Intérêt de la mesure des D-dimères dans la fibrillation auriculaire

Isabelle Mahé; Ludovic Drouet; Jean-François Bergmann

Les enquêtes épidémiologiques et notamment celle de Framingham [1] ont confirmé et chiffré le risque embolique conféré par la fibrillation auriculaire non valvulaire : c'est un facteur de risque embolique indépendant multipliant le risque par 4 à 5. Cependant, les autres facteurs favorisants d'embolies périphériques dans la fibrillation auriculaire et leurs marqueurs ne sont ni tous complètement reconnus ni tous validés.

Parmi les trois composantes identifiées dès Virchow dans la thrombogenèse (lésion pariétale, hypercoagulabilité sanguine et stase), le mécanisme le plus souvent invoqué dans la genèse du thrombus fait appel à la stase sanguine intra-auriculaire engendrée par la fibrillation auriculaire.
Ce schéma physiopathologique est en accord avec les études cliniques, montrant qu'un patient en fibrillation auriculaire a un risque thromboembolique majoré s'il existe chez lui une stase intra-auriculaire satellite de la dilatation auriculaire, souvent secondaire à la fibrillation auriculaire, des anomalies hémorhéologiques (en particulier celles reconnues par le contraste spontané), des lésions pariétales (valvulopathie, altération de la fonction cardiaque) et une activation de la coagulation (thrombus intra-auriculaire) [2, 3]. Cependant, ces anomalies doivent être associées pour expliquer l'excès de risque thromboembolique observé chez les sujets en fibrillation auriculaire. Ainsi, la présence d'un thrombus intra-auriculaire chez un patient en fibrillation auriculaire triple le risque d'infarctus cérébral à 1 an comme montré dans une récente étude prospective, satellite de l'essai SPAF III [4]. Mais les thrombus intra-auriculaires qui, à la fois, traduisent une activation de la coagulation, modifient la circulation locale et exposent une surface thrombogène, ne sont retrouvés que chez 12 à 26 % des patients en fibrillation auriculaire [5], suggérant la présence d'autres facteurs de risque ou mécanismes associés à l'origine du trouble de la circulation sanguine.
L'implication de la réactivité thrombotique du sang a aussi été évoquée : plusieurs auteurs ont observé des résultats concordants chez des patients en fibrillation auriculaire chronique à type d'anomalies rhéologiques et d'activation de la coagulation (augmentation du turn-over de fibrine) contribuant à un état d'hypercoagulabilité ou prothrombotique et probablement au risque thromboembolique [6-9]. Cet état d'hypercoagulabilité par rapport aux sujets en rythme sinusal peut être objectivé notamment par une augmentation des marqueurs d'activation de la coagulation et/ou d'activation de la réponse thrombolytique comme l'augmentation des D-dimères.

Les D-dimères sont la traduction d'une formation de fibrine et de sa dégradation sans préjuger de la localisation de ce processus. S'il s'agit d'un processus intravasculaire, ils sont donc la traduction d'une thrombogenèse. Cette thrombogenèse intravasculaire peut elle-même correspondre à un thrombus actif visualisable mais aussi à un processus d'activation de la coagulation et de dégradation de la fibrine n'aboutissant pas à des structures visualisables mais traduisant un état préthrombotique. Les méthodes de mesure de haute sensibilité type ELISA sont simples, reproductibles, spécifiques, faisant de la mesure du taux de D-dimères un outil fiable disponible dans la pratique médicale quotidienne [10].

Kumagai fut le premier à mettre en évidence des anomalies de la coagulation chez des patients en fibrillation auriculaire en objectivant des taux élevés de D-dimères chez 73 patients en fibrillation auriculaire chronique par rapport à ceux en rythme sinusal, indépendamment de toute cardiopathie sous-jacente [11]. Ces résultats ont été confirmés par Lip dans une étude contrôlée où les patients en fibrillation auriculaire sans traitement anticoagulant avaient en moyenne des taux de D-dimères et de fibrinogène significativement plus élevés que ceux en rythme sinusal, indépendamment de l'étiologie de la fibrillation auriculaire, de la taille de l'oreillette gauche, de la fraction d'éjection et de la cardiopathie. Une corrélation a par ailleurs été établie entre les taux de D-dimères et ceux de facteur von Willebrand, qui est un marqueur de dysfonction et/ou de stimulation endothéliale [6].
Trois autres études ont abouti au même résultat (tableau I) : elles ont inclus des patients en fibrillation auriculaire chronique sans traitement anticoagulant, appariés à des sujets en rythme sinusal. Il apparaît que les taux de D-dimères des sujets en fibrillation auriculaire sont en moyenne significativement plus élevés que ceux des patients en rythme sinusal, avec une faible zone de recouvrement des valeurs observées [6-8].
Ces résultats sont en faveur de l'existence de liens de cause à effet entre fibrillation auriculaire, stase sanguine, activation de la coagulation et peut-être anomalies pariétales et thrombogenèse [12].
Ce sont probablement les anomalies circulatoires qui jouent le rôle prédominant dans l'activation de la coagulation et l'augmentation de la consommation de fibrine. En effet, après restauration du rythme sinusal par cardioversion en l'absence de toute anticoagulation, les D-dimères plasmatiques (mais pas le fibrinogène) diminuent pour se normaliser en 2 semaines [13].
En ce qui concerne la fibrillation auriculaire paroxystique, il est actuellement admis qu'elle confère un risque embolique, même s'il est moindre que celui de la fibrillation auriculaire chronique. Les mesures de D-dimères effectuées chez ces patients confirment les observations chez les patients en fibrillation auriculaire chronique puisque en présence d'une fibrillation auriculaire paroxystique, des taux intermédiaires de D-dimères et de fibrinogène ont été observés par rapport à ceux constatés chez les patients en fibrillation auriculaire chronique et en rythme sinusal [14].

D-dimères et données de l'échographie cardiaque dans la fibrillation auriculaire

L'échographie transœsophagienne a permis de montrer que la présence de thrombus intra-auriculaire chez des patients en fibrillation auriculaire chronique est corrélée au risque embolique [4] ; les marqueurs d'activation de la coagulation sont dans ce cas significativement plus élevés [15, 16].
Heppell a ainsi récemment rapporté, à partir d'une série de 109 patients en fibrillation auriculaire [15], que ceux qui présentaient un thrombus intra-auriculaire (18 % des patients) avaient des taux plasmatiques significativement plus élevés de marqueurs d'activation plaquettaire (bêta-thromboglobuline, facteur plaquettaire 4 : FP4), de thrombogenèse (complexes thrombine-antithrombine et D-dimères) par rapport aux sujets sans thrombus alors que les taux de fibrinogène n'étaient pas différents dans les deux groupes.
Yasaka a, quant à lui, constaté dans une étude prospective une augmentation marquée des D-dimères chez les patients en fibrillation auriculaire avec thrombus intra-auriculaire mobile alors qu'il n'y a pas de différence significative entre les patients avec thrombus intra-auriculaire non mobile et ceux sans thrombus intra-auriculaire [16]. Si ces résultats étaient confirmés à plus grande échelle, la mesure des D-dimères pourrait aider à différencier les thrombus intracavitaires à risque embolique menaçant de ceux qui sont anciens et fixés, à risque moindre.

Dans les accidents vasculaires cérébraux de type cardioembolique, plusieurs équipes ont observé que le taux de D-dimères est significativement plus élevé que dans les autres types d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques (lacunaire ou d'origine athéroscléreuse) [17, 18].
Cette marque d'activation de la coagulation à la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral ischémique cardioembolique n'est donc pas la conséquence des lésions intracérébrales induites par l'accident vasculaire cérébral mais plus probablement le reflet du mécanisme et du mode de survenue du thrombus. Dans les accidents vasculaires cérébraux cardioemboliques, cette activation de la coagulation, traduite par les D-dimères, est en effet indépendante de la taille de l'accident vasculaire cérébral et persiste au cours du temps à la phase subaiguë et à la phase chronique de l'accident vasculaire cérébral. Cela est en faveur d'une activation chronique de la coagulation chez ces patients [17]. D'ailleurs Gustafsson a pu constater que les patients en fibrillation auriculaire chronique, avec et sans antécédent d'accident vasculaire cérébral, avaient des taux de D-dimères significativement supérieurs aux témoins mais que les D-dimères ne permettaient pas de différencier les patients en fibrillation auriculaire avec et sans antécédent d'accident vasculaire cérébral [19].
Le mécanisme de l'activation de la coagulation à la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral cardioembolique ne semble pas passer par l'activation plaquettaire mais plutôt correspondre à la formation d'un thrombus lié à la fibrine et favorisé par la stase ; en effet, contrairement aux marqueurs de la coagulation, les marqueurs d'activation plaquettaire ne sont pas significativement élevés à la suite d'un accident vasculaire cérébral cardioembolique par rapport aux témoins. Dans ce contexte, la prescription d'anticoagulants semble mieux adaptée à cette hypothèse physiopathologique que celle d'anti-agrégants plaquettaires [20], ce qui est confirmé par les essais thérapeutiques [21].
De plus, le taux de D-dimères à la phase aiguë de l'accident vasculaire cérébral (dans la première semaine) a une valeur pronostique indépendante en termes de mortalité après ajustement à l'âge du patient, le type et la sévérité de l'accident vasculaire cérébral : le pronostic semble donc lié au degré d'activation de la coagulation [18] ; mais les D-dimères peuvent aussi traduire un risque supérieur de récidive d'accident vasculaire cérébral [22].

Sur le plan thérapeutique, les études cliniques de prévention primaire du risque embolique chez les patients en fibrillation auriculaire ont clairement montré l'efficacité des anticoagulants à dose curative, réduisant ce risque environ des deux tiers. Les antiagrégants, et en particulier l'aspirine, se sont quant à eux montrés décevants, bénéfiques en termes de réduction de survenue d'accident vasculaire cérébral uniquement dans des sous-groupes de patients définis a posteriori (patients de moins de 75 ans avec risque cardioembolique modéré) [21].
Plusieurs études [6-8] ont comparé l'évolution des taux de D-dimères de patients en fibrillation auriculaire chronique selon leur traitement antithrombotique (absence, aspirine à dose anti-agrégante ou anticoagulant à dose efficace). Ils ont observé des résultats comparables : les patients en fibrillation auriculaire chronique sans traitement antithrombotique ou sous aspirine ont en moyenne des taux de D-dimères qui ne sont pas significativement différents ; mais ces taux de D-dimères sont significativement plus élevés que ceux des patients sous antivitamines K à dose efficace (INR entre 2 et 3).
Parallèlement, l'instauration d'un traitement par anticoagulants influence significativement les taux de D-dimères [6], sans modifier les taux de fibrinogène (tableau II) : l'action des antivitamines K semble dépendante de la dose [7] puisque la Coumadine^®, à la faible posologie journalière de 1 mg, ne modifie pas les taux de D-dimères de manière significative après 6 semaines de traitement alors qu'une dose permettant d'atteindre un INR entre 2 et 2,5 induit une diminution significative des D-dimères. Cette diminution des D-dimères est progressive [6] et nécessite au moins 1 semaine de traitement pour apparaître (temps nécessaire pour stabiliser le traitement anticoagulant). Après 2 mois de traitement, la baisse des taux de D-dimères est significative et réalise une baisse moyenne de 41 %.
Compte tenu du fait que les D-dimères reflètent le turn-over de fibrine et qu'ils sont élevés en fibrillation auriculaire, leur régression sous traitement anticoagulant suggère que les anticoagulants préviennent la formation de fibrine (donc le processus de thrombogenèse) et sa dégradation.
Les D-dimères diminuent sous anticoagulants (en moyenne réduction de moitié avec INR cible entre 2 et 3 en 4 semaines [7]) sans que cependant puisse être mise en évidence une corrélation significative entre les taux de D-dimères et l'INR individuellement. L'absence de corrélation entre l'INR et le taux de D-dimères suggère leur intérêt complémentaire [6]. Les D-dimères reflètent plutôt l'effet antithrombotique in vivo alors que l'INR ne quantifie que la réduction de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K. Les D-dimères traduisent directement le turn-over de fibrine et la thrombogenèse alors que l'INR qui quantifie l'importance de la décoagulation n'implique pas nécessairement l'effet des anticoagulants sur la diminution de la thrombogenèse.
Ces deux examens biologiques pourraient être complémentaires dans la surveillance du traitement anticoagulant du patient en fibrillation auriculaire, le premier permettant de suivre le risque thrombogène et le second le degré d'anticoagulation et le risque hémorragique.
Cependant, les anticoagulants, malgré une indiscutable efficacité préventive du risque thromboembolique dans la fibrillation auriculaire restent largement sous-utilisés en pratique courante en raison de leur risque hémorragique, surtout chez le sujet âgé. La zone thérapeutique optimale n'est pas encore définie avec précision. Les essais de prévention primaire ont adopté un INR cible allant de 1,2 à 4,5. En analysant ces essais, le meilleur compromis entre la réduction du risque embolique sans majoration significative du risque hémorragique a été obtenu avec un INR compris entre 2 et 3 [23].
En ce qui concerne l'aspirine à dose antiagrégante, elle n'affecte pas de manière significative les taux de D-dimères des sujets en fibrillation auriculaire par rapport aux sujets témoins en fibrillation auriculaire sans traitement antithrombotique [7, 8]. Cela suggère que, si l'aspirine supprime l'activation plaquettaire, elle n'est qu'un faible inhibiteur de la thrombogenèse qui préside aux accidents ischémiques des patients en fibrillation auriculaire. Il s'agit en effet chez eux d'une thrombogenèse de coagulation plasmatique. Cette observation est compatible avec les études cliniques de prévention montrant peu de bénéfice lors de l'introduction d'aspirine sur le risque thromboembolique des patients en fibrillation auriculaire [24, 25].

Les D-dimères traduisent la synthèse et la dégradation de fibrine et sont sensibles à sa modulation par un traitement anticoagulant. Le dosage de plusieurs autres paramètres biologiques a été proposé pour estimer l'état de coagulabilité des sujets en fibrillation auriculaire. Ils apportent des informations redondantes et/ou complémentaires de celles apportées par les D-dimères sans cependant réunir l'ensemble des propriétés des D-dimères. Il s'agit du fibrinogène, des marqueurs de génération de thrombine in vivo (fragment F1 + 2 de la prothrombine F1 + 2 , complexe thrombine-antithrombine TAT , fibrinopeptide A FPA), des marqueurs de fibrinolyse (tissue-type plasminogen activator TPA), des marqueurs d'activation plaquettaire (facteur plaquettaire 4 FP4 , bêta-thromboglobuline TG).
Le fibrinogène est un des premiers paramètres à avoir été trouvé élevé chez les patients en fibrillation auriculaire [6, 9]. Cependant, son dosage n'apporte pas d'information pratique (qu'apportent les D-dimères) car les taux de fibrinogène ne sont pas modifiés par l'introduction d'un traitement anticoagulant [6]. En fait, le fibrinogène pourrait traduire un état de base (par exemple inflammatoire) et favoriser les accidents thromboemboliques par ses effets hémorhéologiques, sa tendance à favoriser la genèse de thrombus, l'agrégation plaquettaire et la stase sanguine.
Il existe une corrélation entre les taux de F1 + 2 et de TAT [8, 26]. Mitush est pourtant d'avis que les TAT sont un marqueur plus sensible de la transformation de la prothrombine que le F1 + 2 [8] : il a observé des taux plus élevés de TAT (et non de F1 + 2) chez les patients en fibrillation auriculaire que chez les patients en rythme sinusal appariés en âge ; les taux étaient élevés chez 63 % des sujets en fibrillation auriculaire contre 11 % des sujets en rythme sinusal (par rapport aux valeurs normales pour le test). La mesure des TAT présente pour certaines équipes des intérêts : Yakamoto a ainsi constaté des taux de TAT et de FPA plus élevés chez les patients en fibrillation auriculaire que chez ceux en rythme sinusal et que l'aspirine à 330 mg ne provoquait aucune modification significative de ces valeurs [27]. De plus, parmi les sujets en fibrillation auriculaire, les taux de TAT III pourraient être plus élevés en présence de contraste spontané intra-auriculaire, sans qu'un seuil puisse être déterminé pour le diagnostic de contraste spontané.
Un effet des anticoagulants sur les taux de F1 + 2 et de TAT est inconstamment observé dans la littérature : dans l'étude de Mitush [8], les taux de ces deux marqueurs diminuent significativement en 16 jours sous anticoagulants à dose efficace (INR de 1,1 ± 0,1 à 3,1 ± 0,9) alors que dans l'étude de Koefed [28], les taux de F1 + 2 des patients en fibrillation auriculaire ont diminué significativement sous anticoagulants avec un INR entre 2 et 3) alors que l'aspirine à 300 mg ou les anticoagulants avec un INR à 1,25 n'ont pas engendré de modification significative.
Les marqueurs de fibrinolyse semblent eux aussi modifiés dans la fibrillation auriculaire, puisque les taux de TPA étaient en moyenne plus élevés chez les patients en fibrillation auriculaire que chez les témoins. Ils sont également sensibles au traitement anticoagulant et augmentent de manière significative sous traitement à dose efficace [8].
Par ailleurs, des taux élevés de facteur von Willebrand ont été mesurés par Lip et Gustafsson chez les patients en fibrillation auriculaire, sans modification par le traitement anticoagulant [6, 19]. Il s'agit en fait d'un marqueur de lésion endothéliale qui pourrait jouer un rôle dans la pathogénie du risque thromboembolique de la fibrillation auriculaire. Cet effet pourrait être indépendant ou lié à celui du fibrinogène, puisqu'il s'agit de deux facteurs de réponse inflammatoire.
Enfin, plusieurs équipes se sont intéressées aux marqueurs d'activation plaquettaire et obtiennent des résultats discordants : pour Lip, la TG semblait augmentée en fibrillation auriculaire [7, 9, 27] et diminuait sous anticoagulant à dose efficace [7]. Il propose donc une hypothèse selon laquelle il existe une activation plaquettaire en fibrillation auriculaire et que le traitement anticoagulant permet de réduire la formation de thrombine qui est un puissant activateur plaquettaire. À l'inverse, Yamamoto n'a pas observé de différence significative entre les taux de TG et de FP4 des sujets en fibrillation auriculaire et ceux des patients en rythme sinusal. Pourtant, ces marqueurs s'abaissent significativement sous traitement antiagrégant plaquettaire après 14 jours [27].
Dernièrement a été émise l'hypothèse selon laquelle les taux de NO plasmatiques, qui sont réduits dans des conditions de flux sanguin turbulent, pourraient être abaissés chez les sujets en fibrillation auriculaire chronique [9]. En effet, en comparaison avec des sujets appariés en rythme sinusal, les patients en fibrillation auriculaire chronique ont des taux significativement bas de nitrites et nitrates plasmatiques qui traduisent le taux moyen de production de NO dans l'organisme et de GMPc plaquettaire (indice biologique de NO). Dans le même temps, les D-dimères, la TG, le fibrinogène sont élevés chez ces patients sans modification du TPA. La baisse de NO plasmatique pourrait être à l'origine de l'élévation du fibrinogène et de l'activation plaquettaire.

Depuis l'identification des D-dimères comme étant un indice de thrombogenèse, il a pu être montré que certaines situations cliniques s'accompagnaient d'une élévation des D-dimères, avec une signification variable [12].
En effet, les D-dimères plasmatiques mesurés ne préjugent pas de leur site de formation. L'élévation des D-dimères plasmatiques peut correspondre à l'activation de la coagulation intravasculaire mais aussi probablement extravasculaire. Elle peut être en rapport avec un processus thrombotique intravasculaire actif en cours ou un état d'hypercoagulabilité.
Les D-dimères peuvent être utilisés en clinique à visée diagnostique [12]. C'est le cas de la thrombose veineuse profonde, de l'embolie pulmonaire ou également le cas de la coagulation intravasculaire disséminée grâce aux excellentes sensibilité et valeur prédictive négative du test dans ces situations (proches de 100 %). Cependant, la spécificité est très mauvaise mais variable en fonction des conditions environnementales. L'utilité clinique du dosage des D-dimères va donc dépendre de ces conditions environnementales. Les D-dimères peuvent s'élever dans de nombreuses situations où il y a une augmentation du turn-over de fibrine ou une activation de la fibrinolyse : infection, inflammation, trauma, chirurgie, infarctus du myocarde, néoplasie. Dans ces cas, l'élévation des D-dimères pourrait traduire la fibrinogenèse tissulaire et la dégradation due au processus pathologique ou un réel processus thrombotique intravasculaire accompagnant ces états pathologiques.
Les D-dimères peuvent avoir une valeur pronostique, permettant, en cas de taux élevés à l'entrée en service de soins intensifs, de prédire la mortalité hospitalière mais aussi la survenue d'événements thrombotiques, de sepsis, de défaillance multiviscérale. Certains suggèrent que des taux de D-dimères élevés pourraient contribuer à instaurer un traitement anticoagulant chez ces patients [29].
Les D-dimères peuvent donc s'élever dans de nombreuses situations cliniques. Afin de pouvoir interpréter les taux de D-dimères mesurés de manière adéquate, il est indispensable de tenir compte de l'âge du patient. En effet, les D-dimères s'élèvent avec l'âge, indépendamment de toute pathologie associée, notamment celles énoncées ci-dessus [30-33]. Ils atteignent une valeur moyenne de 528 ± 166 ng/ml après 70 ans alors qu'ils ne sont que de 193 ± 85 ng/ml entre 30 et 50 ans [33]. Cette observation est en faveur de l'existence chez le sujet âgé d'une activation permanente de la coagulation dans un réseau artériel détérioré. Mais plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées : une réduction de l'élimination des D-dimères (phagocytose par les macrophages puis élimination urinaire) ou une modification de la fibrinolyse chez le sujet âgé. Mais la clairance du F1 + 2 [34] et la fibrinolyse [33] ne sont pas modifiées par l'âge. La fonction rénale du sujet âgé pourrait jouer un rôle, mais l'élévation des taux de D-dimères résulte probablement de l'augmentation de fibrine. En effet, la fraction de fibrinogène catabolisée est constante (environ 2 à 3 % du fibrinogène plasmatique sont transformés en fibrine) et les concentrations de fibrinogènes sont plus élevées chez le sujet âgé (40 % dans l'étude de Hager) [33].
Alors qu'un seuil de « normalité » a été fixé à 500 ng/ml, il semble qu'il doive être augmenté chez le sujet âgé de plus de 70 ans. La valeur de 1 000 ng/ml a été proposée [30, 33], tenant compte du fait que les trois quarts des patients de plus de 60 ans ont des D-dimères compris entre 400 et 900 ng/ml et qu'aucun sujet sain quel que soit son âge n'avait des D-dimères dont la valeur dépassait 1 000 ng/ml [33].

Le risque thromboembolique dans la fibrillation auriculaire est multifactoriel et individuel. Il est influencé par de nombreux facteurs comme l'existence d'une stase intra-auriculaire, d'une dysfonction myocardique ou encore d'une hypertension artérielle ou d'un diabète.
L'hypercoagulabilité reflétée par le taux de D-dimères n'est pas absolue. Elle serait présente chez près de 70 % des patients en fibrillation auriculaire chronique et pourrait caractériser un sous-groupe de sujets théoriquement plus à risque d'accident thromboembolique [12]. Connaissant l'efficacité des anticoagulants dans la prévention primaire du risque embolique mais aussi leur risque hémorragique, les difficultés d'observance et de détermination de l'objectif thérapeutique (INR cible allant de 1,5 à 4,5 dans les grandes études), la disposition d'un marqueur de l'hypercoagulabilité (donc du risque de thrombogenèse) permettrait d'identifier les patients particulièrement à risque qui justifieraient d'un traitement anticoagulant. La sensibilité des D-dimères aux anticoagulants pourrait aider, grâce au suivi régulier des taux de D-dimères, à guider le traitement anticoagulant et à trouver la posologie minimale d'anticoagulant nécessaire pour réduire l'état d'hypercoagulabilité de chaque patient.
Les D-dimères semblent répondre aux conditions requises pour être un marqueur de choix du risque thrombotique dans la fibrillation auriculaire chronique : ils s'élèvent dans la fibrillation auriculaire indépendamment de l'étiologie et de la cardiopathie sous-jacente ; ils baissent après cardioversion et sous traitement anticoagulant qui, tous deux, réduisent la thrombogenèse mais par des mécanismes complètement différents.
Le suivi des D-dimères associé à la surveillance de l'INR pourrait donc permettre d'adapter le traitement anticoagulant à chaque patient en fonction de son risque thromboembolique propre, en limitant la prise de risque hémorragique.
Des études complémentaires sont au préalable nécessaires pour établir la valeur pronostique des D-dimères et de l'état d'hypercoagulabilité sur le risque thromboembolique lié à la fibrillation auriculaire. De plus, les D-dimères doivent être validés en tant que marqueurs et donc être évalués sur le plan de la stabilité dans le temps et des facteurs modificateurs, notamment cliniques et thérapeutiques.

1. Cairns JA, Connolly SJ. Nonrheumatic atrial fibrillation. Risk of stroke and role of antithrombotic therapy. Circulation 1991 ; 84 : 469-81.

2. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation : I. Clinical features of patients at risk. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 1-5.

3. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation : II. Echographic features of patient at risk. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 6-12.

4. The stroke prevention in atrial fibrillation investigators committee on echography. Transesophageal echographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998 ; 128 : 639-47.

5. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, Ammash NM. Left atrial appendage thrombus is not commun in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event : a transesophagial echographic study. J Am Coll Cardiol 1995 ; 25 : 452-9.

6. Lip GYH, Lowe GDO, Rumley A, Dunn FG. Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation : effects of warfarin therapy. Br Heart J 1995 ; 73 : 527-33.

7. Lip GYH, Lip PL, Zarifis J, Watson RDS, et al. Fibrin D-dimers and ß-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation. Circulation 1996 ; 94 : 425-31.

8. Mitush R, Siemens HJ, Garbe M, Wagner T, Sheikhzadeh A, Diederich KW. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1996 ; 75 : 219-23.

9. Minamino T, Kitakaze M, Sato H, et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 : 3191-5.

10. Elms MJ, Bunce IH, Bundensen PG, et al. Measurement of cross-linked fibrin degradation products : an immunoassay using monoclonal antibodies. Thromb Haemost 1983 ; 50 : 591-4.

11. Kumagai K, Fukunami M, Ohmori M, Kitabatake A, Kamada T, Hoki N. Increased intracardiovacular clotting in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1990 ; 16 : 377-80.

12. Lip GYH, Lowe GDO. Fibrin D-dimer : a useful clinical marker of thrombogenesis. Clin Science 1995 ; 89 : 205-14.

13. Lip GYH, Rumley A, Dunn FG, Lowe GDO. Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer in patients with atrial fibrillation : effects of cardioversion to sinus rhythm. Int J Cardiol 1995 ; 51 : 245-51.

14. Lip GYH, Lowe GDO, Rumley A, Dunn FG. Fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal atrial fibrillation : evidence for intermediate levels of intravascular thrombogenesis. Am Heart J 1996 ; 131 : 724-30.

15. Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation. Heart 1997 ; 77 : 407-11.

16. Yasaka M, Miyatake K, Mitani M, et al. Intracardiac mobile and D-dimers fragments of fibrin in patients with mitral stenosis. Br Heart J 1991 ; 66 : 22-5.

17. Yamasaki M, Uchiyama S, Maruyama S. Alterations of haemostatic markers in various subtypes and phases of stroke. Blood Coag Fibrin 1993 ; 4 : 707-12.

18. Feinberg WM, Erickson LP, Bruck D, Kittelson J. Hemostatic markers in acute ischemic stroke. Association with stroke type, severity, and outcome. Stroke 1996 ; 27 : 1296-300.

19. Gustafsson C, Blomback M, Britton M, Hamsten A, Svensson J. Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 1990 ; 21 : 47-51.

20. Nagao T, Hamamoto M, Kanda A, et al. Platelet activation is not involved in acceleration of the coagulation system in acute cardioembolic stroke with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 1995 ; 26 : 1365-8.

21. Atrial fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Arch Intern Med 1994 ; 154 : 1449-57.

22. Takano K, Yamaguchi T, Kato H, Omae T. Activation of coagulation in acute cardioembolic stroke. Stroke 1991 ; 22 : 12-6.

23. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996 ; 335 : 540-6.

24. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. The stroke prevention in atrial fibrillation study : final results. Circulation 1991 ; 84 : 537-9.

25. The atrial fibrillation investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. Arch Intern Med 1997 ; 157 : 1237-40.

26. Soncini M, Casazza F, Mattioli R, Bonfardeci C, Motta C, Cimminiello C. Hypercoagulabilityt and chronic atrial fibrillation : the role of markers of thrombin generation. Minerva Med 1997 ; 88 : 501-5.

27. Yamamoto K, Ikeda U, Fukazawa H, Shimeda K. Effects of aspirin on status of thrombin generation in atrial fibrillation. Am J Cardiol 1996 ; 77 : 528-30.

28. Koefed BG, Feddersen C, Gullov AL, Petersen P. Effect of fixed minidose warfarin and aspirin on INR and prothrombin fragment 1 + 2 in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 1997 ; 77 : 845-8.

29. Kollett MH, Eisenberg PR, Shannon W. A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Crit Care Med 1998 ; 26 : 1054-9.

30. Cadroy Y, Pierrejean D, Fontan B, Boneu B. Influence of aging on the activity of the hemostatic system : prothrombin fragment 1 + 2, thrombin-antithrombin III complexes and D-dimers in 80 healthy subjects with age ranging from 20 to 94 years. Nouv Rev Hematol 1992 ; 34 : 43-6.

31. Currie MS, Krishna Rao KM, Blazer DG, Cohen HJ. Age and functional correlations of markers of coagulation and inflammation in the elderly : functional implications of elevated crosslinked fibin degradation products (D-dimers). J Am Geriatr Soc 1994 ; 42 : 738-42.

32. Giansante C, Flotti N, Cattin L, Da Col PG, Callabrese S. Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin complexes in a random population sample : relationships with other cardiovascular risk factors. Thromb Haemost 1994 ; 71 : 581-6.

33. Hager K, Platt D. Fibrin degeneration product concentrations (D-dimers) in the course of aging. Gerontology 1995 ; 41 : 159-65.

34. Bauer KA, Weiss LM, Sparrow D, Vokonas PS, Rosenberg RD. Aging-associated changes in indices of thrombin generation and protein C activation in humans : normative aging study. J Clin Invest 1987 ; 80 : 1527-34.