/
100 ml) : 61,7/10 000 personnes par an, qu'en cas d'hypercholestérolémie (supérieure à 280 mg/100 ml) chez le non-diabétique : 46,1/
10 000 personnes par an.

On retrouve des données analogues dans la Nurses'health study qui fait référence pour la femme [2].

Dans ces mêmes études, l'association d'autres facteurs de risque au diabète non insulinodépendant majore le risque coronaire global au-delà de la simple addition des risques liés à chacun des facteurs pris isolément. En d'autres termes, l'excès considérable du risque coronaire chez le diabétique non insulinodépendant est certes la conséquence de la coexistence habituelle chez ces patients de nombreux facteurs de risque non spécifiquement diabétiques qui multiplient leurs effets propres, mais aussi du diabète per se, indépendamment des autres facteurs de risque qui lui sont associés.

D'autres études récentes plus petites vont dans le même sens [3-6], en précisant qu'existe une forte relation entre le risque coronaire et le degré de l'hyperglycémie.

- L'étude de Göteborg [3] a porté sur 595 hommes âgés de plus de 65 ans et a montré que l'hyperglycémie était un facteur prédictif indépendant de coronaropathie, plus puissant que les triglycérides. L'insulinémie à jeun n'était pas associée au risque coronaire.

- La première étude de Kuopio [4] a porté sur 133 diabétiques non insulinodépendants d'âge moyen, suivis dix ans. Le risque relatif de mort d'origine coronaire était augmenté de 3,7 fois par comparaison à des non-diabétiques appariés, après ajustement pour tous les facteurs de risque, hors la glycémie et l'hémoglobine glyquée. Ce risque était d'autant plus important que le niveau glycémique moyen était élevé. L'insulinémie et le rapport taille/hanche n'étaient pas prédicteurs de mort d'origine coronaire.

- La deuxième étude de Kuopio [5] a porté sur 229 diabétiques âgés de plus de 65 ans. Seuls le taux d'hémoglobine glyquée à l'inclusion et la durée du diabète ont été prédicteurs d'un événement coronaire avec une forte corrélation entre le degré cumulé de ces deux paramètres et le risque coronaire.

- L'étude récente du groupe de Parving [6] a porté sur 328 patients diabétiques âgés de moins de 65 ans à l'inclusion et dont 191 étaient au départ albuminuriques. L'hémoglobine glyquée était un prédicteur plus fort de la mortalité cardiovasculaire à cinq ans que l'albuminurie ou l'hypertension artérielle (figure 1). Ces différents paramètres cumulaient leurs effets prédicteurs.

Traiter uniquement les facteurs de risque vasculaire associés au diabète
non insulinodépendant apparaît très insuffisant pour réduire le morbi-mortalité cardiovasculaire

Il est fréquent d'entendre dire que la prévention du risque coronaire du diabète non insulinodépendant repose essentiellement sur la prise en charge active des facteurs de risque associés au diabète sucré plus que sur la normalisation glycémique.

Cette attitude est bien entendu impérative et doit être mise en œuvre mais elle apparaît insuffisante. Au demeurant, elle ne repose sur aucune donnée validée de manière prospective : la quasi-totalité des grandes études d'intervention sur les différents facteurs de risque vasculaire ont exclu de leur recrutement les diabétiques ou ne les ont pas analysés à part. Il est vrai que cette analyse à part a été effectuée rétrospectivement dans quelques études, notamment d'hypolipémiants, de fibrates ou de statines : les résultats observés dans le sous-groupe des diabétiques étaient analogues, voire supérieurs, à ceux observés pour l'ensemble de l'étude. Ce résultat positif et démontré de l'emploi des drogues hypolipémiantes en prévention primaire ou secondaire du risque coronaire des diabétiques dyslipidémiques ne signifie pas, loin de là, que le risque résiduel des patients ainsi traités soit annulé.

La méta-analyse de Yudkin [7] essaie d'évaluer l'impact des thérapeutiques dirigées contre les différents facteurs de risque du diabétique, hors traitement du diabète, en posant la question suivante : quel aurait été le bénéfice du traitement des différents facteurs de risque chez les diabétiques si on avait appliqué aux patients du MRFIT les résultats des principales études d'intervention publiées tels qu'ils se dégagent des grandes méta-analyses ? En d'autres termes, peut-on, en traitant les différents facteurs de risque rencontrés chez les diabétiques, réduire au niveau des sujets non diabétiques la surmortalité coronaire qui caractérise la maladie ? Les calculs de cette méta-analyse reposent sur l'hypothèse que l'effet proportionnel des traitements est le même chez le diabétique et le non-diabétique : hypothèse à vrai dire confirmée par les quelques études d'intervention qui ont analysé les diabétiques à part. Il apparaît dans tous les calculs de cette méta-analyse que le bénéfice du traitement des seuls facteurs de risque non diabétologiques chez les diabétiques est à la fois intéressant et insuffisant. À titre d'exemple, pour un diabétique non insulinodépendant à risque initial maximal puisque associant hypertension artérielle, hypercholestérolémie et tabagisme, le traitement combiné de ces trois facteurs de risque diminue de 27 % par an les morts coronaires. Il en résulte cependant, d'après les calculs de Yudkin, un chiffre médiocre en risque absolu illustré sur le tableau I. La mortalité coronaire résiduelle des diabétiques dont on traite les différents facteurs de risque indépendamment du diabète sucré apparaît donc considérable, du moins par des calculs indirects de ce type.

Certains des mécanismes proposés pour rendre compte du risque macrovasculaire du diabète non insulinodépendant sont la conséquence
de l'hyperglycémie

C'est en particulier le cas de la glycation des protéines qui pourrait contribuer au développement des complications macrovasculaires par les mécanismes suivants [8] :

- les lipoprotéines de basse densité glyquées interviennent pour constituer les foam cells via un récepteur spécifique différent du récepteur scavenger ;

- les lipoprotéines de haute densité glyquées sont moins efficaces que les natives pour assurer la voie de retour ;

- le phénomène de pontage ou cross-linking entre les protéines glyquées de structure augmente la rigidité artérielle ;

- le collagène glyqué retient les lipoprotéines de basse densité, attire les monocytes (réaction inflammatoire caractéristique de la plaque d'athérome), inactive le monoxyde d'azote endothélial ;

- un traitement par l'aminoguanidine (qui inhibe la glycation) prévient l'athérome induit chez l'animal par un régime riche en graisses.

Par ailleurs, pour améliorer, voire normaliser, les nombreuses anomalies lipidiques qui caractérisent le diabète non insulinodépendant mal équilibré et qui contribuent de toute évidence au risque coronaire de la maladie, la première étape thérapeutique est d'améliorer le contrôle glycémique. Les différentes prises de position ou statements des sociétés scientifiques (American Diabetes Association 1989, ALFEDIAM 1995) ont toutes insisté sur ce point. Le régime alimentaire et l'exercice physique sont à proposer en première intention. Les sulfamides hypoglycémiants permettent de normaliser les triglycérides et de remonter (incomplètement) le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité s'ils obtiennent la normalisation glycémique [9]. L'insulinothérapie est également très efficace : la normalisation glycémique par une insulinothérapie intensive normalise l'hypertriglycéridémie qui caractérise le diabète non insulinodépendant mal équilibré, y compris lorsque cette insulinothérapie s'accompagne d'une prise de poids. La correction de la diminution du cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité est en revanche partielle et inconstante [10].

Dans le même ordre d'idées, on sait que l'insulinothérapie ou le traitement oral, quand il est efficace sur le niveau glycémique, améliorent la plupart des anomalies rhéologiques, notamment plaquettaires, qui caractérisent le diabète non insulinodépendant mal équilibré et qui sont considérées comme des facteurs de risque de thrombose.

Le traitement par l'insuline pourrait réduire le risque macrovasculaire du diabète non insulinodépendant

À la suite d'études épidémiologiques qui établissaient un lien entre insulinémie et risque coronaire, généralement chez des sujets à tolérance glucidique normale ou intolérants au glucose mais non diabétiques, une certaine crainte s'est manifestée de voir l'insulinothérapie des diabétiques être, au mieux, peu efficace ou, au pire, délétère vis-à-vis des complications macrovasculaires de la maladie.

Il est en fait de plus en plus admis que nombre des anomalies qui accompagnent les syndromes d'insulinorésistance ne sont pas la conséquence de l'hyperinsulinémie, mais plutôt le fait de l'insulinorésistance elle-même. C'est le cas de l'augmentation de production des lipoprotéines de très basse densité puisqu'un apport suffisant d'insuline exogène ne majore pas mais, au contraire, réduit l'anomalie [11]. D'une manière générale, le débat sur le rôle athérogène potentiel de l'hyperinsulinémie s'est déplacé [3, 4, 12] : chacun s'accorde à voir dans l'hyperinsulinémie un marqueur, au demeurant non retrouvé dans toutes les études, d'une situation athérogène complexe et non pas un agent causal de risque coronaire.

En tout cas, l'hyperinsulinémie, pourtant majeure et parfois chronique, qui résulte des insulinomes ne semble pas être à l'origine d'une surmorbidité coronaire ni même d'une altération des facteurs classiques de risque vasculaire [13].

En ce qui concerne le traitement par l'insuline des diabétiques, les quelques résultats publiés sont plutôt encourageants.

Dans l'étude de l'UGDP (University group diabetes program) [14], la morbi-mortalité d'origine coronaire n'était pas majorée dans les groupes insulinotraités. Quant au DCCT [15], qui portait certes sur des diabétiques de type I, il a montré une tendance nette (cinq fois moins d'événements coronaires, ce qui n'était pas significatif, compte tenu du faible nombre absolu d'événements) à la réduction du risque coronaire dans le groupe traité de manière intensive.

L'étude dite VACSDM (Veterans affairs cooperative study on glycemic control on complications in type II diabetes) avait comme ambition d'être l'équivalent du DCCT pour le diabète non insulinodépendant. Elle s'est pour l'instant résumée à une étude de faisabilité qui a porté sur 153 patients suivis environ deux ans. Les résultats diabétologiques ont été très encourageants [16] : on peut, par une insulinothérapie adaptée éventuellement associée à des sulfamides, bien contrôler la glycémie de patients diabétiques de type II initialement résistants au traitement oral maximal. Il a été cependant suggéré dans cette étude une discrète majoration du risque coronaire, à la limite de la significativité, difficile à interpréter sur un suivi court d'une petite cohorte de patients qui pouvaient être à l'inclusion des coronariens connus.

L'étude prospective randomisée récente DIGAMI [17] infirme ces craintes et représente un argument central, si elle est confirmée, en faveur de l'insulinothérapie du diabète non insulinodépendant mal équilibré pour prévenir le risque coronaire. Cette étude a comparé le traitement par insuline chez 306 diabétiques qui avaient présenté un infarctus du myocarde récent à un traitement conventionnel peu agressif chez 314 autres. Les patients randomisés dans le groupe d'insulinothérapie ont été mis à une perfusion d'insuline et de glucose dès leur admission pour infarctus et pendant leur séjour en soins intensifs. Le relais a été ensuite pris par une insulinothérapie en multi-injections. Une réduction de 30 % de la mortalité coronaire a été observée dès le 3^e mois et s'est maintenue après un an de traitement dans le groupe insulinotraité (figure 2).

Au total, il apparaît que le glucose est toxique pour les artères, alors que l'insuline ne l'est pas.

Quel objectif glycémique pour la prévention cardiovasculaire ?

La question du seuil glycémique, si seuil il y a, en dessous duquel il conviendrait de se situer pour prévenir les complications vasculaires est importante mais non résolue. Le DCCT a permis, pour les complications spécifiques, de montrer à la fois :

- qu'il n'y avait pas de seuil : quel qu'en soit le niveau initial, une baisse de 10 % du taux de l'hémoglobine glyquée diminue de 30 à 40 % le risque de survenue ou d'aggravation des différentes complications ;

- qu'en nombre non plus relatif mais absolu d'événements, le risque de complications était faible en dessous d'une valeur d'hémoglobine glyquée de 7,5 % environ.

Rien de tel n'a été publié pour le diabète non insulinodépendant, a fortiori pour le risque vasculaire qui est, en tout état de cause, multifactoriel et dans la genèse duquel l'hyperglycémie n'intervient que pour une part. Le modèle de l'intolérance au glucose, situation athérogène connue et qui pourrait suggérer un seuil très bas, n'est pas nécessairement pertinent car les facteurs et mécanismes d'athérogenèse dans cette situation ne sont pas a priori ceux par lesquels l'hyperglycémie chronique du diabète non insulinodépendant patent joue un rôle athérogène propre.

On peut donc simplement proposer, sans certitude scientifique aucune, que l'hyperglycémie pourrait représenter un facteur de risque vasculaire au prorata de son importance sans phénomène de seuil. Les arguments suivants, indirects, militent dans ce sens :

- il n'y a pas de seuil athérogène mais un continuum pour d'autres facteurs métaboliques de risque vasculaire, par exemple les concentrations plasmatiques de cholestérol ;

- les différentes études récentes citées ci-dessus ont montré une forte corrélation entre la survenue d'accidents coronaires chez le diabétique non insulinodépendant et le niveau de l'hémoglobine glyquée [3-6] ;

- l'amélioration des triglycérides et/ou des anomalies rhéologiques observée sous insuline est proportionnelle à l'amélioration glycémique. On peut penser qu'il en est de même du niveau de glycation des protéines concernées dans les mécanismes d'athéro-thrombose ;

- dans l'étude DIGAMI [17], la réduction de la mortalité coronaire a été observée dans le groupe insulinotraité alors même que la glycémie moyenne restait relativement élevée à 9,6 mmol par litre (contre 11,7 dans le groupe témoin).

Au total, dans l'état actuel des données dont nous disposons, il apparaît raisonnable de diminuer, au mieux de nos possibilités thérapeutiques, le niveau glycémique moyen du diabète non insulinodépendant pour prévenir le risque macrovasculaire.

CONCLUSION

Contre cette façon de faire, il est parfois objecté qu'on arrive trop tard : les lésions athéromateuses seraient déjà constituées au moment du diagnostic de diabète sucré. Il est indiscutable que le diabète non insulinodépendant vient généralement se greffer sur une longue histoire de syndrome dit d'insulinorésistance, consécutif ou non à un excès de graisse abdominale, avec l'augmentation du risque coronaire qui caractérise ce syndrome. Dans cette façon de voir, le diabète non insulinodépendant ne serait qu'un épiphénomène tardif et inconstant ne contribuant guère à la pathogénie d'accidents coronaires programmés par cette longue histoire prédiabétique. Le traiter de manière active ne serait donc pas essentiel.

Cette façon de voir nous apparaît excessivement réductrice.

- Tous les diabètes non insulinodépendants, loin de là, ne sont pas la conséquence d'un syndrome d'insulinorésistance ancien. Il en est qui résultent exclusivement d'une défaillance b-insulaire, le MODY en témoigne.

- Lorsqu'il se constitue, le diabète non insulinodépendant vient contribuer de manière indépendante et puissante au risque coronaire (nous avons vu les différents arguments qui le démontrent). En d'autres termes, même lorsqu'il vient compliquer un syndrome ancien d'insulinorésistance, le diabète non insulinodépendant ajoute son risque coronaire propre qui est majeur. La figure 3 schématise cette conception.

- Il est erroné de penser qu'on arrive trop tard, même lorsqu'une coronaropathie est constituée. L'infarctus du myocarde est davantage le fait de lésions jeunes et instables que de vieilles plaques... Toutes les études d'intervention en prévention secondaire, autrement dit après un premier infarctus c'est-à-dire sur des coronaires déjà très abîmées, ont montré qu'on pouvait être très efficace, généralement plus, du moins en risque absolu, qu'en prévention primaire.

Au total, si le diabète non insulinodépendant survient généralement après de longues années d'évolution d'une maladie athérogène, il y ajoute un risque spécifique important. Il faut donc mettre en œuvre toutes les mesures de prévention du risque cardiovasculaire : corriger au mieux les facteurs de risque non spécifiques mais aussi viser à la normalisation glycémique, par l'insulinothérapie si besoin. C'est d'ailleurs un moyen essentiel de corriger les anomalies des lipides et de l'hémostase. On peut espérer qu'on réduira ainsi le risque coronaire important propre à l'hyperglycémie chronique qu'il serait léger de négliger par une attention exclusive portée aux anomalies non diabétologiques

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