Atteinte cardiovasculaire au cours du déficit en hormone de croissance (GH) chez l’adulte et effets du traitement substitutif par hormone de croissance

ARTICLE

Les effets du déficit en hormone de croissance (growth hormone, GH) chez l'enfant sont connus de longue date. En revanche, les conséquences du déficit en hormone de croissance chez l'adulte n'ont été réellement évaluées que très récemment.

Chez l'enfant le déficit en hormone de croissance est à l'origine d'un retard de croissance harmonieux avec ralentissement de la vitesse de croissance et retard de maturation osseuse.

Chez l'adulte, même si l'on connaît depuis longtemps la prévalence de l'insuffisance somatotrope chez les patients porteurs de tumeurs hypophysaires ou soumis à une irradiation de la région hypothalamo-hypophysaire, les conséquences de ce déficit ont été longtemps occultées.

En 1987, plusieurs groupes en Angleterre, en Suède, au Danemark, en Irlande, ont pu démarrer, chez l'adulte déficitaire en hormone de croissance, des essais thérapeutiques utilisant l'hormone de croissance humaine biosynthétique. Parallèlement, des études plus systématiques des conséquences cliniques du déficit en hormone de croissance de l'adulte ont été menées permettant une description maintenant plus précise de ce syndrome, en particulier de ses composantes cardiovasculaires. La responsabilité de la pathologie cardio-
vasculaire dans l'excès de mortalité de ces patients invite à analyser de plus près les rapports entre l'hormone de croissance et le système cardiovasculaire.

Physiologie de l'hormone de croissance

L'hormone de croissance est un long polypeptide monocaténaire de 191 acides aminés qui circule principalement sous forme libre. Elle est aussi en partie (30 à 50 %) liée à des protéines de liaison, les « growth-hormones-binding proteins » (GH-BP) qui ont une structure similaire à celle de la partie extramembranaire du récepteur de l'hormone.

L'hormone de croissance se fixe sur un récepteur membranaire dont la séquence protéique est ancrée dans la membrane extracellulaire et qui comporte trois domaines : un domaine extracellulaire, liant l'hormone de croissance, un domaine transmembranaire, enfin un domaine intracellulaire, couplé aux systèmes effecteurs intracellulaires [1]. L'hormone de croissance agit au niveau de ses organes cibles soit de façon directe, soit par l'intermédiaire de la stimulation d'un facteur de croissance, l'insulin-like growth factor-I ou IGF-I, produit essentiellement par le foie et libéré dans la circulation, mais aussi produit localement, au niveau de chacun des organes cibles de l'hormone de croissance.

Effets métaboliques

­ Métabolisme lipidique

L'hormone de croissance joue un rôle important dans le métabolisme du tissu adipeux [2]. L'effet lipolytique de cette hormone est lié à son effet anti-insuline qui se traduit par une augmentation des acides gras libres (après une diminution discrète et transitoire, liée à l'effet insulinomimétique initial de l'hormone de croissance). Le mécanisme exact de l'effet anti-insuline de l'hormone de croissance est inconnu : il met probablement en jeu des mécanismes postrécepteurs [3].

L'hormone de croissance possède également un effet sur la cellularité du tissu adipeux en agissant sur la réplication des préadipocytes et sur leur différenciation. Cet effet semble spécifique de l'hormone de croissance car il n'est pas reproduit par l'administration d'IGF-I. Enfin, l'hormone de croissance est capable de mobiliser les graisses par hydrolyse des triglycérides puis de stimuler le transport des acides gras libres du tissu adipeux vers le foie. Dans le même temps, elle inhibe la réestérification des acides gras libres par les adipocytes. Cet effet de mobilisation des graisses semble dépendre de la présence des glucocorticoïdes [4].

­ Métabolisme glucidique

Après un effet insulinomimétique transitoire (in vitro et in vivo), marqué par une stimulation de l'utilisation du glucose, le principal effet de l'hormone de croissance, lorsque l'hormone agit de façon chronique, est un effet anti-insuline. L'hormone de croissance inhibe l'utilisation du glucose. Elle joue donc un rôle important dans la réponse de l'organisme à l'hypoglycémie. Le mécanisme exact de cet effet anti-insuline n'est pas encore connu (effet post-récepteur probable).

­ Métabolisme protéique

L'oxydation de la leucine et le transport des acides aminés sont stimulés par l'administration d'hormone de croissance. Elle contribue ainsi à la croissance staturale. Son effet sur le métabolisme protéique semble impliquer l'IGF-I, qu'il s'agisse de l'IGF-I circulant stimulé par l'hormone de croissance ou l'IGF-I produit localement (effet paracrine) dans de nombreux tissus dépendants de l'hormone de croissance.

Effets sur le métabolisme hydrosodé

L'effet antinatriurétique de l'hormone de croissance se traduit par une augmentation de la volémie totale. L'hormone de croissance agit sur la réabsorption tubulaire sodée, de façon directe et de façon indirecte (par l'intermédiaire du système rénine-angiotensine). L'effet direct de l'hormone de croissance sur le tubule rénal a été mis en évidence par Biglieri et al. [5] chez l'animal et chez l'homme opéré d'une surrénalectomie bilatérale. Son action directe se fait par l'activation des pompes Na-K-ATPase-dépendantes rénales [6].

Ho et Weissberger [7] ont aussi mis en évidence, chez l'homme, après administration aiguë de l'hormone de croissance, une stimulation du système rénine-angiotensine, conduisant à une sécrétion d'aldostérone contribuant donc à la rétention sodée.

Effets cardiaques de l'hormone de croissance (figure 1)

­ Effets trophiques

Les effets de l'hormone de croissance sur le cœur se font principalement via la production locale d'IGF1. Les récepteurs de l'hormone de croissance sont exprimés au niveau du myocarde en quantité d'ailleurs plus importante que dans les autres tissus [8]. Après administration d'hormone de croissance chez le rat hypophysectomisé, on constate au niveau cardiaque une augmentation du contenu en IGF1 [9, 10]. Les myocytes cardiaques expriment d'autre part des récepteurs à l'IGF1 [11, 12]. L'IGF1 est capable d'augmenter la taille des cardiomyocytes en culture et d'induire l'expression de gènes musculaires spécifiques [13]. Différents modèles d'hypertrophie cardiaque sont marqués par une augmentation de l'expression de l'ARNm de l'IGF1 [14-16]. Le rôle exact joué par l'IGF1 dans l'hypertrophie myocardique (quelle qu'en soit l'origine) est donc probablement important [17].

­ Effet sur la contractilité

Le rôle de l'hormone de croissance et de l'IGF1 sur les propriétés contractiles du myocarde est plus controversé. Sur l'animal entier, l'administration d'hormone de croissance ne semble pas modifier les propriétés fonctionnelles myocardiques [18, 19]. En revanche, lorsque les études portent sur des cardiomyocytes en culture [20] ou sur des fibres myocardiques isolées [21, 22], la contractilité est nettement augmentée par l'hormone de croissance.

Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte et ses conséquences cardiovasculaires

Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte associe un certain nombre de manifestations cliniques principalement en rapport avec des modifications de la composition corporelle (augmentation de la masse grasse et réduction de la masse maigre, diminution du volume extracellaire) et de changements métaboliques. Il existe aussi une limitation des performances physiques, d'origine musculaire mais peut-être aussi cardiaque. Le déficit en hormone de croissance est également responsable de troubles de l'humeur et de modifications psychologiques altérant significativement la qualité de vie.

Les causes du déficit en hormone de croissance chez l'adulte

Parmi les causes de déficit somatotrope chez l'adulte, les pathologies tumorales occupent la première place (90 % des cas, surtout après intervention et radiothérapie). Les adénomes hypophysaires sont les plus fréquents [23, 24]. Les fréquences respectives des diverses étiologies sont indiquées dans le tableau I.

Le déficit hypophysaire est d'autant plus fréquent que l'âge des patients augmente [24].

Le syndrome clinique du déficit en hormone de croissance chez l'adulte [25]

­ Les plaintes

* Les plaintes du patient sont essentiellement d'ordre psychologique. Sa perception de bien-être psychologique est diminuée, il raconte volontiers qu'il n'est pas en « bonne santé » et que ses réactions émotives sont anormales. Les sentiments dépressifs et anxieux, marqués par une diminution de l'énergie et de la vitalité et une autodépréciation sont fréquents, pouvant conduire à un isolement social.

* Les plaintes sont aussi physiques : le patient a du mal à lutter contre une adiposité abdominale croissante ; ses capacités de résistance en particulier à l'effort sont altérées.

* À l'examen clinique :

le patient présente visiblement un surpoids, prédominant au niveau abdominal, tendant à augmenter le rapport taille/hanches. La peau est souvent froide et sèche, les veines difficiles à ponctionner.

­ Excès de masse grasse, réduction de la masse maigre et des volumes extracellulaires

Les patients adultes porteurs d'un déficit en hormone de croissance présentent, lorsqu'ils sont comparés à la population normale, un excès de masse grasse. Utilisant un modèle à deux compartiments (mesure du potassium total), permettant d'évaluer l'eau totale puis de calculer la masse grasse, cette dernière a été estimée en moyenne à 37,9 % du poids du corps, ce qui correspond à un excès de 7 % de la masse grasse par rapport à une population témoin [26]. Une autre étude [27] utilisant un modèle à quatre compartiments a retrouvé un excès de masse grasse de 2,4 kg chez les hommes (+ 7,5 kg d'excès pondéral) et de 3,3 kg chez les femmes (+ 3,6 kg d'excès pondéral). Comme l'ont bien mis en évidence Bengtsson et al., cet excès de masse grasse n'est pas uniformément réparti et paraît porter essentiellement sur la graisse abdominale, en particulier sur la graisse intra-abdominale viscérale et, à un moindre degré, sur la graisse sous-cutanée [28]. La masse maigre est en revanche diminuée de 7 à 8 % par rapport à celle des sujets normaux appariés en âge, sexe, taille et poids [26]. Les muscles, qui constituent environ la moitié de la masse maigre, ont chez les patients déficitaires en hormone de croissance une masse significativement réduite, que cela ait été apprécié en termes de surface musculaire évaluée sur un scanner régional de la cuisse [29] ou en termes de rapport graisse/muscle au niveau de la cuisse (65 % de muscle et 35 % de graisse chez le patient déficitaire en hormone de croissance, 85 % de muscle et 15 % de graisse chez le sujet normal [30].

Les volumes extracellulaires, analysés selon un modèle à quatre compartiments chez 106 adultes déficitaires en hormone de croissance ont été trouvés diminués de 15 % environ [27]. Cette réduction est probablement en rapport avec la diminution des effets antinatriurétiques physiologiques de l'hormone de croissance.

­ Altération des performances physiques

La fonction musculaire des adultes présentant un déficit en hormone de croissance est diminuée : la force isométrique du quadriceps de vingt-quatre patients déficitaires en hormone de croissance est significativement moindre (environ ­ 20 %) que celle de quarante et un sujets témoins. Il en est de même pour la surface musculaire transversale (­ 13 %). Cependant, l'histologie musculaire est normale [29]. En termes de performances physiques, la consommation maximale d'oxygène, VO₂ max) est de 18 à 28 % inférieure à celle des témoins [31-34]. La puissance développée est diminuée [28, 35] alors que la fréquence cardiaque maximale à l'effort et les échanges respiratoires ne sont pas significativement différents de ceux des témoins [34].

­ Qualité de vie

Sur la base des questionnaires NHP (Nottingham health profile) plusieurs paramètres de qualité de vie sont apparus significativement modifiés chez les patients déficitaires en hormone de croissance. Les patients se plaignent plus volontiers de « problèmes de santé ». Les scores d'évaluation de paramètres tels que la tendance à la labilité émotionnelle, à l'isolement social et aux troubles de l'humeur apparaissent plus élevés chez les déficitaires en hormone de croissance. Enfin, les sentiments tels que les pertes de mémoire, la perte d'énergie, le manque de motivation, les difficultés de concentration, sont plus fréquents chez les déficitaires en hormone de croissance [25].

L'atteinte cardiovasculaire au cours du déficit en hormone de croissance

­ Le déficit en hormone de croissance aggrave le risque cardiovasculaire

C'est une étude suédoise qui, la première, a souligné le mauvais pronostic, en particulier cardiovasculaire du déficit en hormone de croissance [23].

La mortalité d'un groupe de 333 patients présentant un déficit en hormone de croissance non traité (alors que les éventuels autres déficits hormonaux hypophysaires étaient correctement substitués) a été comparée à celle d'une population témoin. Pour une période identique de suivi, 57,4 décès étaient attendus dans la population générale et pratiquement deux fois plus de patients présentant un déficit en hormone de croissance (104) sont en fait décédés. La cause du décès était en rapport avec une pathologie cardiovasculaire dans 60 cas alors que, dans la population témoin, la pathologie cardiovasculaire n'aurait été en cause, pour la même période, que dans 30,8 cas (figure 2). Un travail épidémiologique anglais [36] retrouve des résultats un peu différents : si l'excès de mortalité toutes causes confondues existe bien chez les déficitaires en hormone de croissance (RR 1,73), l'excès de mortalité cardiovasculaire n'apparaît pas significatif (RR 1,35).

Une autre étude, réalisée au Saint-Mary's Hospital à Londres, a mis en évidence une augmentation de la prévalence des lésions d'artériosclérose à type de plaques artérielles et d'épaississement pariétal chez des adultes déficitaires en hormone de croissance [37].

La notion d'un profil lipidique de risque cardiovasculaire chez les patients déficitaires en hormone de croissance est controversée. S'il est vrai que les taux moyens de triglycérides, de cholestérol total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité et d'apo B sont supérieurs et les taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité inférieurs à ceux d'une population témoin [26, 38-43], le caractère modéré de ces anomalies fait discuter leur rôle réel en tant que facteur de risque cardiovasculaire. Il est néanmoins important de noter que 25 à 40 % des patients ont une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité et que 75 % des patients ont un cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité abaissé [40].

L'excès de tissu adipeux, en particulier abdominal viscéral, retrouvé chez ces patients [28] contribue probablement aussi au risque cardiovasculaire accru. Classiquement, cette adiposité viscérale influence le profil lipidique mais constitue également un marqueur associé d'insulinorésistance. Il en est probablement de même lors du déficit en hormone de croissance : une insulinorésistance a en effet été retrouvée par plusieurs auteurs chez ces patients [44, 45].

­ Atteinte cardiovasculaire

L'importance de l'atteinte cardiovasculaire chez le patient présentant un déficit en hormone de croissance est jugée de façon partagée. Chez les patients du Saint-Mary's Hospital de Londres, l'écho-doppler cardiaque a retrouvé une masse ventriculaire et une fraction d'éjection ventriculaire gauches normales [46]. Des anomalies de repolarisation ont néanmoins été notées chez six des vingt et un patients de cette étude. Le groupe danois n'a pas non plus noté de différence de masse ventriculaire gauche, d'index cardiaque ou de fraction d'éjection entre les sujets témoins et les patients porteurs d'un déficit en hormone de croissance [47]. En revanche, deux études italiennes [48, 49] ont constaté, chez tous les patients, une diminution de la masse ventriculaire gauche (54 ± 11 g/m² contre 85 ± 15 g/m² chez les témoins) associée à une altération marquée de la fonction systolique du ventricule gauche (FEVG = 55 ± 6 contre 66 ± 6 %, index cardiaque = 2,7 ± 0,6 contre 3,7 ± 0,5 l/min/m²). Ces résultats ont été confirmés par l'étude isotopique du ventricule gauche [35].

L'adaptation cardiaque à l'effort est également anormale chez ces patients (près de 80 % n'augmentent pas leur débit cardiaque de plus de 5 %). L'index cardiaque n'augmente en moyenne qu'à 8 ± 1,1 alors qu'il s'élève à 10 ± 1,2 l/min/m² chez les témoins. La mauvaise tolérance à l'effort est donc probablement expliquée, au moins en partie par une mauvaise adaptation cardiaque à l'effort [48, 35].

La pression artérielle de ces patients est également inférieure, de même que la réponse pressive à l'effort [30, 35, 48, 49]. Ce résultat n'a pas été retrouvé par Rosen et al. [43].

Il est probable que l'ancienneté du déficit en hormone de croissance conditionne l'importance de la dysfonction cardiaque [35, 46].

Les mécanismes précis de la dysfonction cardiaque au cours du déficit en hormone de croissance restent très discutés. Un effet anabolique de l'hormone de croissance sur le tissu musculaire, en particulier cardiaque, par activation de la synthèse protéique est maintenant bien documenté [13, 50, 51]. D'autre part, le déficit en hormone de croissance est probablement à l'origine d'une diminution de la contractilité intrinsèque du myocarde. Même si cet effet est difficile à apprécier de façon directe chez le patient porteur d'un déficit en hormone de croissance, les preuves indirectes (augmentation du volume télésystolique, absence de modifications nettes de la précharge [35]), ainsi que les données expérimentales [20-22], constituent de solides arguments en ce sens.

La physiopathologie de la discrète hypotension artérielle observée est complexe : baisse du volume d'éjection systolique due à l'hypovolémie, elle-même en rapport avec la diminution des volumes extracellulaires d'une part et réaction des structures vasculaires avec diminution de la distensibilité artérielle d'autre part. Il n'est d'ailleurs pas impossible que cela contribue aussi à accroître le risque vasculaire, ce d'autant que, nous l'avons vu, le profil lipidique et l'adiposité abdominale favorisent aussi l'athérome [52].

Une bradycardie est fréquemment observée chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance [35, 47, 48], même lors de l'exercice physique. Pour certains auteurs, la pathogénie de cette bradycardie ferait intervenir les hormones thyroïdiennes. En effet, le traitement par hormone de croissance augmente le rapport T3/T4 [28, 53]. En fait, cet effet est probablement minime et il faut peut-être plutôt insister sur le rôle de l'hormone de croissance vis-à-vis des catécholamines : l'hormone de croissance augmenterait la sensibilité des tissus aux catécholamines [54].

Effets du traitement par hormone de croissance chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance

Quatre études évaluant l'effet d'un traitement par hormone de croissance chez les adultes déficitaires en hormone de croissance ont démarré à la fin des années 80. Il s'agissait d'essais contrôlés réalisés contre placebo, en double-insu et pour certaines en cross-over [26, 28, 30, 33]. Les doses d'hormone de croissance utilisées dans ces essais étaient assez proches (0,4 à 0,5 UI/kg de poids et par semaine). Ces études ont porté initialement sur une durée de quatre à six mois. Les différents groupes ont ensuite poursuivi les études en ouvert et certaines ont publié les résultats obtenus après douze à trente-six mois de traitement. Plus récemment, d'autres études, ouvertes ou en double-insu, ont été publiées, portant plus particulièrement sur tel ou tel aspect du traitement. C'est à partir de l'ensemble des résultats qu'ont été tirées les conclusions qui vont suivre et qui résument les effets, en particulier au plan cardiovasculaire, du traitement par hormone de croissance chez l'adulte déficitaire en hormone de croissance.

Effets du traitement sur la composition corporelle

­ Le traitement par hormone de croissance diminue la masse grasse (figure 3)

Il s'agit de l'effet le plus net du traitement. Cette réduction, qui atteint en moyenne 2,2 kg [33], 3 kg [55], 5,7 kg [26], voire 6,1 kg [28] porte principalement sur la graisse abdominale et accessoirement sur la graisse périphérique [28]. Cette nouvelle redistribution du tissu adipeux se traduit par une réduction du rapport taille/hanches mais aussi du pli cutané [26]. Au scanner la graisse abdominale apparaît nettement moindre, surtout au niveau viscéral où elle diminue de 30 % alors qu'au niveau sous-cutané elle n'est réduite que de 13 % [28].

­ Le traitement par hormone de croissance augmente la masse maigre (figure 3)

Parallèlement à la diminution de la masse grasse, le traitement par hormone de croissance conduit à une normalisation de la masse maigre. Les patients ont gagné en moyenne, selon les études, de 3,6 kg à 5,5 kg de masse maigre [26, 28, 33, 55]. Cette augmentation de la masse maigre sous traitement correspond à une augmentation de la masse musculaire.

Cette augmentation de la masse maigre, contemporaine de la diminution de la masse grasse, ne s'accompagne pas d'une modification significative du poids au terme de quatre à six mois d'étude et ceci quels que soient les auteurs.

La prolongation du traitement au-delà de quatre mois [56-59] est marquée par la poursuite de cette tendance : la masse musculaire tend à se normaliser alors que la masse grasse diminue. Au-delà de six mois de traitement, les modifications acquises semblent rester stables [58]. Les premiers résultats d'une étude multicentrique européenne portant sur 233 patients montrent qu'après six mois de traitement la réduction de la masse grasse est en moyenne de 3,2 kg et l'augmentation de la masse maigre de 2,6 kg [60].

Effets du traitement sur les performances physiques

L'une des principales plaintes des patients déficitaires en hormone de croissance porte sur la diminution de leurs capacités physiques, probablement liée à la réduction des propriétés musculaires. Il était donc logique que les essais thérapeutiques utilisant l'hormone de croissance analysent l'évolution de ces paramètres.

­ Force musculaire

Si la force isométrique du quadriceps ne semble pas varier après quatre à six mois de traitement par hormone de croissance [30, 32, 33, 61], il est possible qu'un traitement plus prolongé soit nécessaire pour objectiver un changement. En effet, après douze mois de suivi, Christiansen et al., dans leur étude ouverte, ont noté une augmentation significative de la force musculaire au niveau du quadriceps [56]. L'analyse de la force musculaire au niveau des ceintures révèle en revanche une amélioration significative dès les premiers mois de traitement.

­ Exercice physique

Les patients traités ont rapporté, dans leur ensemble, une amélioration subjective nette de leur capacité d'exercice physique et, en particulier, de leur résistance à l'effort. Les mesures objectives ont confirmé cette amélioration : la capacité d'exercice maximal et sous-maximal augmente [30, 33, 34, 62] de même que la VO₂ max. qui passe de 78,9 à 96 % [34]. La fréquence cardiaque maximale s'accélère [30, 35, 49, 63] ou reste inchangée [34] sous traitement par hormone de croissance.

Les mécanismes de l'amélioration des capacités physiques sont probablement multiples : augmentation de la masse maigre et en particulier du volume musculaire, mais également augmentation du débit cardiaque (voir plus loin).

Il est à noter que l'amélioration des capacités musculaires observées sous hormone de croissance n'est obtenue qu'en cas de déficit en hormone de croissance. En effet, dans un essai randomisé, contre placebo, Deyssing et al. ont bien montré qu'un traitement par hormone de croissance ne modifiait en rien ni la force musculaire ni la masse maigre d'athlètes entraînés [64].

Effets du traitement sur le métabolisme hydrosodé (figure 3)

Les premiers jours ou semaines de traitement par hormone de croissance peuvent être marqués par une discrète prise de poids et la survenue d'œdèmes malléolaires, voire d'un syndrome du canal carpien, liés à la rétention hydrosodée que provoque le traitement. La pression artérielle, en revanche, reste normale. L'eau totale de l'organisme augmente d'environ 6 kg durant les six premières semaines de traitement puis diminue un peu pour n'être supérieure que de 3 à 4 kg à l'eau totale avant traitement [30]. Cette augmentation de l'eau totale est principalement en rapport avec une augmentation de l'eau extracellulaire (+ 3 kg). Ce phénomène est transitoire : en effet, la rétention d'eau diminue puis disparaît spontanément lorsqu'on baisse les doses, invitant donc à traiter, pendant les premières semaines, par des doses plus faibles.

Effets du traitement sur la fonction cardiaque (tableau II)

La fréquence cardiaque tend à augmenter mais de façon très modeste. En revanche, la pression artérielle aussi bien diastolique que systolique n'est pas modifiée par le traitement par hormone de croissance et ce quelle que soit la dose utilisée [47, 49, 62, 63, 65]. L'effet anabolique connu de l'hormone de croissance et son rôle (ou celui de l'IGF1) dans la régulation de la structure et de la morphologie cardiaque laissaient penser que l'hormone de croissance pouvait avoir un effet trophique sur le muscle cardiaque. En fait, l'évolution de la masse ventriculaire gauche sous traitement par hormone de croissance est diversement appréciée selon les études. Pour certains auteurs, la masse ventriculaire gauche augmente sous traitement par hormone de croissance [49, 63, 65], d'ailleurs plus probablement du fait d'une augmentation des dimensions télédiastoliques du ventricule gauche (VG), retrouvée dans la plupart des études [47, 49, 63, 65] que d'une modification de l'épaisseur du septum interventriculaire ou de celle de la paroi postérieure du ventricule gauche qui restent normales, sauf dans une étude [49]. D'autres auteurs n'ont pas retrouvé de changement de masse ventriculaire gauche sous traitement par hormone de croissance [47, 62]. Cette discordance de l'évolution de la masse ventriculaire gauche sous traitement s'explique peut-être par le fait que, d'une étude à l'autre, la masse ventriculaire gauche de départ était plus ou moins altérée, modifiant donc le potentiel d'augmentation et ceci probablement parce que l'ancienneté et la profondeur du déficit en hormone de croissance étaient différentes d'une étude à l'autre.

Une augmentation du débit cardiaque, analysée par écho-doppler, a été retrouvée dans trois [47, 49, 63] des quatre études qui ont analysé ce paramètre [47, 49, 62, 63]. Cette augmentation du débit cardiaque tient en partie à la petite accélération du rythme cardiaque observée et, en partie, à l'augmentation de volume d'éjection systolique. La question d'un effet propre du traitement par hormone de croissance sur la contractilité, avancée par certains auteurs [66], reste ouverte. Certes, il semble exister une augmentation de la fraction de raccourcissement sous traitement [47, 49], mais celle-ci n'est pas retrouvée par tous les auteurs [62, 63, 65]. Surtout, on sait qu'une amélioration de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche ne traduit une augmentation de la contractilité cardiaque que si les conditions de charge restent constantes. Or, si la postcharge reste inchangée sous hormone de croissance [47] il n'en est pas de même de la précharge qui augmente comme en témoigne l'augmentation du diamètre télédiastolique du ventricule gauche du fait, probablement, de l'augmentation de la volémie. Seule une étude retrouve une augmentation de la fonction diastolique du ventricule gauche [62].

Deux cas cliniques d'amélioration spectaculaire sous hormone de croissance du débit cardiaque chez des patients présentant un panhypopituitarisme et porteurs d'une insuffisance cardiaque grave d'origine mixte, méritent aussi d'être signalés [67, 68].

Effets du traitement sur le métabolisme

­ Dépenses énergétiques

Le métabolisme basal augmente sous traitement de 22 % en moyenne au terme du premier mois, puis diminue un peu pour n'être supérieur au métabolisme basal préthérapeutique que de 16 % (sixième mois). Cette dépense énergétique accrue n'est due qu'à l'augmentation de la masse maigre (dont on sait qu'elle représente le plus important poste de dépense énergétique). En effet, le rapport métabolisme basal sur masse maigre ne varie pas entre la période préthérapeutique et la fin du traitement [26]. Cette augmentation du métabolisme basal est probablement en rapport avec l'accroissement de la lipolyse et de l'anabolisme protéique.

­ Métabolisme glucidique

L'évolution, sous traitement par hormone de croissance, de la glycémie et de l'insulinémie moyennes est très variable d'une étude à l'autre. La glycémie peut s'élever en début de traitement puis se normalise pour certains auteurs [26, 55] ou reste inchangée tout au long du traitement pour d'autres [28, 33]. Il en est de même pour l'insulinémie [26, 28, 33]. L'insulinorésistance des patients porteurs d'un déficit en hormone de croissance s'améliore sous traitement par hormone de croissance [69].

­ Métabolisme protéique

Le traitement par hormone de croissance s'accompagne d'une augmentation significative de la synthèse protéique sans modification de la dégradation protéique [55, 70].

­ Métabolisme lipidique

Sous traitement par hormone de croissance, le cholestérol total s'abaisse (de 0,7 à 1 mmol/l) de même que le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité et l'apoprotéine B. En revanche, le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité ou l'apoprotéine A ne sont pas significativement modifiés [28, 40, 41, 55, 70, 71]. Seuls les patients ayant une hypertriglycéridémie avant traitement ont présenté une diminution significative de leur concentration plasmatique de triglycérides [28]. Cependant, chez les patients normotriglycéridémiques et normocholestérolémiques, les taux sanguins de triglycérides ne sont pas significativement modifiés par le traitement. La diminution transitoire du cholestérol total observée semble surtout en rapport avec la diminution du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité. Toutefois, après traitement prolongé (plusieurs mois), certains auteurs ont constaté un retour aux taux basaux antérieurs de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité alors que ceux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité restaient augmentés [41]. L'effet du traitement par hormone de croissance sur les taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité est probablement lié à l'induction par l'hormone de croissance des récepteurs des lipoprotéines de basse densité au niveau hépatique [70, 72]. Quant à la lipoprotéine (a) dont l'association aux pathologies cardiovasculaires est maintenant bien établie [73], qui paraît génétiquement déterminée mais qui semble également régulée par les stéroïdes sexuels, son évolution sous traitement par hormone de croissance apparaît controversée. Dans une première étude la concentration de lipoprotéine (a) a quasiment doublé après six mois de traitement [41]. Ce résultat n'a pas été confirmé par d'autres études [70, 71]. Cette discordance est peut-être en rapport avec l'hétérogénéité individuelle de réponse de la lipoprotéine (a) au cours du traitement par hormone de croissance, les patients ayant un taux basal normal tendant à le diminuer sous traitement alors que ceux dont le taux était déjà élevé l'ont encore augmenté sous traitement [71].

En conclusion, même s'il existe d'une étude à l'autre de petites variations, le traitement par hormone de croissance semble améliorer le profil lipidique de risque cardiovasculaire des patients déficitaires en hormone de croissance [43].

Effets du traitement sur la qualité de vie

L'amélioration subjective notée par les patients au cours du traitement par hormone de croissance (accroissement du bien-être psychologique, meilleure énergie au travail ou dans les loisirs) a été confirmée par les analyses objectives utilisant des échelles d'évaluation de la qualité de vie ou des questionnaires d'évaluation psychopathologique [28, 60, 74].

Effets secondaires

Les effets secondaires sont essentiellement liés à la rétention hydrosodée. Généralement minimes, apparaissant le plus souvent lors du premier mois de traitement, ils sont marqués par une prise de poids, un œdème des chevilles dans 37 % des cas ou des arthralgies dans 19 % des cas, voire un syndrome du canal carpien. Ils disparaissent par la suite, même lorsque le traitement est poursuivi (au besoin après avoir diminué les doses d'hormone de croissance) [60]. Sur une vaste étude multicentrique portant sur deux cent cinquante et un patients, dix-huit (7 %) ont arrêté le traitement, le plus souvent du fait de ses effets secondaires [60].

Aucune augmentation d'incidence des tumeurs ou des hémopathies malignes n'a été notée dans la littérature, y compris dans les mises à jour récentes proposées par les auteurs ayant le recul le plus important pour ces essais thérapeutiques avec l'hormone de croissance [25].

CONCLUSION

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