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La migraine hémiplégique familiale (MHF) est une migraine avec aura caractérisée, d'après les critères de l'International Headache Society, par la survenue d'un déficit moteur au cours de l'aura et par la présence des mêmes types de crises chez au moins un apparenté au premier degré [1]. Plus de 50 familles ont été rapportées [2, 3]. La MHF est l'unique variété de migraine pour laquelle un mode de transmission monogénique, autosomique dominant, a été clairement établi. Grâce à la génétique inverse, un premier gène de cette affection a été identifié en 1996 par Ophoff et al. comme étant CACNA1A, codant pour la sous-unité principale d'un canal calcique neuronal [4]. Cette découverte représente une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la MHF et de ses rapports avec d'autres affections nosologiquement proches comme l'ataxie épisodique de type 2. De plus, le fait que la MHF soit une maladie des canaux ioniques neuronaux ouvre de nouvelles perspectives dans l'étude de la physiopathogénie des formes plus habituelles de migraine avec ou sans aura.

Il s'agit de crises de migraine avec aura motrice [2, 3]. Lors de l'aura, le déficit moteur d'intensité variable (de la simple lourdeur d'un membre à l'hémiplégie flasque) est presque toujours associé à un ou plusieurs autres symptômes qui s'installent progressivement et successivement, souvent dans l'ordre : troubles visuels, troubles sensitifs, déficit moteur puis troubles du langage (tableau I). Chez un tiers environ des patients, les crises affectent toujours le même hémicorps. Les troubles sensitivo-moteurs sont parfois bilatéraux (25 % des patients), soit dès le début de la crise, soit durant la progression de l'aura, touchant un côté après l'autre ou les deux côtés en même temps [5-7]. D'autres symptômes peuvent survenir : déséquilibre, diplopie, acouphènes, baisse de l'audition, drop attack, confusion ou perte de connaissance [7]. La durée moyenne de l'aura est de 1 à 2 heures, mais peut varier de 10 minutes à plusieurs jours.
La céphalée s'installe généralement après la disparition de l'aura et dure de quelques heures à quelques jours. La douleur peut être bilatérale ou unilatérale et, dans ce cas, ipsilatérale ou controlatérale au déficit moteur. Son intensité varie de la gêne modérée à la douleur insupportable. Les signes d'accompagnement ne diffèrent pas de ceux observés lors d'autres formes de migraine : nausées, vomissements, photophobie, phonophobie ou pâleur. Enfin, près de 10 % des patients n'ont jamais de céphalée.
En plus de leurs crises habituelles, environ 40 % des patients présentent au moins un épisode atypique [6, 8-10]. Il peut s'agir de crise de migraine hémiplégique avec aura prolongée, jusqu'à plusieurs jours. Des attaques plus sévères peuvent survenir avec aura prolongée, confusion, hyperthermie, signes méningés et troubles de la conscience allant de l'obnubilation au coma profond avec défaillance respiratoire. Chez certains patients, ces épisodes comportent des manifestations épileptiques : crise généralisée, clonies hémicorporelles et même état de mal partiel [11]. Enfin, des cas de confusion persistante avec agitation, hallucinations visuelles et auditives ont été rapportés [12]. La moitié de ces épisodes inquiétants et dramatiques surviennent avant l'âge de 20 ans et sont alors souvent inauguraux et de diagnostic difficile. Les symptômes régressent toujours spontanément en quelques jours ou en quelques semaines sans séquelles cliniques ni radiologiques (TDM et IRM). Chez quelques patients, la récupération est plus longue avec persistance de troubles du langage, de troubles mnésiques et de difficultés de concentration pendant plusieurs mois.
D'autres types de crises de migraine peuvent alterner avec les crises de MHF : environ 10 % des patients décrivent comme « petites crises » des épisodes de migraine avec aura non hémiplégique et 34 % ont des migraines sans aura [6-8, 10, 13-15].
Environ deux tiers des patients signalent un ou plusieurs facteurs déclenchants, les plus fréquents étant le stress et les traumatismes crâniens bénins [6, 16]. Moins de 10 % des patients incriminent les facteurs déclenchants habituellement retrouvés dans les autres formes de migraine comme les aliments, les stimulations visuelles ou auditives, les facteurs climatiques (température, vent) ou les menstruations. L'injection de produit de contraste lors d'angiographie cérébrale ou extracérébrale est susceptible de déclencher un accès sévère avec coma fébrile [3]. Tous les examens de ce type sont donc à éviter chez les patients atteints de MHF.
Les crises se caractérisent par une grande variabilité phénotypique [5]. L'ordre d'apparition, la progression, la topographie, l'intensité et la durée des différents symptômes de l'aura ainsi que les caractéristiques des céphalées peuvent varier d'une crise à l'autre chez un même patient, entre les différents apparentés atteints d'une même famille ou entre familles différentes.

Les premières crises apparaissent en moyenne vers 12 ans, mais des débuts précoces avant 2 ans ou au contraire très tardifs (75 ans) ont été rapportés. La fréquence des attaques varie de plus d'une par semaine à quelques-unes au cours de la vie, avec une moyenne de 3 à 4 par an, et semble plus élevée à certaines périodes, surtout entre 5 et 25 ans. Chez certains patients, la fréquence peut varier de crises quotidiennes, surtout au début de l'évolution de la maladie, à des intervalles libres de plusieurs années [5].

Dans 20 % des familles, la MHF est associée à des signes cérébelleux permanents [8, 14-22]. Dans ces familles, le syndrome cérébelleux est cotransmis avec la MHF mais a une pénétrance inférieure : un nystagmus (horizontal, vertical ou multidirectionnel) est retrouvé chez environ 75 % des patients et une ataxie stato-kinétique modérée et lentement progressive chez 40 % d'entre eux [17]. Le nystagmus et d'autres anomalies de la motilité oculaire sont probablement les premiers signes du syndrome cérébelleux progressif [18]. Certains patients vont ensuite développer une ataxie. La marche reste généralement autonome même après des années d'évolution. L'âge de début de ces troubles est difficile à préciser. Le nystagmus et l'ataxie peuvent être constatés avant la première crise de MHF, et l'évolution de l'ataxie semble indépendante de la fréquence et de la sévérité de ces crises [15].
D'autres troubles neurologiques permanents ont été rapportés : tremblement essentiel [5, 22], syndrome d'Usher et cataracte [15], troubles cognitifs [13] et retard mental [8, 22].

Lors des crises sévères, le LCR est anormal dans environ un tiers des cas avec hypercellularité (12-290/mm³) par augmentation du nombre de lymphocytes, alors que la protéinorachie et la glycorachie sont normales [8].
Durant les crises de MHF, l'électroencéphalogramme est toujours perturbé avec des ondes lentes diffuses prédominant à l'hémisphère controlatéral au déficit. D'autres anomalies ont été rapportées : ondes pointues périodiques [23] ou dysrythmie [10]. Ces anomalies peuvent persister plusieurs heures ou jours après la crise.
Quelques rares études en doppler transcrânien ont été publiées. Chez un patient, lors d'une aura comportant une hémiplégie droite et une aphasie, les résultats du doppler suggéraient une vasoconstriction diffuse des vaisseaux de la base et des petites artères de l'hémisphère gauche.
La TDM et l'IRM cérébrales pratiquées durant ou juste au décours d'une crise de MHF sont le plus souvent normales, mais peuvent montrer un œdème hémisphérique controlatéral au déficit moteur lors d'une crise sévère avec coma et fièvre [8]. En intercritique, l'imagerie cérébrale est normale chez les patients appartenant aux familles de MHF pure, y compris chez ceux qui ont de discrets troubles cognitifs [13]. En particulier, il n'y a pas d'anomalies de la substance blanche. Chez les patients atteints de MHF avec ataxie, la TDM ou mieux l'IRM peuvent montrer une atrophie du cervelet souvent restreinte à la partie antérieure du vermis [8, 18, 19]. La découverte d'une anomalie focale chez un patient MHF doit faire suspecter l'existence d'une pathologie associée.
Malgré le risque que comporte cet examen, plusieurs publications rapportent les résultats d'angiographies cérébrales pratiquées pendant ou après une crise de MHF. Seules deux étaient anormales avec vasoconstriction percritique : un spasme de l'artère basilaire et un retrécissement de l'artère cérébrale moyenne controlatérale au côté hémiplégique [22]. Ces résultats ne constituent en aucun cas une preuve en faveur de l'origine vasculaire ischémique des symptômes neurologiques de l'aura, par spasme ou occlusion artérielle.

Dans la majorité des familles étudiées, l'affection suit une répartition verticale, se transmet de génération en génération autant par les pères que par les mères et se distribue de manière égale entre hommes et femmes. Enfin, environ la moitié des descendants d'un sujet atteint sont eux-mêmes atteints. Ces observations sont compatibles avec un mode de transmission autosomique dominant. Dans quelques familles [13, 22] la maladie n'est transmise que par les mères, ne permettant pas d'exclure une transmission de type mitochondrial.

Tous les porteurs de mutation n'expriment pas la maladie : il existe donc des sauts de génération [5, 11]. Cette pénétrance incomplète a des conséquences importantes pour les cliniciens comme pour les généticiens. D'une part, un individu affecté peut n'avoir aucun apparenté au premier et même au second degré atteint, rendant le diagnostic de migraine hémiplégique familiale difficile. D'autre part, un sujet asymptomatique peut avoir des enfants atteints. Ensuite, la localisation et l'identification des gènes de la MHF nécessitent la collecte de larges familles, ce qui est difficile lorsqu'il y a de nombreux sauts de génération. Enfin, la pénétrance incomplète suggère l'existence de facteurs génétiques et/ou environnentaux modificateurs jouant un rôle dans l'expression du phénotype MHF.

Au moins trois gènes différents sont responsables de la MHF [4, 11, 19-21]. Un premier gène, localisé sur le bras court du chromosome 19 [19], est impliqué dans 50 % des familles non sélectionnées et dans toutes celles avec ataxie cérébelleuse [5, 11, 20, 21]. Ce gène a été identifié en 1996, comme étant CACNA1A, codant la sous-unité *1A des canaux calciques dépendants du voltage de type P/Q [4]. Un second gène, récemment localisé sur le chromosome 1 [9, 11], est impliqué dans 20 % des familles [11]. Ce gène n'a pas encore été identifié. Enfin, 30 % des familles ne sont liées ni au chromosome 19 ni au chromosome 1, démontrant l'existence d'au moins un troisième gène différent [11]. Dans une étude récente, les caractéristiques cliniques et génétiques de trois groupes de famille ont été comparées : 10 familles liées au chromosome 19 incluant 94 patients, 3 familles liées au chromosome 1 incluant 24 patients, et 4 familles non liées incluant 24 patients [5]. Aucune différence significative n'a été observée entre les trois groupes de familles concernant les symptômes des crises de MHF, la survenue d'accès sévères, l'association à d'autres types de migraine et les caractéristiques évolutives de la maladie. En revanche, deux corrélations génotype-phénotype majeures ont été mises en évidence : premièrement, la pénétrance est plus faible dans les familles liées au chromosome 1 et, deuxièmement, des signes cérébelleux permanents sont présents dans 50 % des familles liées au chromosome 19 et dans ces familles seulement.

La MHF s'inscrit dans la liste sans cesse croissante des affections des canaux ioniques dépendants du voltage, avec lesquelles elle partage de nombreuses caractéristiques : transmission autosomique dominante, manifestations cliniques paroxystiques et variabilité clinique (tableau II). Les canaux calciques dépendants du voltage sont des protéines multimériques, situées dans la membrane cellulaire et centrées par un pore qui, en réponse à une dépolarisation membranaire, s'ouvre et laisse entrer sélectivement le calcium. Ils contiennent une sous-unité principale *1, qui forme le pore et porte les stuctures responsables de la sensibilité au voltage et de la sélectivité ionique, associée à des sous-unités régulatrices (*2, ß, *, et *). Les différents canaux calciques dépendants du voltage sont répartis en 6 classes (L, N, P, Q, R et T) selon leur sensibilité au potentiel membranaire et leurs propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques. Au moins 9 gènes codant des sous-unités *1 distinctes sont connus chez l'homme. Les propriétés des différents canaux calciques reposent essentiellement sur le type de sous-unité *1 qu'ils contiennent. CACNA1A (pour CAlcium ChaNnel Apha 1 subunit de type A) code pour la sous-unité *1A des canaux de type P/Q, qui sont exprimés quasi exclusivement dans les neurones et en très grande quantité dans les neurones cérébelleux. Ils génèrent 80 % des courants calciques dans les cellules de Purkinje. Ils jouent un rôle primordial dans l'excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs.
Des mutations de CACNA1A sont responsables de toutes les MHF avec ataxie et d'environ 25 à 30 % des MH pures [4, 11, 17]. Au total, 22 familles de MHF (3 atteintes de MHF pure et 19 de MHF avec ataxie) ainsi que 3 cas sporadiques de migraine hémiplégique avec ataxie ont été analysés à la recherche de mutations du gène CACNA1A [4, 17]. Cinq mutations ponctuelles de type faux-sens ont été identifiées dans la MHF dont 3 dans la MHF avec ataxie. Dans 10 familles atteintes de MHF avec ataxie et dans un des cas sporadiques, la maladie est due à la même mutation récurrente, T666M, survenant en l'absence d'effet fondateur. Ces mutations entraînent la substitution d'un seul acide nucléique de la protéine et siègent dans des régions fonctionnelles du canal, près du pore ou dans la zone de sensibilité au voltage (figure). Il a récemment été montré que 4 de ces mutations (R192Q, T666M, I1811L et V714A) altéraient les propriétés cinétiques des sous-unités *1A, entraînant probablement une baisse de la disponibilté des canaux de type P/Q dans les neurones [24, 25].

MHF, ataxie épisodique de type 2 et SCA6 : affections neurologiques alléliques

De manière très intéressante, des mutations différentes de CACNA1A ont également été identifiées dans deux autres affections neurologiques autosomiques dominantes : l'ataxie épisodique de type 2 (AE2) et l'ataxie spino-cérébelleuse de type 6 (SCA6) [4, 26]. La MHF pure, la MHF avec ataxie, l'AE2 et SCA6 sont donc des affections alléliques, dues à différentes mutations du même gène. L'AE2 est, comme la MHF, une affection neurologique paroxystique, dont les attaques comportent une instabilité majeure avec incoordination. Souvent déclenchées par l'exercice ou l'émotion, elles durent de 15 minutes à plusieurs heures et sont prévenues de manière caractéristique par l'acétazolamide. Durant les intervalles libres, l'examen révèle souvent des signes cérébelleux permanents très semblables à ceux observés dans 20 % des familles de MHF. L'IRM montre inconstamment une atrophie cérébelleuse prédominant sur le vermis. Sur 10 mutations de CACNA1A identifiées dans différents cas familiaux et sporadiques d'AE2, 9 modifient le cadre de lecture et entraînent très probablement la production de protéines tronquées [4, 27, 28].
SCA6 est une affection neurodégénérative, caractérisée par une ataxie statique et cinétique lentement progressive qui s'installe vers 50 ans [26]. L'IRM montre une atrophie cérébelleuse isolée. L'anatomopathologie montre essentiellement une atrophie cérébelleuse majeure avec une perte sévère des cellules de Purkinje prédominant au niveau du vermis supérieur et des hémisphères. SCA6 est dû à de petites expansions du triplet CAG contenu dans la partie 3' de CACNA1A et potentiellement traduit en polyglutamine dans certaines des isoformes de la protéine.
Trois types distincts de mutations de CACNA1A semblent donc corrélées à trois phénotypes distincts : mutations faux-sens pour la MHF, troncations pour l'AE2 et expansions CAG pour SCA6. Les fortes corrélations génotype-phénotype observées suggèrent l'existence de mécanismes physiopathogéniques spécifiques dans ces maladies des canaux calciques *1A. Leur compréhension bénéficiera de l'apport de l'électrophysiologie et de l'étude des modèles animaux.

En l'absence d'examen complémentaire spécifique, le diagnostic de MHF repose entièrement sur l'histoire du patient et la notion d'antécédents familiaux identiques. En raison de la pénétrance incomplète de la MHF, l'enquête familiale ne devrait pas concerner uniquement les apparentés au premier degré mais aussi ceux au second degré. Si le patient n'a aucun antécédent familial semblable, le diagnostic ne doit pas être éliminé : il peut s'agir d'un cas sporadique de MH (par pénétrance incomplète, par fausse paternité ou bien par néomutation d'un des différents gènes impliqués dans cette maladie). Par ailleurs, une crise de migraine avec aura hémiplégique peut survenir chez des patients habituellement atteints d'une autre forme de migraine avec ou sans aura. On ne connaît pas encore les rapports de ces cas avec la MHF.
Le diagnostic de MHF peut être difficile lorsque le tableau clinique est dominé par des crises graves avec coma, convulsions et déficit prolongé, ou lorsque les troubles neurologiques permanents (ataxie) sont prépondérants. Dans ces cas, il pourrait être utile de confirmer le diagnostic clinique par un diagnostic génétique. Dans le futur, l'identification des différents gènes de la MHF pourrait permettre d'élaborer des traitements spécifiques, selon les divers mécanismes en cause. Le diagnostic génétique deviendrait alors un moyen de sélectionner le traitement le plus efficace pour chaque groupe de malades. En revanche, la MHF est une affection qui peut être très invalidante dans certains cas, mais dont le pronostic globalement bénin ne justifie pas la pratique d'un diagnostic génétique prédictif pour les enfants asymptomatiques et encore moins la pratique d'un diagnostic anténatal.
Malheureusement, le diagnostic génétique de la MH reste difficile en pratique, en raison, premièrement, de l'hétérogénéité génétique de cette affection, deuxièmement, de la très grande taille du seul gène identifié CACNA1A et, troisièmement, de la lourdeur et de la sensibilité incomplète des techniques de détection de mutation actuellement utilisées.

Malgré l'identification du premier gène de la MHF comme étant un canal calcique, les mécanismes physiopathogéniques précis de cette affection restent inconnus. Le traitement reste donc empiriquement fondé sur celui des autres formes de migraine avec aura et comprend deux volets : symptomatique et préventif.
Le traitement des crises vise à diminuer l'intensité de la céphalée et de ses signes d'accompagnement lors des crises habituelles et à prévenir les conséquences d'un déficit avec troubles de la conscience dans les crises sévères. Les dérivés de l'ergot de seigle sont des vasoconstricteurs et ne sont donc généralement pas utilisés dans la MHF. De même, l'effet du sumatriptan et des autres triptans sur la MHF est inconnu, mais leur utilisation est déconseillée dans la migraine basilaire et donc, par extension, dans la MHF qui est nosologiquement proche [7].
Chez la plupart des patients, les crises de MHF sont peu fréquentes et ne nécessitent un traitement de fond qu'en cas d'autre forme de migraine invalidante associée. Chez les sujets jeunes, les crises peuvent être assez fréquentes pour nécessiter un traitement préventif. En raison de la relative rareté de la MHF et de l'absence de larges séries de patients, il n'existe pas de conduite à tenir bien déterminée. Les résultats concernant l'utilisation de bêtabloquants, surtout le propanolol, sont contradictoires. Quelques patients ont été aggravés, alors que d'autres ont été améliorés. Quelques publications font état de l'efficacité des anticalciques (flunarizil, vérapamil et nimodipine) sur la fréquence et la sévérité des crises [6]. Peu de données sont disponibles sur la prévention de la MHF par le méthysergide. En raison de ses propriétés vasoconstrictrices, il ne s'agit probablement pas d'un traitement de choix. La phénytoïne, la papavérine et le phénobarbital ont également été utilisés. Enfin, en se fondant sur l'allélisme de l'AE2 et de la MHF dans les familles liées au chromosome 19, et sur l'efficacité de l'acétazolamide dans la prévention des crises d'ataxie paroxystique, il semble logique de proposer un traitement de fond par acétazolamide (Diamox^®) aux patients atteints de MH avec crises fréquentes. Un patient ayant été efficacement traité a déjà été publié [29].

La MHF dans les familles liées au chromosome 19 est une maladie des canaux calciques dépendants du voltage de type P/Q. Les autres gènes de la MHF ne sont pas encore identifiés. Il n'y a pas de différence significative concernant la symptomatologie des crises et l'évolution de la maladie entre les familles liées à une altération de CACNA1A, celles liées au chromosome 1 et celles non liées. Ce résultat pourrait suggérer l'implication d'autres gènes codant pour des sous-unités de canaux ioniques dans ces dernières familles.
Enfin, l'implication du gène CACNA1A a déjà été étudiée dans la migraine avec aura non hémiplégique par plusieurs équipes. Ces études ont donné des résultats contradictoires, en raison de probables biais méthodologiques. Seule l'analyse directe du gène CACNA1A et, dans le futur, des autres gènes de la MHF permettra de déterminer s'ils sont ou non impliqués dans les formes plus habituelles de migraine avec et sans aura.

1. Headache classification committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988 ; 8 (suppl. 7) : 1-96.

2. Whitty CWM. Familial hemiplegic migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1953 ; 16 : 172-7.

3. Blau JN, Whitty CWM. Familial hemiplegic migraine. Lancet 1955 ; ii : 1115-6.

4. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca²⁺ channel gene CACNL1A4. Cell 1996 ; 87 : 543-52.

5. Ducros A, Joutel A, Vahedi K, Bousser MG, Tournier-Lasserve E. Genotype-phenotype correlations in familial hemiplegic migraine. Neurology 1998 ; 50 (suppl. 4) : A352.

6. Ducros A, Campbell K. Familial hemiplegic migraine. In : Olesen J, Telft-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches. 2nd ed. New York City : Lippincott Williams & Wilkins, 1999 (sous presse).

7. Haan J, Terwindt GM, Ophoff RA, et al. Is familial hemiplegic migraine a hereditary form of basilar migraine ? Cephalalgia 1995 ; 15 : 477-81.

8. Fitzsimons RB, Wolfenden WH. Migraine coma. Meningitic migraine with cerebral oedema associated with a new form of autosomal dominant cerebellar ataxia. Brain 1985 ; 108 : 555-77.

9. Gardner K, Barmada MM, Ptacek LJ, Hoffman EP. A new locus for hemiplegic migraine maps to chromosome 1q31. Neurology 1997 ; 49 : 1231-8.

10. Münte TF, Müller-Vahl H. Familial migraine coma : a case study. J Neurol 1990 ; 237 : 59-61.

11. Ducros A, Joutel A, Vahedi K, et al. Mapping of a second locus for familial hemiplegic migraine to 1q21-q23 and evidence of further heterogeneity. Ann Neurol 1997 ; 42 : 885-90.

12. Spranger M, Spranger S, Schwab S, Benninger C, Dichgans M. Familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia and paroxysmal psychosis. Eur Neurol 1999 ; 41 : 150-2.

13. Marchioni E, Galimberti CA, Soragna D, et al. Familial hemiplegic migraine versus migraine with prolonged aura : an uncertain diagnosis in a family report. Neurology 1995 ; 45 : 33-7.

14. Ohta M, Araki S, Kuroiwa Y. Familial occurence of migraine with an hemiplegic syndrome and cerebellar manifestations. Neurology 1967 ; 17 : 813-7.

15. Young GF, Leon-Barth CA, Green J. Familial hemiplegic migraine, retinal degeneration, deafness, and nystagmus. Arch Neurol 1970 ; 23 : 201-9.

16. Terwindt GM, Ophoff RA, Haan J, Frants RR, Ferrari MD. Familial hemiplegic migraine: a clinical comparison of families linked and unlinked to chromosome 19.DMG RG. Cephalalgia 1996 ; 16 : 153-5.

17. Ducros A, Denier C, Joutel A, et al. Recurrence of the T666M calcium channel CACNA1A gene mutation in familial hemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia. Am J Hum Genet 1999 ; 64 : 89-98.

18. Elliott MA, Peroutka SJ, Welch S, May EF. Familial hemiplegic migraine, nystagmus, and cerebellar atrophy. Ann Neurol 1996 ; 39 : 100-6.

19. Joutel A, Bousser MG, Biousse V, et al. A gene for familial hemiplegic migraine maps to chromosome 19. Nat Genet 1993 ; 5 : 40-5.

20. Joutel A, Ducros A, Vahedi K, et al. Genetic heterogeneity of familial hemiplegic migraine. Am J Hum Genet 1994 ; 55 : 1166-72.

21. Ophoff RA, van Eijk R, Sandkuijl LA, et al. Genetic heterogeneity of familial hemiplegic migraine. Genomics 1994 ; 22 : 21-6.

22. Zifkin B, Andermann E, Andermann F, Kirkham T. An autosomal dominant syndrome of hemiplegic migraine, nystagmus, and tremor. Ann Neurol 1980 ; 8 : 329-32.

23. Gastaut JL, Yermenos E, Bonnefoy M, Cros D. Familial hemiplegic migraine : EEG and CT scan study of two cases. Ann Neurol 1981 ; 10 : 392-5.

24. Hans M, Luvisetto S, Williams ME, et al. Functional consequences of mutations in the human alpha1A calcium channel subunit linked to familial hemiplegic migraine. J Neurosci 1999 ; 19 : 1610-9.

25. Kraus RL, Sinnegger MJ, Glossmann H, Hering S, Striessnig J. Familial hemiplegic migraine mutations change alpha1A Ca²⁺ channel kinetics. J Biol Chem 1998 ; 273 : 5586-90.

26. Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 1997 ; 15 : 62-9.

27. Yue Q, Jen JC, Thwe MM, Nelson SF, Baloh RW. De novo mutation in CACNA1A caused acetazolamide-responsive episodic ataxia. Am J Med Genet 1998 ; 77 : 298-301.

28. Denier C, Ducros A, Joutel A, Vahedi K, Tournier-Lasserve E. High prevalence of CACNA1A truncating mutations and broader clinical spectrum in episodic ataxia type 2. Neurology 1999 ; 52 (suppl. 2) : A116.

29. Athwal BS, Lennox GG. Acetazolamide responsiveness in familial hemiplegic migraine. Ann Neurol 1996 ; 40 : 820-1.

30. Doyle JL, Stubbs L. Ataxia, arrhythmia and ion-channel gene defects. Trends Genet 1998 ; 14 : 92-8.