Rôle des lipides dans les accidents vasculaires cérébraux

ARTICLE

La relation entre hyperlipidémie et accidents vasculaires cérébraux a longtemps fait l'objet de peu d'attention. Le rôle prépondérant de l'hypertension artérielle comme facteur de risque et le bénéfice indiscutable des hypotenseurs en termes d'accidents évités peuvent expliquer ce fait. Par ailleurs, la forte relation qui existe entre hyperlipidémies et coronaropathies ischémiques, dont la fréquence est plus importante, a occupé le devant de la scène. Enfin, les expérimentations animales montraient que le régime riche en lipides avait un effet rapide et important au niveau coronaire mais entraînait peu de lésions sur les artères intracrâniennes, sauf chez l'animal hypertendu. Les patients présentant une hypercholestérolémie familiale pure meurent, pour la quasi-totalité, d'accidents cardiaques ; les accidents vasculaires cérébraux qui surviennent chez eux sont dus plutôt aux complications thromboemboliques de l'infarctus qu'à une athérosclérose importante des artères cérébrales. Enfin, la fréquence globale des coronaropathies est plus grande, si bien que le bénéfice des hypolipidémiants en termes d'infarctus évités est beaucoup plus important que le bénéfice en termes d'accidents vasculaires cérébraux évités. Par exemple, dans le Coronary drug project, il y a eu six accidents vasculaires cérébraux et 238 accidents d'origine coronaire dans le groupe acide nicotinique [1].

Des données plus récentes permettent de mieux connaître le rôle des lipides dans les accidents vasculaires cérébraux. En effet, les études différencient plus facilement les causes d'accidents vasculaires cérébraux, grâce aux progrès de l'imagerie, et montrent un bénéfice possible des hypolipidémiants. Cet effet est potentiellement intéressant car la fréquence de ces accidents reste importante, avec une prévalence estimée entre 500 000 et 600 000 cas et une incidence de 100 000 à 200 000 par an. La mortalité de ces accidents est élevée et les conséquences pour l'individu et la société sont importantes du fait du handicap secondaire. Il est donc urgent de programmer une étude afin de confirmer l'intérêt des hypolipidémiants chez les sujets à haut risque d'accidents vasculaires cérébraux.

Enfin, alors que les relations entre accidents vasculaires cérébraux et lipides sont moins nettes que celles entre lipides et accidents coronaires, il existe en revanche une forte association entre athérome carotidien et divers paramètres lipidiques. De plus, les fortes relations entre état carotidien et risque cardiaque font de l'échographie carotidienne une technique potentiellement importante pour sélectionner les sujets hyperlipidémiques à haut risque vasculaire.

Relation entre lipides et athérome des axes à destinée cervico-encéphalique

Les axes vasculaires susceptibles d'être en cause dans les accidents vasculaires cérébraux sont la crosse de l'aorte, comme l'ont montré Amarenco et al. [2], les carotides, les vertébrales extracrâniennes et les artères intracérébrales de gros et plus petit calibre. Les facteurs de risque de lésions de ces artères diffèrent. Il existe une forte relation entre lipides et athérome carotidien, tant dans les études cliniques avec exploration ultrasonore [3-5] que dans les études autopsiques [6, 7]. Au contraire, la relation entre lipides et athérome, ou lésion des artères intracrâniennes, est beaucoup plus faible. Dans l'hypercholestérolémie homozygote, caractérisée par une coronaropathie ischémique avant l'âge de 20 ans et des lésions athéroscléreuses véritablement envahissantes de la racine de l'aorte et des coronaires, il a été montré que les artères du cercle de Willis étaient indemnes de lésions [8]. Nous avons retrouvé une forte relation entre athérosclérose carotidienne et cholestérolémie dans une population de sujets dyslipidémiques (tableau I) [3] et des résultats identiques ont été retrouvés en France par d'autres équipes (tableaux II et III) [4].

Le rôle des triglycérides est complexe à analyser, tant au niveau coronaire que cérébral. En effet, les études restent contradictoires. On peut actuellement penser que les triglycérides ont un rôle direct assez faible mais qu'ils représentent un important marqueur du risque d'accident vasculaire cérébral puisqu'ils sont associés à une hypertension artérielle, une obésité androïde et des troubles de l'hémostase. Il a été aussi montré que l'hypertriglycéridémie postprandiale est associée à l'athérosclérose carotidienne [9]. L'augmentation du taux de Lp(a) est associée à la présence, voire à la progression, des plaques d'athérome au niveau des carotides, y compris chez des patients dyslipidémiques asymptomatiques.

Relation entre lipides et accidents vasculaires cérébraux

Une différence importante entre accidents vasculaires cérébraux et coronaropathies est que les accidents vasculaires cérébraux ont des causes multiples. Il faut différencier les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques. De plus, pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, il existe de nombreuses causes : les accidents liés à l'athérosclérose des artères cérébrales représentent 30 à 40 % des cas, les embolies d'origine cardiaque 20 à 30 %, l'artériolopathie causant les petits infarctus lacunaires 20 % des cas, et une cause inconnue concerne 30 % des cas ; alors que les étiologies rares, incluant les artérites inflammatoires, infectieuses ou des maladies génétiques (homocystinurie, maladie du tissu conjonctif, maladie de Fabry, cytopathies mitochondriales...), dans lesquelles les lipides ne jouent pas de rôle connu, représentent moins de 1 % des accidents.

Les études épidémiologiques prospectives prenant en compte le risque global d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques ont un peu de chance de mettre en évidence le rôle du cholestérol du fait de la fréquence plus faible des accidents vasculaires cérébraux, en raison du décès précoce par coronaropathie et parce que nombre d'entre elles ne prennent pas en compte les différentes étiologies d'accidents vasculaires cérébraux. Cette prise en compte est faite dans des études cas-témoins et aboutit à des résultats variables, probablement du fait du petit nombre de cas étudiés. Dans l'étude de Pedro-Botet, il existe une élévation des concentrations de cholestérol, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, de Lp(a) et des lipoprotéines de densité intermédiaire, alors que le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité est plus bas dans le groupe accidents vasculaires cérébraux ischémiques par rapport à une population témoin [10]. La seule différence trouvée entre accidents vasculaires cérébraux lacunaires, où le rôle de l'hypertension semble bien identifié, et accidents vasculaires cérébraux athérothrombotiques est une concentration de lipoprotéines de basse densité et de cholestérol total plus élevée dans ce dernier groupe. Dans l'étude prospective faite à Oslo avec un suivi de douze ans, la cholestérolémie est un facteur de risque significatif pour la mortalité et de signification limite (p = 0,08) pour la morbidité par accidents vasculaires cérébraux [11]. Les résultats de l'étude faite à Framingham montrent aussi une relation entre cholestérolémie (supérieure à 2,4 g/l) et accidents vasculaires cérébraux ischémiques chez l'homme de 50 à 59 ans. Une revue de dix études prospectives montre une augmentation du risque pour les individus dont la cholestérolémie est supérieure à 2,2 g/l [12]. Dans l'étude de Copenhague, il existe une relation entre triglycérides et accidents vasculaires cérébraux ischémiques [13]. Le rôle du cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité est bien identifié dans les coronaropathies. Il semble aussi important dans les accidents vasculaires cérébraux. Une étude comparant le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité en fonction du premier territoire touché montre que la concentration des lipoprotéines de haute densité est la plus basse pour les patients avec artérite des membres inférieurs (39,7 ± 12,9), puis pour ceux avec accidents vasculaires cérébraux (41,2 ± 8,9), puis pour ceux avec coronaropathie (54,2 ± 11,8). Il reste toutefois à montrer que cette différence n'est pas due à un facteur de confusion, comme le tabac pour l'artérite de membres inférieurs (puisque le tabac, abaissant les lipoprotéines de haute densité, est un facteur de risque majeur pour l'artérite). De même, l'obésité et l'hypertension, associées à la baisse des lipoprotéines de haute densité pourraient s'accompagner d'un cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité plus bas chez les patients avec accidents vasculaires cérébraux. La comparaison des paramètres lipidiques chez 86 patients séparés en deux groupes (48 accidents vasculaires cérébraux corticaux et 38 lacunaires) montre comme seule différence significative un cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité plus bas dans le groupe avec accidents vasculaires cérébraux corticaux (38 ± 2,1 contre 47 ± 3,7 mg/dl, p < 0,05).

En ce qui concerne la pathologie vasculaire cérébrale, plusieurs études montrent une augmentation du taux de la Lp(a) chez les patients atteints d'accidents vasculaires cérébraux (tableau IV). L'augmentation du taux de Lp(a) est surtout mise en évidence chez des patients ayant présenté un infarctus cérébral suite à l'occlusion d'une grosse artère ou une démence vasculaire alors que les sujets lacunaires (obstruction non athéroscléreuse d'une artère de petit calibre) n'ont pas d'augmentation de ce paramètre. Deux types de mécanismes sont suggérés pour le rôle de la Lp(a) dans les coronaropathies. En raison de l'homologie de structure avec le plasminogène, la Lp(a) pourrait interférer avec les phénomènes de fibrinolyse et favoriser les phénomènes de thrombose. L'autre mécanisme ferait plutôt intervenir la Lp(a) dans l'athérome, l'augmentation de la Lp(a) étant mise en évidence dans des lésions artérielles athéromateuses. Ces deux mécanismes pourraient être complémentaires pour la Lp(a), car les accidents cliniques coronariens sont le résultat de l'association de l'athérosclérose et de la thrombose.

Une autre étude a comparé les paramètres lipidiques chez 75 patients avec occlusion de la carotide interne, 47 avec occlusion de la cérébrale moyenne et 32 avec occlusion de l'artère basilaire. La cholestérolémie était dans ces trois groupes respectivement de 227,2 ± 4,5, 192,8 ± 6,3 et 235,6 ± 8,3 et différente du groupe contrôle (194,3 ± 2,6) pour le premier et le dernier sous groupe [14].

Le cholestérol bas s'accompagne d'une augmentation du risque d'accidents vasculaires cérébraux par hémorragie

Dans l'étude MRFIT, ayant permis un suivi d'une cohorte importante d'hommes de 35 à 57 ans, il existe une augmentation du risque hémorragique quand le cholestérol est inférieur à 160 mg/dl et les sujets avec hémorragie ont en moyenne une cholestérolémie plus basse (tableau V). Cette relation est plus nette dans le groupe dont la pression artérielle diastolique est supérieure à 90 mmHg. Des résultats identiques sont retrouvés dans l'étude d'Honolulu et l'analyse des deux études combinées montre que le risque relatif d'avoir un accident hémorragique quand le cholestérol est très bas est de 1,86 (p < 0,001). La physiopathologie n'est pas connue mais la possibilité d'un facteur de confusion (alcool), d'une fragilisation de l'endothélium, du rôle de l'albumine plus basse ou d'anomalie de la coagulation a été avancée. Les études thérapeutiques n'ont pas montré d'augmentation du risque d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques sous hypolipidémiants mais peu de patients avaient une cholestérolémie inférieure à 160 mg/dl. Cette relation doit être connue avant de proposer des diminutions drastiques du cholestérol, même chez le sujet normocholestérolémique.

Effets des hypolipidémiants sur la fréquence des accidents vasculaires cérébraux

Les études de prévention primaire réalisées jusqu'à présent ne montrent pas de bénéfice sur la fréquence des accidents vasculaires cérébraux

L'étude de Los Angeles (Los Angeles veterans administration study) (revue des études diététiques [15]) est une étude de prévention menée en double aveugle comparant deux types de régime : d'une part, 40 % de calories provenant des graisses, 650 mg de cholestérol et un rapport acide gras polyinsaturé/saturé (P/S) de 0,3-0,4 et, d'autre part, 365 mg de cholestérol et un rapport P/S
de 1,7. Dans le groupe témoin (422 hommes), neuf ont eu un accident vasculaire cérébral et trois seulement dans le groupe traité.

L'étude de la LRCPPT (Lipid research clinic primary prevention trial) [16] a comparé pendant sept ans un groupe de 1 900 hommes sous placebo et 1 906 sous cholestyramine (Questran^®). Dans le groupe traité, il y a eu réduction de l'incidence des infarctus du myocarde de 19 %, malgré la mauvaise observance du traitement. Le tableau VI montre les résultats sur l'incidence des accidents vasculaires cérébraux.

L'étude d'Helsinki (Helsinki heart study) [17] est une étude prospective sur cinq ans, randomisée et en double aveugle, comparant l'efficacité du gemfibrozil 1 200 mg (2 051 hommes) et d'un placebo (2 030 hommes). Sur un plan cardiovasculaire, le total des cardiopathies ischémiques a été de 56 sous gemfibrozil et 84 sous placebo, c'est-à-dire une réduction significative (p < 0,02) de 34 %. Dans cette étude, il y a eu trois accidents vasculaires cérébraux sous placebo et un dans le groupe traité, contre cinq accidents vasculaires cérébraux hémorragiques dans le groupe traité et un dans le groupe placebo. L'étude OMS a permis de comparer l'évolution de la mortalité et de la morbidité dans un groupe sous placebo et un groupe traité par clofibrate (1,6 g par jour). Les hommes âgés de 30 à 59 ans, indemnes de coronaropathie et ayant une cholestérolémie dans le tertile supérieur de la distribution, ont été inclus. Les résultats importants de cette étude sont, d'une part, la confirmation de la baisse de la morbidité coronarienne dans le groupe traité par clofibrate mais, d'autre part, un effet négatif sur la mortalité totale. Cet effet négatif est lié surtout à un excès de mortalité due aux maladies du foie, de la vésicule biliaire et des intestins. Par ailleurs, il existe une surmortalité par accidents vasculaires cérébraux (47 sous placebo et 62 dans le groupe clofibrate).

Les résultats de l'étude de prévention primaire (étude WOSCOPS), réalisée en Écosse avec la pravastatine, sont une avancée majeure dans le domaine du traitement de l'hypercholestérolémie [18]. Cette étude a été réalisée en double insu (placebo contre 40 mg de pravastatine) chez 6 595 hommes indemnes d'infarctus du myocarde. Le suivi est de 4,9 ans. La diminution de 20 % du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité s'est accompagnée d'une diminution très significative des décès coronaires et infarctus non mortels combinés (174 contre 248 soit une baisse de 31 %, p = 0,0001), de la mortalité cardiovasculaire (50 contre 73 soit une baisse de 32 %, p = 0,033) et d'une réduction de 22 % de la mortalité totale (106 contre 135, p = 0,051 et 0,039 avec ajustement sur les facteurs de risque à l'entrée dans l'étude). La baisse des accidents vasculaires cérébraux est de 11 % (p = 0,57) (51 accidents vasculaires cérébraux dans le groupe placebo et 46 dans le groupe traité), mais il faut noter le jeune âge des patients (45 à 64 ans) comparé à l'âge moyen de l'infarctus cérébral (70 ans), si bien que l'on devait s'attendre à un faible nombre d'événements cérébraux.

Les grands essais en prévention secondaire en dehors de ceux réalisés avec des statines sont aussi dans leur ensemble négatifs

Le Coronary drug project est un projet de prévention secondaire dont les objectifs initiaux étaient d'évaluer la baisse des événements cardiovasculaires et de la mortalité sous deux doses d'œstrogènes, D-thyroxine, acide nicotinique et clofibrate par rapport à un groupe placebo dont la taille était 2,5 fois plus grande que les groupes traités [1]. L'essai a été prématurément interrompu pour les deux premiers groupes en raison d'une surmortalité (cancers et accidents thromboemboliques) dans le groupe œstrogènes et d'une augmentation de la fréquence des accidents coronaires et d'extrasystolie sous D-thyroxine. Cette étude ne montre pas de baisse significative des accidents vasculaires cérébraux. L'étude de Carlson est caractérisée par le fort pourcentage de sujets hypertriglycéridémiques [19]. Au total, 555 survivants d'infarctus du myocarde, âgés de moins de 70 ans ont été suivis pendant cinq ans. Deux groupes déterminés au hasard ont reçu chacun des conseils diététiques et des traitements pour réduire leur niveau de facteur de risque. Le premier groupe a reçu en plus un traitement hypolipidémiant associant 2 g de clofibrate et 3 g d'acide nicotinique. Les patients du groupe traité ont eu une baisse de 36 % de la mortalité par coronaropathie (p < 0,01) et il y a eu quatre accidents vasculaires cérébraux dans le groupe contrôle et un dans le groupe traité (différence non significative). Enfin, dans l'étude CHAOS faite aussi en prévention secondaire, il y a eu un accident vasculaire cérébral dans chaque groupe (2 002 patients avec un suivi moyen de 510 jours traités par vitamine E ou sous placebo) [20].

Comme en prévention primaire, les résultats de ces grands essais sont globalement négatifs. Ils montrent aussi que la fréquence des accidents vasculaires cérébraux est très faible du fait des critères de sélection de la population. Ces résultats sont cohérents avec une méta-analyse de treize essais où, globalement, aucune baisse du nombre des accidents cérébraux n'a pu être mise en évidence.

Deux études plus récentes faites avec des statines sur des effectifs de patients importants vont dans un sens différent. Dans l'étude 4 S réalisée en prévention secondaire de coronaropathie, il y a eu baisse de 30 % des accidents cérébraux mortels et non mortels combinés. Dans cette même étude, aucun cas d'accident hémorragique n'est rapporté. Dans l'étude CARE dont l'objectif était d'analyser les résultats de la baisse du cholestérol chez des sujets ayant eu un infarctus du myocarde, mais avec un cholestérol normal ou peu élevé, il y a eu une baisse de presque 30 % (p = 0,07) des accidents vasculaires cérébraux dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. L'essai a duré cinq ans et a inclus 4 159 sujets ayant eu un infarctus du myocarde et âgés de 21 à 75 ans.

Les résultats des méta-analyses des essais thérapeutiques avec les statines

Récemment, deux communications présentées lors de la 69^e session du congrès de l'American heart association montrent que les statines entraînent une diminution significative des accidents vasculaires cérébraux (abstracts 4351 et 3158, Circulation 94 : I-540 et I-744). Ces analyses combinées, en augmentant le nombre de sujets, entraînent une augmentation de la puissance statistique. Dans la première analyse, treize essais dont neuf avec la pravastatine ont été analysés. Au total 104 et 304 accidents ont été recensés respectivement dans les études de prévention primaire et secondaire. La réduction des événements est de 14,5 % en prévention primaire (non significative) et de 30,3 % en prévention secondaire (p = 0,002). Dans la deuxième méta-analyse, quatorze essais incluant 24 000 sujets suivis en moyenne 3,1 ans ont été inclus. La réduction moyenne du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité est de 31 %. Au total, il y a eu 279 accidents vasculaires cérébraux. La réduction du nombre d'accidents est de 28 % (intervalle de confiance 17-38 %). Le mécanisme de la réduction n'est pas connu et peut inclure :

- une réduction des accidents emboliques secondaires aux infarctus, mais il existe aussi une réduction des accidents athérothrombotiques ;

- une diminution de l'athérosclérose carotidienne et/ou une stabilisation des plaques ;

- un effet direct ou indirect par le biais de la baisse du cholestérol sur la fonction endothéliale ou le risque de thrombose.

Les études avec pour objectif l'analyse de l'effet des régimes et médicaments sur la plaque d'athérosclérose carotidienne

Il existe encore peu d'études sur l'effet des traitements hypolipidémiants sur l'athérome carotidien constitué. Chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale sévère, l'évolution des plaques a été suivie par des échographies itératives. Les auteurs ont suivi sept patients (et dix-sept plaques d'athérome carotidien) pendant 17 mois au cours d'un traitement par aphérèse des lipoprotéines de basse densité. Il a été observé une regression des lésions chez tous les patients [21].

Des essais comprenant des populations de patients peu importantes (au maximum quelques centaines) ont eu pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant sur la progression et la régression des plaques [22-25]. La plupart de ces essais étaient destinés à analyser l'effet sur les plaques coronaires, mais certains avaient comme analyse auxiliaire celle des plaques carotides et d'autres avaient cette analyse comme objectif principal (en particulier l'étude ACAPS). L'étude CLAS [22] (Cholesterol lowering atherosclerosis study) (tableaux VII et VIII) est une étude randomisée avec groupe placebo, réalisée chez 162 sujets masculins âgés de 40 à 59 ans ayant subi un pontage aorto-coronarien. La moitié des sujets étaient traités par une diététique hypolipidémiante et l'association de deux hypolipidémiants puissants : une résine, le colestipol, et l'acide nicotinique. L'autre moitié des sujets étaient traités par le placebo de ces médicaments. Une angiographie coronarienne fut pratiquée avant traitement et deux ans après le début du traitement, 106 sujets ayant poursuivi l'étude pendant quatre ans et ayant eu de nouveau une coronarographie. Les modifications lipidiques ont permis la modification favorable des lésions athéroscléreuses coronaires. Un groupe plus restreint de sujets a eu une étude des carotides et les résultats montrent la diminution de l'épaisseur du mur postérieur au bout de quatre ans. L'évolution de l'athérome était corrélée à celle des principaux facteurs de risque lipidiques.

D'autres études portant sur des effectifs plus importants ont montré une tendance à la baisse des accidents vasculaires cérébraux. L'étude dite 118 montre que le traitement hypolipidémiant peut avoir un effet précoce sur les événements coronaires [24]. Au total, le nombre d'événements cardiovasculaires a été de treize dans le groupe placebo et de un dans le groupe traité (p < 0,001). La précocité des résultats cliniques suggère qu'un autre mécanisme, différent de celui qui agit sur la taille des plaques coronaires pourrait être en cause. Isolément, les études avec la pravastatine ne montrent pas de diminution du nombre des accidents vasculaires cérébraux, mais compte tenu des effectifs, un tel résultat était attendu. En revanche, l'analyse conjointe prévue dans l'élaboration des protocoles initiaux montre une diminution plus conséquente. Cette analyse comprend quatre études et totalise 1 891 patients à haut risque de maladies cardiovasculaires. Il a été observé une diminution de 62 % des accidents vasculaires cérébraux (p = 0,054, ce qui correspond à treize accidents contre cinq). Il est à noter que la fréquence des accidents cérébraux est 3,5 fois plus importante que celle des accidents coronaires dans le groupe placebo.

L'étude ACAPS [25] (tableau IX) est une étude randomisée faite en double aveugle avec un groupe placebo et un suivi de 34,1 mois, impliquant 919 hommes et femmes de 40 à 79 ans (230 patients dans le groupe placebo, 231 patients dans le groupe lovastatine, 229 patients dans le groupe warfarine, 229 patients dans le groupe lovastatine et warfarine). Les résultats montrent une diminution de la progression des lésions carotidiennes. Cette diminution est statistiquement significative mais, comme au niveau coronaire, reste très faible. Le bénéfice d'une telle diminution au niveau coronaire a même été discuté, mais les résultats les plus récents ont montré qu'ils étaient patents et que la diminution faible des lésions s'accompagnait d'une diminution majeure des événements. La possibilité d'une stabilisation de la plaque a été avancée. Dans cette étude, il y a eu cinq accidents vasculaires cérébraux dans le groupe placebo et aucun dans le groupe lovastatine (différence non significative).

Ces résultats, ainsi que ceux de l'étude CARE et de l'étude 4S sur une population dont le risque d'accidents vasculaires cérébraux est faible, sont suffisamment encourageants pour justifier la mise en route d'une étude spécifique sur les accidents vasculaires cérébraux.

Effets des traitements selon les caractéristiques échographiques des plaques

Les plaques d'athérome carotidien ont des caractéristiques échographiques qui peuvent être hétérogènes et des plaques fibreuses sont décrites commes riches en échos alors que d'autres, plus riches en lipides et probablement plus jeunes, sont décrites comme étant moins échogènes. Dans une étude, les plaques ont été séparées en quatre plaques denses et dix-sept plaques plus faiblement échogènes. Le faible nombre des analyses ne permet pas de faire de différence entre les deux types de plaques.

La structure et l'aspect de la plaque semblent importants au niveau coronaire. Dans la même logique nous avons cherché à tester, dans un essai pilote, l'effet d'un traitement hypolipidémiant sur des plaques sélectionnées par échographie sur leur caractère « jeune », c'est-à-dire riche en lipides et peu échogène. En tenant compte du fait que la tendance évolutive naturelle des plaques carotidiennes est stable dans deux tiers des cas environ, qu'elle progresse dans un tiers des cas et que la régression spontanée est encore contestée, il était particulièrement intéressant d'évaluer les thérapeutiques hypolipidémiantes sur l'athérome carotidien, d'autant que l'action bénéfique de ces drogues sur l'évolution de l'athérosclérose coronaire a été démontrée. Le but de cet essai pilote était donc d'évaluer l'évolution de plaques carotides « jeunes », asymptomatiques, suivies trois ans par échotomographie à haute résolution chez des patients hyperlipidémiques traités par le régime et/ou le bézafibrate. Nos résultats montrent clairement que l'évolution de vingt-sept plaques « jeunes » peut être obtenue par une diminution relative de la cholestérolémie [26]. Ils sont toutefois insuffisants pour justifier l'utilisation d'un hypolipidémiant dans cette indication et ne permettent pas d'affirmer que des plaques plus fibreuses n'auraient pas diminué.

Intérêt de l'analyse de l'athérosclérose carotidienne pour prédire le risque vasculaire

La carotide est une artère particulièrement intéressante pour évaluer l'athérosclérose d'un individu. Cette analyse est potentiellement importante pour sélectionner les individus à risque, c'est-à-dire ceux qui vont le plus bénéficier de mesures de prévention primaire (par exemple dans le traitement des hyperlipidémies). Quatre raisons principales expliquent cet intérêt.

* Les dyslipidémies favorisent le développement de l'athérosclérose carotidienne. En effet, l'athérosclérose carotide est fortement corrélée au cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité et à la Lp(a) et, plus généralement, aux principaux facteurs de risque classiques.

* Les lésions sont fréquentes. Dans notre population masculine de 30 à 70 ans présentant une hypercholestérolémie modérée moyenne de 2,7 g/l, un patient sur deux a des artères anormales.

* La démonstration d'une forte association entre athérome carotidien et atteinte coronaire. Nous avons montré que le risque d'avoir un électrocardiogramme d'effort positif était multiplié par sept quand il y a des sténoses carotides. Il existe par ailleurs une forte relation entre athérome carotidien et lésions coronaires. Plusieurs auteurs ont montré que les lésions carotides étaient prédictives du risque de développer un accident cardiaque et même du risque de décès. Par conséquent, ces données montrent clairement que les résultats d'une bonne échographie carotide fournissent un très bon indice de l'état coronaire. Il est possible que cette relation soit encore plus forte dans une population de sujets hyperlipidémiques et, au contraire, moins nette chez des sujets jeunes qui auraient comme seul facteur de risque un tabagisme. Il existe une bonne corrélation entre les lésions artérielles histologiques et les lésions mises en évidence par l'échographie ; la corrélation entre l'étude par ultrasons et l'anatomopathologie est meilleure que celle obtenue entre les ultrasons et l'angiographie.

* La relation entre athérome carotidien et risque d'événement coronaire. La présence de plaques athéromateuses chez des patients asymptomatiques est reliée à la survenue d'accident clinique ultérieur [27-29]. Les lésions d'athérome sont plus fréquentes au niveau fémoral qu'au niveau carotidien mais, à la différence de la carotide, il n'existe pas d'étude prospective échographique qui permette de confirmer que la présence de plaque fémorale serait un meilleur marqueur de la survenue ultérieure d'un événement coronaire.

* L'échographie est devenue une technique fiable et représente un grand progrès par rapport à l'auscultation des troncs artériels. La présence d'une plaque artérielle sans souffle est plus fréquente que les anomalies auscultatoires et permet donc un diagnostic plus précoce d'athérosclérose. L'image obtenue de la plaque athéromateuse permet de quantifier précisément ses dimensions, sa surface et son échostructure. Certains travaux ont mis en évidence l'augmentation de l'épaisseur de paroi de la carotide primitive associée à l'hypercholestérolémie ; toutefois, il existe peu de données sur le rôle que l'échostructure peut jouer dans la progression des lésions. Actuellement, la mesure de l'épaisseur de l'intima-média permet d'évaluer la phase précoce du développement de l'athérosclérose [30-34]. L'épaisseur de l'intima-média est une variable quantitative dont la mesure nécessite une méthodologie rigoureuse et plusieurs études en précisent la validité et la reproductibilité. Néanmoins, l'épaisseur de l'intima-média des artères ne peut être mesurée que sur une portion d'artère rectiligne et indemne de lésion athéroscléreuse constituée alors que les plaques carotidiennes se développent à la bifurcation et, plus particulièrement, au niveau du sinus.

CONCLUSION

Les lipides favorisent l'athérosclérose carotidienne et sont un facteur de risque d'infarctus cérébraux. La présence d'une athérosclérose carotidienne est un marqueur intéressant du risque cardiaque.

Il n'est pas possible de conclure aujourd'hui que le traitement par hypolipidémiants est responsable d'un bénéfice majeur en termes d'infarctus cérébraux mais les résultats obtenus suggèrent un bénéfice potentiel. Dans les méta-analyses des essais avec les statines, la réduction des accidents vasculaires cérébraux est de 30 % et donc proche de la réduction obtenue pour les accidents coronaires mais, du fait de la plus faible fréquence de ces accidents, le bénéfice en termes d'accidents évités est cinq fois moindre. Les études faites dans leur ensemble ont sélectionné des sujets à haut risque coronaire et le critère d'évaluation était coronaire. Les données épidémiologiques et thérapeutiques actuellement disponibles sont toutefois suffisantes pour justifier de programmer des études avec hypolipidémiants en sélectionnant spécifiquement des sujets hyperlipidémiques à haut risque d'infarctus cérébraux. De même, il serait intéressant d'étudier spécifiquement les statines chez les patients ayant des lésions athéroscléreuses sévères de la carotide et/ou de la crosse aortique en raison de leur haut risque d'avoir un accident clinique.

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