Hypoalbuminémie et dyslipidémies : nouvelles données physiopathologiques

Sylvie Braschi

La diminution de la concentration plasmatique d'albumine est associée à l'émergence d'une dyslipidémie connue de longue date. Celle-ci est communément attribuée à une augmentation de la synthèse hépatique des lipoprotéines de basse densité (LDL) [1, 2]. Cependant, plusieurs études récentes permettent de compléter nos connaissances à ce niveau. Ces études mettent en évidence le rôle central de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) et des modifications du transport plasmatique des acides gras non estérifiés dans l'émergence de ces dyslipidémies.

L'albumine est la protéine la plus abondante des fluides extracellulaires. Elle est formée d'une chaîne polypeptidique de 584 acides aminés et a un poids moléculaire de 66,25 kDa. Elle a deux fonctions majeures qui sont le maintien de la pression oncotique dans le système vasculaire et une fonction de transport. Elle lie et transporte des ions, tels que le calcium, et de petites molécules peu solubles dans l'eau telles que les acides gras libres, la bilirubine, des acides aminés, des hormones et de nombreux médicaments. La concentration plasmatique physiologique d'albumine est de 42 ± 8 g/l ou encore 0,63 mmol/l. Dans certaines circonstances pathologiques, cette concentration est abaissée. Il peut s'agir d'une diminution de sa synthèse hépatique, lors d'hépatopathies avec insuffisance hépatocellulaire, lors d'une diminution de l'apport en acides aminés comme dans la malnutrition, lors d'un syndrome inflammatoire important ou encore, exceptionnellement, par défaut génétique de sa synthèse comme dans l'hypoalbuminémie congénitale. Il peut s'agir d'une augmentation des pertes intestinales lors d'entéropathies exsudatives, rénales lors d'un syndrome néphrotique, ou cutanées lors de brûlures.
L'hypoalbuminémie congénitale est une maladie génétique exceptionnelle (vingt-huit cas décrits à ce jour dans la littérature mondiale) caractérisée par une hypoalbuminémie profonde secondaire à un défaut de la synthèse d'albumine. Les signes cliniques sont frustes, généralement limités à des œdèmes modérés des membres inférieurs. La discrétion des signes cliniques s'explique par l'augmentation compensatoire de la synthèse d'un grand nombre de protéines plasmatiques, ce qui maintient une pression oncotique plasmatique normale et supplée l'albumine dans ses fonctions de transport [3]. Sur le plan biologique, l'hypoalbuminémie congénitale s'accompagne d'une hypercholestérolémie constante, présente dès la naissance.
Une cause fréquente d'hypoalbuminémie en pathologie humaine est représentée par le syndrome néphrotique, qui associe une albuminurie, des œdèmes et une hyperlipidémie. Ces anomalies sont directement ou indirectement la conséquence du passage anormalement abondant de protéines plasmatiques à travers le glomérule et dans les urines, par lésion de la membrane basale glomérulaire.

L'hypoalbuminémie humaine serait associée à une augmentation du risque cardiovasculaire [4]. Dans l'hypoalbuminémie congénitale, la présence de dépôts lipidiques extravasculaires, tels qu'un arc cornéen, est fréquente et précoce, décelée parfois dès l'enfance [3]. De plus, sur les cinq patients analbuminémiques de plus de 50 ans étudiés à ce jour, il a été rapporté un cas de cardiopathie ischémique, un cas d'artériopathie cérébrale, et deux insuffisances cardiaques congestives pour lesquelles la présence d'une cardiopathie ischémique sous-jacente n'a pas été documentée.
En revanche, l'athérogénicité des dyslipidémies associées au syndrome néphrotique a été longtemps débattue. Certains travaux ont conclu à son athérogénicité ou à l'inverse. Toutefois, le caractère athérogène du syndrome néphrotique semble établi depuis qu'une étude prospective récente portant sur une large population de patients néphrotiques non diabétiques (157 patients) a observé un risque accru de survenue de maladies cardiovasculaires lors d'un syndrome néphrotique. Dans cette étude, le risque relatif de décès d'origine coronaire est de 2,8 et celui d'infarctus du myocarde de 5,5 chez les patients néphrotiques par rapport aux témoins, après ajustement sur la consommation de tabac et les chiffres tensionnels [5].
La diminution de la concentration plasmatique d'albumine dans le syndrome néphrotique et l'hypoalbuminémie congénitale est associée à l'apparition d'une hyperlipidémie [3, 6, 7] qui explique peut-être en partie l'augmentation du risque cardiovasculaire associée à ces pathologies.

Les caractéristiques et la physiopathologie des dyslipidémies secondaires à une hypoalbuminémie ont surtout été étudiées chez des patients et des rats présentant un syndrome néphrotique ou une hypoalbuminémie congénitale.

Caractéristiques des dyslipidémies associées à l'hypoalbuminémie congénitale et au syndrome néphrotique

L'hypoalbuminémie congénitale est constamment associée à une hyperlipidémie [3]. Celle-ci est caractérisée par une hypercholestérolémie majeure portant sur le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, avec augmentation concomitante de la concentration de l'apolipoprotéine B [3]. Au contraire, la concentration plasmatique du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) est basse ou normale. La concentration des triglycérides est le plus souvent normale ou légèrement augmentée [3]. Les rats analbuminémiques présentent de la même façon une hypercholestérolémie constante, mais avec augmentation de la concentration du cholestérol des lipoprotéines de haute densité.
Si la présence d'une dyslipidémie a toujours été identifiée comme faisant partie du syndrome néphrotique (d'ailleurs anciennement appelé « néphrose lipoïdique »), les caractéristiques précises de cette dyslipidémie sont mal connues. En effet, les études menées à ce jour ont, pour la plupart, concerné des populations de patients hétérogènes, à fonction rénale variable ou présentant des causes secondaires de syndrome néphrotique (tel un diabète) ou sous traitements médicamenteux (corticoïdes...) qui modifiaient le bilan lipidique par ailleurs. La présence de désordres lipidiques est quasi constante dans le syndrome néphrotique et affecte près de 100 % des patients [6, 7]. Dans une étude détaillée de 57 patients néphrotiques, Joven et al. trouvent une augmentation des lipoprotéines de basse densité chez 33 % des patients, une augmentation des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de basse densité chez 60 % d'entre eux et une augmentation des lipoprotéines de très basse densité seuls dans 7 % des cas [6]. Le cholestérol des lipoprotéines de haute densité est, à l'opposé, le plus souvent normal ou peu diminué [6-9]. La répartition des sous-fractions de lipoprotéine de haute densité est modifiée, avec une diminution de la concentration des HDL₂ et une augmentation de celle des HDL₃ [9]. La concentration de la lipoprotéine (a) est également augmentée. Les apolipoprotéines A-I et A-II ont des concentrations normales, alors que celles des apolipoprotéines B, C-III et E sont élevées [6]. L'ampleur des désordres lipidiques est très variable d'un patient à l'autre ; elle est en corrélation avec la diminution de l'albuminémie [6, 7], c'est-à-dire avec la sévérité du syndrome néphrotique.
Les désordres lipidiques secondaires à l'hypoalbuminémie semblent essentiellement dus à deux facteurs : d'une part, à une modification de la synthèse et/ou du catabolisme des différentes lipoprotéines et, d'autre part, à une augmentation de l'activité de la CETP.

De nombreux travaux menés dans le syndrome néphrotique humain ont montré que l'hypercholestérolémie secondaire au syndrome néphrotique est liée à une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité [1, 2]. Cependant, Vega et al. ont récemment suggéré que l'augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité ne serait pas constante dans le syndrome néphrotique, et qu'elle n'est notamment pas retrouvée chez les patients néphrotiques présentant une hypercholestérolémie pure [2]. Cependant, il est à noter que, sur le plan individuel, quatre des sept patients de cette étude présentent tout de même une augmentation modérée de la synthèse des lipoprotéines de basse densité. De plus, parmi les trois patients ayant une synthèse normale de lipoprotéine de basse densité, l'un a une albuminémie très peu diminuée (34 g/l) [2]. Plus récemment, l'étude de la cinétique in vivo des lipoprotéines de basse densité chez deux sœurs porteuses d'une hypoalbuminémie congénitale a permis de constater que l'hypoalbuminémie congénitale humaine est associée à une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité [10]. Au total, il semble donc que l'hypercholestérolémie secondaire à une hypoalbuminémie soit en partie imputable à une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité chez l'homme.
Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de cette augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité sont mal connus. Il semble que la diminution de la concentration plasmatique d'albumine ait pour effet de stimuler la synthèse hépatique d'un grand nombre de protéines, dont l'apolipoprotéine B, corrigeant ainsi la pression oncotique plasmatique et permettant le transport presque normal d'un grand nombre de molécules [3]. L'étude de la synthèse hépatique des apolipoprotéines chez le rat néphrotique trouve une augmentation de la synthèse d'apolipoprotéines A-I, B et E ainsi que de l'activité hépatique de l'HMG-CoA réductase. De nombreux travaux réalisés à l'aide de différents modèles d'hépatocytes en culture ont montré que l'albumine a un rôle inhibiteur sur la synthèse d'apolipoprotéine B in vitro. Des études menées à l'aide de macromolécules telles que le dextran ont montré de plus que la viscosité et la pression oncotique du milieu de culture contrôlent également négativement la sécrétion de l'apolipoprotéine B in vitro. Cependant, l'albumine semble avoir une action plus importante que la pression oncotique et la viscosité plasmatique. Il est intéressant de remarquer que l'acide oléique à faible concentration (soit à un rapport acide oléique/albumine équivalent au rapport plasmatique retrouvé dans le syndrome néphrotique) stimule la sécrétion d'apolipoprotéine B d'hépatocyte en culture. Une diminution de la concentration d'albumine et/ou une augmentation du rapport acides gras libres sur albumine, comme en cas d'hypoalbuminémie, pourraient donc entraîner une stimulation de la synthèse hépatique d'apolipoprotéine B.
Parallèlement à une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de basse densité, l'hypoalbuminémie [10] et le syndrome néphrotique [1, 2, 11] sont également associés à une diminution importante du catabolisme des lipoprotéines de basse densité, jusqu'à des valeurs équivalentes à celles retrouvées dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote [1]. Cette diminution du catabolisme des lipoprotéines de basse densité est secondaire à une diminution de l'activité de leur récepteur hépatique [12]. Il a également été suggéré que les lipoprotéines de basse densité, qui ont une composition anormale enrichie en cholestérol en cas d'hypoalbuminémie [8, 9], pourraient être également moins bien reconnues par leur récepteur spécifique.
Même si les modalités en sont mal connues, le rôle physiopathologique essentiel de l'hypoalbuminémie dans l'hypercholestérolémie de l'hypoalbuminémie congénitale et du syndrome néphrotique est attesté par la perfusion in vivo d'albumine qui diminue de façon majeure, et en quelques heures, la cholestérolémie de ces patients.

Les effets éventuels de l'hypoalbuminémie sur la triglycéridémie sont mal connus. En effet, l'hypertriglycéridémie n'est pas constante dans l'hypoalbuminémie congénitale humaine [3], mais il faut noter que les cas cliniques de patients analbuminémiques normotriglycéridémiques rapportés concernent des enfants ou des jeunes adultes dont la triglycéridémie est physiologiquement plus basse. Les patients néphrotiques ont, en revanche, une triglycéridémie en moyenne élevée par rapport aux patients présentant une hypoalbuminémie congénitale [6].
L'hypertriglycéridémie associée au syndrome néphrotique semble secondaire à une augmentation de la synthèse hépatique des lipoprotéines de très basse densité, bien que ce mécanisme paraisse inconstant. Des études menées chez le rat néphrotique ont montré que la synthèse hépatique des acides gras libres et de triglycérides est augmentée. De même, une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de très basse densité et des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) a été également constatée dans l'hypoalbuminémie congénitale humaine [10], montrant ainsi que l'hypoalbuminémie entraîne une augmentation de la synthèse des lipoprotéines de très basse densité.
Parallèlement à l'augmentation de leur synthèse, le catabolisme des lipoprotéines de très basse densité et de densité intermédiaire est ralenti dans l'analbuminémie humaine [10] et le syndrome néphrotique [11, 13-15]. Les mécanismes physiopathologiques précis n'en sont pas connus, mais il est possible que les acides gras libres issus de la lipolyse soient moins bien captés par l'albumine quand sa concentration est basse, et qu'ils inhibent les lipases par augmentation de leur concentration au site de la lipolyse. Par ailleurs, les lipoprotéines de très basse densité analbuminémiques et néphrotiques, enrichies en esters de cholestérol [8, 9] et en acides gras libres [3], pourraient avoir une moindre affinité pour les lipases et/ou leur récepteur hépatique, du fait de leur composition anormale.
Cependant, la triglycéridémie est généralement plus élevée dans le syndrome néphrotique que dans l'hypoalbuminémie congénitale [3, 6]. Par ailleurs, la perfusion d'albumine ne normalise pas la triglycéridémie de tous les patients néphrotiques. Ceci suggère qu'il existe d'autres mécanismes hypertriglycéridémiants secondaires à la protéinurie et à l'altération du filtre rénal dans le syndrome néphrotique [15]. Il pourrait s'agir, notamment, d'une diminution plus importante des capacités lipolytiques des lipases endothéliales. En effet, la captation tissulaire adipeuse et musculaire des acides gras libres portés par les lipoprotéines riches en triglycérides est diminuée dans le syndrome néphrotique [13]. Les activités de la lipoprotéine lipase et de la lipase hépatique mesurées dans le plasma après injection d'héparine [16], ainsi que celle de la lipoprotéine lipase dans le tissu adipeux et musculaire [13] sont diminuées. La concentration plasmatique de la lipoprotéine lipase [16] est également abaissée. Les mécanismes précis de la diminution de la lipolyse dans le syndrome néphrotique sont mal compris. La diminution des activités de la lipoprotéine lipase et de la lipase hépatique pourrait être secondaire à une modification des concentrations relatives de leurs activateurs et de leurs inhibiteurs. Ainsi, il existe une perte urinaire de substances activatrices des lipases telles que l'apolipoprotéine C-II avec diminution du rapport C-II/C-III plasmatique [16], et d'un cofacteur de la lipoprotéine lipase identifié comme étant un glycosaminoglycane [6].

Le rôle de l'hypoalbuminémie dans le métabolisme des lipoprotéines de haute densité est peu connu. Leur concentration est fréquemment diminuée dans le syndrome néphrotique [6, 7] et, à un moindre degré, dans l'hypoalbuminémie congénitale humaine.
De nombreuses études ont établi que la concentration plasmatique du cholestérol des lipoprotéines de haute densité est déterminée physiologiquement par la concentration plasmatique de l'apolipoprotéine A-I. Par ailleurs, il a été montré que la concentration d'apolipoprotéine A-I dépend de l'importance de son catabolisme, et non de sa synthèse. De même, les concentrations basses du cholestérol des lipoprotéines de haute densité chez les patients néphrotiques sont associées à une augmentation du catabolisme des apolipoprotéines A-I et A-II. Les anomalies de la fonction rénale dans le syndrome néphrotique pourraient expliquer en partie la diminution de la concentration des lipoprotéines de haute densité. En effet, le rein est physiologiquement le site majeur de dégradation de l'apolipoprotéine A-I, alors qu'il n'assure qu'une partie négligeable de la captation sélective des esters de cholestérol. Des expériences conduites chez le lapin ont montré que l'apolipoprotéine A-I, plus que les lipoprotéines de haute densité intactes, est sélectivement filtrée par le glomérule, puis est réabsorbée par le tubule proximal où une partie y est dégradée. De très faibles quantités de lipoprotéine de haute densité sont physiologiquement présentes dans les urines. En cas d'atteinte glomérulaire, la fuite urinaire des lipoprotéines peut devenir majeure : elle est d'autant plus importante que la protéinurie est élevée. On peut alors retrouver toutes les lipoprotéines plasmatiques ainsi que les apolipoprotéines A-I, A-II, A-IV, B, C-II, C-III dans les urines, mais la lipidurie reste essentiellement constituée de lipoprotéine de haute densité.
Cependant, la présence fréquente d'une diminution des lipoprotéines de haute densité dans l'hypoalbuminémie congénitale suggère que l'hypoalbuminémie elle-même pourrait également jouer un rôle dans le métabolisme des lipoprotéines de haute densité et dans la diminution de leur concentration plasmatique. Il est possible que les modifications de la concentration des lipoprotéines de haute densité associées à l'hypoalbuminémie congénitale humaine soient secondaires à une augmentation de l'activité de la CETP [17]. En effet, l'expression de la CETP chez la souris s'accompagne d'une diminution des concentrations plasmatiques d'apolipoprotéine A-I et de lipoprotéine de haute densité, et d'une augmentation du catabolisme des lipoprotéines de haute densité. À l'inverse, la déficience humaine en CETP s'accompagne d'une élévation de la concentration en apolipoprotéine A-I et en lipoprotéine de haute densité, et d'un ralentissement du catabolisme de l'apolipoprotéine A-I. L'inhibition de la CETP chez le lapin entraîne les mêmes effets. Le mécanisme intime des relations entre métabolisme de l'apolipoprotéine A-I et CETP est suggéré par des expériences in vitro récentes. La CETP, en permettant l'enrichissement des lipoprotéines de haute densité en triglycérides et leur déplétion en esters de cholestérol, favorise l'action de la lipase hépatique. La lipolyse des lipoprotéines de haute densité s'accompagne de la perte d'apolipoprotéine A-I. La CETP seule, en induisant l'appauvrissement des lipoprotéines de haute densité en lipides neutres, pourrait également faciliter la dissociation de l'apolipoprotéine A-I des lipoprotéines de haute densité. L'apolipoprotéine A-I délipidée est préférentiellement éliminée par le rein et son catabolisme diminue la concentration plasmatique des lipoprotéines de haute densité. Cette hypothèse expliquerait pourquoi l'hypoalbuminémie congénitale ne s'accompagne pas d'une diminution de la concentration en lipoprotéine de haute densité chez le rat, car celui-ci est en effet naturellement dépourvu d'activité CETP.

Activité de la CETP et transport des acides gras libres plasmatiques en cas d'hypoalbuminémie

La CETP assure le transfert des esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers les lipoprotéines de basse densité et de très basse densité, contre un transfert réciproque de triglycérides des lipoprotéines de très basse densité et de basse densité vers les lipoprotéines de haute densité. Son activité est augmentée dans le syndrome néphrotique et dans l'analbuminémie humaine, qu'elle soit mesurée par le transfert d'esters de cholestérol marqués de lipoprotéine de basse densité vers les lipoprotéines de haute densité, ou par le transfert d'esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers la fraction lipoprotéine de basse densité et de très basse densité du plasma [9, 17-19]. Elle est en corrélation positive avec la concentration du cholestérol des lipoprotéines de très basse densité et de basse densité [9, 17-19], suggérant que l'augmentation de l'activité de la CETP participe à l'hypercholestérolémie du syndrome néphrotique et de l'hypoalbuminémie humaine. Par ailleurs, elle est en corrélation avec l'albuminémie, et est d'autant plus importante que l'hypoalbuminémie est importante [8, 18, 19]. À l'opposé, l'activité de la CETP n'est pas en corrélation avec à la protéinurie [8, 18, 19].
De nombreux travaux ont établi que l'activité de la CETP dépend de différents facteurs et, notamment, de la concentration plasmatique de CETP, de la concentration des différents substrats lipoprotéiques en présence, ainsi que de leur composition [20].
L'augmentation de l'activité de la CETP associée à l'hypoalbuminémie est en partie secondaire à une augmentation de la concentration plasmatique de la CETP retrouvée dans l'hypoalbuminémie congénitale et le syndrome néphrotique [8, 17, 19]. La relation physiopathologique entre hypoalbuminémie et augmentation de la concentration plasmatique de la CETP n'est pas précisément connue, mais il est possible que l'hypoalbuminémie stimule la synthèse hépatique de CETP, comme elle le fait pour de nombreuses autres protéines plasmatiques [1, 6], ou que l'hypercholestérolémie associée à l'hypoalbuminémie stimule la synthèse de la CETP.
Il a été établi que l'activité plasmatique de la CETP dépend également de la concentration des différents substrats lipoprotéiques [20]. En effet, l'augmentation de la concentration des lipoprotéines de basse densité favorise la redistribution d'esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers celles de basse densité in vitro et, à l'inverse, l'augmentation de la concentration des lipoprotéines de haute densité diminue la quantité d'esters de cholestérol transférés aux lipoprotéines de basse densité et de très basse densité. Ainsi, l'augmentation de la concentration des lipoprotéines de basse densité et l'augmentation du rapport lipoprotéine de basse densité sur lipoprotéine de haute densité secondaire à l'hypoalbuminémie pourraient favoriser le transfert d'esters de cholestérol induit par la CETP des lipoprotéines de haute densité vers celles de basse densité, provoquant une redistribution des esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers celles de basse densité.
Enfin, au-delà de la concentration plasmatique de la CETP et de celle des substrats lipoprotéiques, l'activité de la CETP est modulée par la composition des différentes lipoprotéines [20]. Grâce à des incubations croisées entre lipoprotéines de haute, basse et très basse densité provenant de patients néphrotiques et de témoins, il a été récemment montré que les anomalies de la composition des substrats lipoprotéiques sont à l'origine de l'augmentation de l'activité de la CETP dans le syndrome néphrotique et l'hypoalbuminémie congénitale [9, 17, 19]. En effet, la composition des lipoprotéines apparaît profondément modifiée en cas d'hypoalbuminémie. Les lipoprotéines de très basse densité et de densité intermédiaire néphrotiques et analbuminémiques sont enrichies en esters de cholestérol et appauvries en triglycérides [8, 9, 19]. À l'inverse, les HDL₂ et HDL₃ sont enrichies en triglycérides et appauvries en esters de cholestérol [8, 9, 17, 19]. De plus, l'hypoalbuminémie est associée à une redistribution des acides gras libres de l'albumine vers les lipoprotéines plasmatiques [3, 17, 19].
L'albumine comporte trois sites de liaison de haute affinité et quatre à six sites de liaisons d'affinité plus faible pour les acides gras libres. L'albumine possédant trois sites de liaison de forte affinité, il a été initialement postulé que le rapport molaire de la concentration des acides gras libres par rapport à celle d'albumine devait être supérieur à trois pour pouvoir observer une redistribution des acides gras libres vers les autres compartiments. Cependant, la distribution des acides gras libres marqués au ¹³C a été récemment analysée par résonance magnétique nucléaire [21] et il apparaît, en fait, que les acides gras libres se redistribuent de l'albumine vers les membranes et les lipoprotéines dès que le rapport molaire des concentrations des acides gras libres et d'albumine excède un. Ceci s'explique par la présence d'une coopération négative pour la liaison des acides gras libres, c'est-à-dire que l'affinité de l'albumine est moins importante pour la deuxième mole des acides gras libres que pour la première [21]. In vivo, les circonstances physiopathologiques caractérisées par une hypoalbuminémie et/ou une augmentation de la concentration plasmatique des acides gras libres (tels l'hypoalbuminémie congénitale, le syndrome néphrotique, l'injection d'héparine, l'exercice musculaire prolongé, le diabète déséquilibré, le sepsis...) sont ainsi susceptibles de s'accompagner d'une redistribution des acides gras libres vers les lipoprotéines et les membranes cellulaires.
La redistribution des acides gras libres constatée en cas d'hypoalbuminémie humaine s'effectue vers l'ensemble des lipoprotéines plasmatiques, mais concerne essentiellement les lipoprotéines de basse densité dans l'hypoalbuminémie congénitale et le syndrome néphrotique [17, 19]. Cette redistribution des acides gras libres anioniques vers les lipoprotéines plasmatiques a pour conséquence d'augmenter la charge électrostatique négative des lipoprotéines [17, 19]. L'albuminémie apparaît d'ailleurs en corrélation positive avec la charge électrostatique des lipoprotéines de basse densité et de haute densité néphrotiques [19].
Pattnaik et Zilversmit ont montré que l'interaction de la CETP avec les lipoprotéines in vitro est de nature électrostatique [22]. Plus précisément, l'interaction électrostatique s'effectue entre les charges positives de la CETP et les charges négatives localisées à la surface des lipoprotéines. Ainsi, l'augmentation de la charge négative des lipoprotéines par succinylation ou l'acétylation des groupes amines [23], incubation avec de la phospholipase A2 ou de la lipoprotéine lipase, ou addition des acides gras libres, augmente l'interaction des lipoprotéines avec la CETP. À l'inverse, les interactions sont diminuées en présence de cations [23], lorsque le pH de la réaction est abaissé ou lorsque le contenu en acides gras libres à la surface des lipoprotéines est diminué par addition d'albumine. La formation d'un complexe entre la CETP et la lipoprotéine paraît être l'étape initiale de la réaction de transfert, car les transferts de lipides augmentent parallèlement à la liaison de la CETP à la lipoprotéine. À l'inverse, l'interruption du complexe inhibe la réaction. Il a récemment été montré à l'aide de lipoprotéines de haute densité natives, isolées par chromatographie d'échange ionique, que les transferts lipidiques augmentent jusqu'à une charge électrostatique optimale au-delà de laquelle la réaction est inhibée [24]. De même, l'augmentation du contenu des lipoprotéines en acides gras libres augmente les transferts lipidiques jusqu'à une concentration optimale au-delà de laquelle les transferts sont inhibés [23]. Il semble donc que l'interaction physique entre lipoprotéines et CETP résulte d'un équilibre délicat des forces électrostatiques. In vivo, l'activité de la CETP mesurée par le transfert d'esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers celles de basse et très basse densité est en corrélation positive avec la concentration plasmatique des acides gras libres chez des patients normolipidémiques [25]. De plus, l'addition d'albumine à ces plasmas entraîne une diminution de l'activité de transferts. Ces résultats indiquent qu'une faible fraction des acides gras libres plasmatiques est liée aux lipoprotéines en situation normolipidémique et module l'activité de la CETP in vivo [25]. Cependant, bien que significative, la corrélation entre activité de la CETP et concentration plasmatique d'acides gras libres reste faible (r = 0,46) malgré le grand nombre de patients étudiés dans cette étude (n = 37) [25]. L'étude, plus récente, de patients analbuminémiques et néphrotiques montre non seulement que l'activité de la CETP mesurée par le transfert d'esters de cholestérol de HDL₃ exogènes vers les lipoprotéines de basse et très basse densité plasmatiques est augmentée en cas d'hypoalbuminémie [8, 9, 17-19], mais que l'activité spécifique de la CETP [19], calculée comme le rapport de l'activité de transfert d'esters de cholestérol des HDL₃ vers les lipoprotéines de basse densité par la concentration plasmatique de la CETP, est également augmentée. L'addition d'albumine in vitro aux plasmas néphrotiques et analbuminémiques dans ces deux dernières études permet une redistribution des acides gras libres vers l'albumine ajoutée, une diminution de la charge électrostatique des lipoprotéines et corrige l'augmentation de l'activité spécifique de la CETP [17, 19]. Ces travaux indiquent que les acides gras libres liés aux lipoprotéines ont la capacité de moduler l'activité de la CETP in vivo en augmentant la charge négative des lipoprotéines. En favorisant le transfert d'esters de cholestérol des lipoprotéines de haute densité vers celles de basse et très basse densité par la CETP, les acides gras libres participent à l'hypercholestérolémie associée au syndrome néphrotique et à l'hypoalbuminémie congénitale humaine.
L'augmentation de l'activité de la CETP en cas d'hypoalbuminémie est donc secondaire à l'augmentation de la concentration plasmatique de la CETP, et à la modification de la composition des lipoprotéines plasmatiques qui sont anormalement riches en acides gras libres.

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