Hypercholestérolémie chez l’enfant

Michel Polak

L'hypercholestérolémie est une maladie fréquente : on estime qu'un individu sur 500 est atteint de forme hétérozygote d'hypercholestérolémie familiale tandis que 0,5 % de la population aurait une hypercholestérolémie combinée familiale. Le bénéfice du traitement par les statines, chez l'adulte, a considérablement renforcé les évidences sur le rôle du cholestérol dans la pathogénie de l'athérosclérose. Ceci pose de façon plus aiguë le problème de l'extrapolation à l'enfant des résultats positifs obtenus en prévention primaire et secondaire de l'athérosclérose chez l'adulte. Dans cette synthèse consacrée à l'hypercholestérolémie chez l'enfant, nous avons choisi d'envisager les questions suivantes :
- Quelles sont les évidences que le processus d'athérosclérose commence dans l'enfance, ceci fournissant la base amenant à d'éventuelles interventions thérapeutiques à mettre en place chez l'enfant ?
- Pourquoi et quand faut-il doser le cholestérol chez l'enfant ?
- Quels enfants devons-nous traiter et comment les traiter ?

Une attitude thérapeutique utilisant une approche diététique adaptée aux besoins nutritionnels pour l'âge ainsi qu'un éventuel traitement médicamenteux dont il faudra surveiller la bonne tolérance s'impose. Il faut d'emblée insister sur la nécessité d'une approche familiale du traitement où la prise en charge médicale rigoureuse renseignera l'enfant et ses parents sans les rassurer ou les inquiéter à tort. Nous exclurons de cet article les formes d'hypercholestérolémie les plus sévères comme l'hypercholestérolémie familiale homozygote qui nécessite une prise en charge très particulière et nous nous concentrerons sur l'hypercholestérolémie isolée.

Les études épidémiologiques chez l'enfant comme chez l'adulte sont en faveur de la responsabilité des défauts du métabolisme des lipoprotéines et de l'hypercholestérolémie dans l'apparition des lésions d'athérosclérose [1, 2]. Il n'existe pas d'âge où le cholestérol n'est plus un facteur de risque cardiovasculaire, sauf peut-être après l'âge de 80 ans. Cependant, chez l'enfant, il n'y a pas d'étude comparable à celles menées chez l'adulte, prospectives, à long terme et mettant en corrélation l'apparition des complications coronaires et la concentration de cholestérol sur plusieurs décennies. Le rôle prédisposant de l'hypercholestérolémie de l'enfant sur le risque ultérieur de cardiopathie ischémique repose donc essentiellement sur des arguments indirects. Ainsi, le décès des jeunes soldats lors des conflits du Viêtnam ou de la Corée ont permis d'observer des plaques d'athérosclérose à ce jeune âge [3, 4]. Dans l'étude Bogalusa, la surface mesurée des stries lipidiques aortiques ou coronaires était proportionnelle au niveau ante-mortem du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez les enfants qui étaient morts de cause non reliée à une athérosclérose précoce [5]. Ces données ont été renforcées par une étude portant sur 390 sujets masculins âgés de 15 à 34 ans et qui indiquait une association positive entre la surface des lésions intimales sur l'aorte, les artères coronaires et les concentrations de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse et très basse densité tandis qu'une association négative avec la concentration de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité existait [6]. Enfin, un autre argument suggérant fortement que l'hypercholestérolémie de l'enfant prédispose au développement précoce d'une cardiopathie ischémique est apporté par l'étude des sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale. Au cours de cette affection génétique, les individus hétérozygotes développent fréquemment une cardiopathie ischémique avant l'âge de 50 ans tandis que les sujets homozygotes, jusqu'à récemment, développaient une coronaropathie avant l'âge de 20 ans [7]. La comparaison des groupes d'âge fait donc apparaître que plus on est jeune, plus la responsabilité du cholestérol est forte dans la genèse de l'athérosclérose.
Les études chez l'adulte comme le lipid research clinics trial et la Helsinki heart study ont montré des effets bénéfiques de prévention primaire où l'abaissement du cholestérol est associé à une diminution du risque de coronaropathie ischémique [8]. De même chez l'adulte, des essais de prévention secondaire comme le coronary drug project et la Scandinavian simvastatin survival study ont montré des effets bénéfiques de l'abaissement du cholestérol en prévention secondaire [8]. De plus, d'autres études ont montré l'association de l'abaissement du cholestérol avec la régression de l'athérosclérose coronaire documentée par angiographie [8]. Ces données peuvent être généralisées et suggèrent que l'apparition de stries lipidiques précoces et de plaques d'athérosclérose chez l'enfant et l'adolescent peut être prévenue et est réversible [5, 6].

Le dépistage précoce des enfants qui, dès le jeune âge, ont un facteur de risque cardiovasculaire sur lequel il est possible d'intervenir paraît donc être un élément nécessaire de la prévention de la coronaropathie ischémique. La question est donc actuellement de déterminer la meilleure stratégie pour dépister les enfants à haut risque de cardiopathie ischémique. Le premier point est de savoir si les concentrations de cholestérol de l'enfant sont prédictives de celles à l'âge adulte. Plusieurs études nord-américaines ont abordé ce point dans de grandes populations d'individus suivis depuis l'enfance ou l'adolescence jusqu'à l'âge adulte. Dans la Beaver country study, seulement 41 % des enfants ou adolescents qui avaient une cholestérolémie élevée supérieure au 80^e percentile des normes en fonction de l'âge conservaient des valeurs élevées à l'âge adulte [9]. Dans la muscatine study, des enfants et adolescents âgés de 8 à 18 ans ont été examinés à plusieurs reprises et suivis jusqu'à l'âge de 20 à 30 ans [10]. Les enfants qui avaient une concentration de cholestérol au-delà du 75^e percentile à deux reprises, 75 % des filles et 56 % des garçons, ne restaient pas hypercholestérolémiques à l'âge adulte [10]. Des enfants ayant un cholestérol au-delà du 90^e percentile à deux occasions, seulement 43 % des filles et 70 % des garçons, restaient des adultes avec un cholestérol élevé [10]. À l'inverse, la FELS longitudinal study a révélé que, chez les enfants suivis entre l'âge de 9 et 21 ans, la présence d'une hypercholestérolémie pour un enfant de 9 ans a une assez bonne valeur prédictive d'avoir à 21 ans une cholestérolémie élevée [11]. De plus, dans une étude ayant étudié 1 169 individus âgés de 5 à 14 ans, le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité en particulier, lorsqu'il était supérieur au 90^e percentile des normes pour l'âge de manière persistante, prédisait un risque d'hyperlipidémie à l'âge adulte considérablement accru [12]. Enfin, l'élévation persistante du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité était ainsi en corrélation avec l'augmentation de la prévalence à l'âge adulte de l'obésité et de l'hypertension [12]. En conclusion, il existe une valeur prédictive sur les concentrations à l'âge adulte du cholestérol plasmatique lors de l'enfance ; cette corrélation néanmoins reste imparfaite.
Sur ces bases, deux propositions concernant les modalités de dépistage de l'hypercholestérolémie chez l'enfant ont été faites : dépistage systématique chez tous les enfants ou dépistage ciblé en fonction des facteurs de risque génétiques et éventuellement environnementaux. L'American academy of pediatrics a recommandé de ne doser le cholestérol plasmatique que chez les enfants dont les parents ou les grands-parents ont eu un infarctus myocardique documenté, une coronarographie anormale ou un accident vasculaire cérébral avant l'âge de 55 ans, ainsi que chez les enfants dont les parents ont un cholestérol plasmatique supérieur ou égal à 2,4 g/l [13]. Ceci a été critiqué par plusieurs études ; l'utilité de l'histoire familiale pour prédire les concentrations de cholestérol chez les adolescents a été remise en cause. En effet, des auteurs ont remarqué que l'histoire familiale avait une faible sensibilité de dépistage en particulier si, rapportée par un patient adolescent, elle différait alors de celle obtenue par les parents [14]. Des auteurs de l'Irlande du Nord ont atteint les mêmes conclusions : ils ont mesuré le cholestérol total dans un échantillon de 1 000 enfants entre 12 et 15 ans et les ont divisés en fonction de l'histoire familiale positive pour maladie cardiovasculaire, angine de poitrine ou accident vasculaire cérébral [15]. La sensibilité de détection de l'histoire familiale pour une hypercholestérolémie, dans le groupe des enfants avec cholestérol élevé, était basse, seulement 33 % [15]. Du fait de cette diminution considérable de la sensibilité de dépistage si le dosage du cholestérol est effectué en fonction des antécédents familiaux, le National cholesterol education program (NCEP) a proposé d'étendre le dépistage aux enfants dont les antécédents familiaux sont inconnus et à ceux qui ont d'autres facteurs de risque tels que l'obésité, le tabagisme, l'alimentation riche en graisses, l'hypertension et le diabète [16]. Cette attitude a été testée et semble améliorer la sensibilité du dépistage en identifiant plus de 95 % des enfants hypercholestérolémiques [17]. On voit bien que le problème des modalités du dépistage n'est pas réglé. Celui-ci pourrait être fait plutôt à partir de l'âge de 4 ans, âge auquel les concentrations de cholestérol sont en corrélation avec celles mesurées à l'âge de 11 ans et ont donc une certaine valeur prédictive qu'elles n'ont pas dans les quatre premières années, en particulier à l'âge de 2 ans où de plus en plus de « bilans de santé » pris en charge par les organismes sociaux incluent un dosage de cholestérol [7].

Le NCEP a recommandé deux approches du traitement. Une première approche est une approche de population recommandant une alimentation pauvre en graisses totales et en graisses saturées pour tous les enfants et les adolescents de plus de 2 ans. Ces conseils nutritionnels peuvent être appliqués à la maison et à l'école quel que soit le niveau de cholestérol. La deuxième approche, l'approche diététique ciblée sur l'enfant hypercholestérolémique, s'impose en première ligne lorsque le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité s'accroît au-delà de 1,1 g/l, approximativement le 75^e percentile des valeurs normales. L'efficacité et l'absence d'effets indésirables des modifications diététiques recommandées ont été testées chez 663 enfants sur trois ans : les enfants qui avaient reçu une alimentation pauvre en graisses et en cholestérol et avaient abaissé modestement leur cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, en moyenne de 0,15 g/l, avaient pu accepter les modifications alimentaires et ne présentaient pas de déficit nutritionnel (ferritine, rétinol, zinc, folates) ; de plus, leur croissance était normale [18]. Cette large étude confirmait deux études plus anciennes qui avaient montré que les alimentations pauvres en graisses saturées, en cholestérol, pouvaient abaisser le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez l'enfant [19, 20]. Une autre étude confirmait aussi chez les enfants à l'école primaire la possibilité de suivre les recommandations du NCEP, sans différence entre les apports caloriques, les apports en minéraux, en vitamine D ou en vitamine E, entre les enfants ayant modifié leur alimentation et le groupe témoin [21]. La seule différence est que les enfants dans le groupe traité avaient un apport plus important de vitamine A [21]. En effet, l'apport de vitamine A est un des points importants à considérer lors du régime chez l'enfant : l'éviction du beurre, des laitages non écrémés et du jaune d'œuf, sources de vitamine A, fait que l'on ne couvre les apports recommandés que si l'on augmente l'apport de fibres, de fruits et légumes, autres sources de bêtacarotène, ce qui est ici limité par les goûts de l'enfant. De même l'apport alimentaire en une autre vitamine liposoluble, la vitamine D, est insuffisant lors du régime : mais ici les recommandations de prévention du rachitisme, vitamine D tous les jours jusqu'à l'âge de 2 ans et en hiver jusqu'à 5 ans, permettent chez les plus jeunes de couvrir les besoins. Chez les adolescents en croissance rapide, l'adjonction de vitamine D peut être envisagée quand il y a un régime anticholestérol standard, d'autant que certains la recommandent pour tous les adolescents. L'apport de vitamine E est lui souvent couvert par l'augmentation de l'apport en huiles végétales. L'apport de calcium est en règle préservé, à condition de garder les laitages et les yaourts qui en sont riches, même préparés avec du lait écrémé. La spécificité pédiatrique qui nous semble être devoir mentionnée est la difficulté à obtenir puis à maintenir des modifications du comportement alimentaire sur une longue durée, alors que des écarts de régime n'ont pas de conséquences « visibles » et que c'est l'ensemble du fonctionnement alimentaire de la famille qui doit être modifié. Néanmoins, l'absence d'effets indésirables des approches diététiques semble donc confirmée. Cependant, cette approche diététique reste insuffisante pour certains enfants chez qui il faut alors introduire un traitement médicamenteux.
Les recommandations du NCEP sont d'introduire un traitement pharmacologique seulement chez les enfants de 10 ans ou plus, sur la base de la concentration du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité [16] (tableau V). Cependant, il peut être utile d'instaurer un traitement médicamenteux plus tôt sur la base des données développées plus haut dans l'espoir d'éviter le développement de l'athérosclérose. Ceci a été fait chez des enfants de 6 à 11 ans qui ont reçu de la cholestyramine lorsqu'ils avaient un cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité supérieur à 1,9 g/l ou supérieur à 1,6 g/l en présence d'antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce [22]. Dans cette étude, la croissance et le développement de ces enfants étaient normaux. Il faut noter qu'il existait chez les enfants traités par cholestyramine une élévation de la concentration sanguine d'homocystéine et une réduction de la concentration des folates. Le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (la cholestyramine était associée à un traitement diététique) était abaissé de 17 % en moyenne en 1 an, avec une dose administrée de 8 grammes par jour. On peut d'ailleurs noter que cette dose semble celle qui apporte le maximum de bénéfices en termes de réduction de cholestérol sans augmenter trop le risque d'effets secondaires, en particulier digestifs, ce qui se passe souvent au-delà de 8 grammes par jour [23]. La cholestyramine (Questran^®) est donc le médicament de première ligne dans le traitement de l'hypercholestérolémie de l'enfant. Si l'acceptabilité de la cholestyramine est parfois mauvaise, on peut recourir au colestipol, disponible en France par le biais d'une autorisation temporaire d'utilisation. Sur le plan pratique, chez l'enfant comme chez l'adulte, la poudre de cholestyramine peut être diluée dans différents jus de fruits ou de l'eau, la formule qui convient alors à l'enfant étant la meilleure.
Notre but thérapeutique est en théorie de ramener le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité dans les concentrations recommandées par le NCEP, inférieure à 1,6 g/l ou inférieure à 1,3 g/l en présence de facteurs de risque familiaux. Il n'existe pas de seuil d'intervention médicamenteuse qui puisse être déterminé sur des bases scientifiques. Certains réservent l'intervention à la concentration de cholestérol qui correspond à la xanthomatose familiale, cholestérol total supérieur à 3 g/l ou cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité supérieur à 2,2 g/l, chez l'enfant. D'autres ont une attitude plus interventionniste, dès que le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité est supérieur à 1,9 g/l. En pratique, l'introduction du traitement médicamenteux pour un cholestérol total supérieur à 3 g/l ou un cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité supérieur à 2,2 g/l chez l'enfant est le plus souvent notre attitude, tout en renforçant la thérapeutique après la puberté, car il n'existe pas d'étude sur l'utilisation des hypolipidémiants au très long cours et compte tenu du risque d'effets secondaires. En conclusion, surtout chez les enfants et les jeunes adolescents, nous cherchons à réduire le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, plutôt qu'à le normaliser complètement, cette attitude entraînant une perte de compliance au traitement.
Quelles sont les autres options pharmacologiques ouvertes pour les enfants ? Certains ont utilisé chez les enfants au-delà de 10 ans et en particulier après la période pubertaire de petites doses d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statine). Dans ce cas, le traitement a été utilisé chez des sujets avec une concentration de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité très élevée, supérieure à 1,9 g/l et une histoire familiale de coronaropathie précoce. Il faut noter que les effets tératogéniques de ces agents ne sont pas encore complètement déterminés et que le moindre risque cardiovasculaire chez les jeunes femmes et les grossesses possibles font que l'on évite ces médicaments chez l'adolescente. Les associations avec des séquestrants des acides biliaires, type cholestyramine, sont, comme chez l'adulte, synergiques et peuvent être utilisées. Des protocoles thérapeutiques sont en cours pour déterminer les conditions d'utilisation des statines après l'âge de 13 ans. Il faut enfin signaler les fibrates, souvent utilisés en cas d'élévation du cholestérol et des triglycérides, bien qu'ils soient contre-indiqués, au niveau de l'autorisation de mise sur le marché.

En conclusion, chez les enfants et les adolescents, la première ligne de traitement est l'approche diététique qui se fait en tenant compte des besoins nutritionnels de l'enfant pour sa croissance. Dans les formes d'hypercholestérolémie plus sévères (on exclut ici les formes très sévères d'hypercholestérolémie homozygote), les séquestrants des acides biliaires sont en adjonction avec l'approche diététique, les médicaments de première ligne.
Les aspects psychologiques et comportementaux d'un traitement pour hypercholestérolémie, en particulier familiale, ont été très peu évalués. Dans une étude menée en Norvège, les enfants hypercholestérolémiques n'avaient pas un score différent de celui des enfants non hypercholestérolémiques pour ce qui est de leur fonctionnement social et de leurs activités sociales, évalués par des échelles quantifiées [24]. Les échelles d'évaluation comportementale et émotionnelle ne semblaient pas différentes chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale ; néanmoins le groupe des enfants ayant un parent avec une coronaropathie, ou étant décédé de coronaropathie, avait un score d'évaluation globale des fonctions psychosociales faiblement mais significativement abaissé, par rapport aux enfants dont les parents n'avaient pas de coronaropathie, ceci restant d'interprétation clinique délicate [24]. Cela souligne qu'on ne peut se passer de l'évaluation de la répercussion psychologique de changement d'attitude diététique et/ou d'introduction d'un traitement médicamenteux chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie.

À l'équipe de diététique du service : Mme M.O. Grenèche, M. L. François et Mme C. Pathenay.
Aux professeurs É. Bruckert, service d'endocrinologie et métabolisme, hôpital de la Pitié-Salpêtrière et D. Sidi, service de cardiologie pédiatrique, hôpital Necker pour leur collaboration dans la prise en charge des patients et de leur famille. À Mlle A. Deléens pour le travail de secrétariat.

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