Adénosine : facteur protecteur à la phase aiguë de l’infarctus

ARTICLE

À la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la taille du territoire nécrosé dépend de la taille de la zone à risque d'infarctus (qui est une résultante du territoire vascularisé par l'artère occluse et de l'éventuelle circulation collatérale) et de la durée de l'occlusion coronaire (donc de l'ischémie myocardique). Le traitement précoce de cette occlusion coronaire (par thrombolyse ou par angioplastie coronaire) permet de limiter la taille de l'infarctus, et donc d'améliorer le pronostic. Depuis quelques années, la notion de lésions microvasculaires induites par l'ischémie et la reperfusion pondère l'enthousiasme engendré par les progrès effectués dans la recanalisation des gros troncs coronaires. En effet, il est maintenant admis que la réouverture des gros troncs coronaires à la phase aiguë de l'infarctus par thrombolyse ou angioplastie est nécessaire mais non suffisante à la restitution d'une perfusion coronaire dans le territoire ischémique : dans 20 à 30 % des cas, cette recanalisation coronaire n'est qu'une « illusion de reperfusion » [1]. Les lésions microvasculaires induites par l'ischémie, et surtout la reperfusion, compromettant la perfusion effective du territoire ischémique, ont été décrites pour la première fois en 1974 par Kloner et al. sur un modèle animal et baptisées no-reflow [2], et ont été depuis confirmées par plusieurs équipes sur des modèles expérimentaux [3, 4]. Cette diminution de la perfusion coronaire malgré la reperméabilisation de l'artère responsable de l'infarctus a été confirmée par plusieurs équipes chez l'homme [5-7]. En pratique quotidienne, l'existence d'un no-reflow est parfois évidente lorsqu'elle s'accompagne d'un ralentissement du remplissage artériel coronaire en angiographie [1]. Pourtant, dans un certain nombre de cas, l'existence d'un no-reflow peut passer inaperçue, le flux dans l'artère responsable de l'infarctus étant angiographiquement normal [5, 6, 8]. De nombreuses études ont montré qu'il existait une relation étroite entre la qualité de la perfusion coronaire et la récupération fonctionnelle ventriculaire gauche [5, 8-11]. Il est donc important, pour assurer au patient le meilleur pronostic possible, d'obtenir une recanalisation coronaire de qualité, mais aussi une reperfusion myocardique efficace, et donc une perméabilité de la microcirculation coronaire.

Le mécanisme des lésions microvasculaires à la phase aiguë de l'infarctus est toujours l'objet de débats, mais l'hypothèse qui prévaut actuellement est celle de lésions vasculaires induites par la reperfusion [12, 13]. Ces lésions de reperfusion peuvent être dues à l'afflux brutal d'éléments figurés du sang (et en particulier de neutrophiles) dans la microcirculation, entraînant ainsi une obstruction et donc un obstacle à l'écoulement sanguin [3, 14]. Il est aussi possible que ces lésions de reperfusion soient dues à une atteinte fonctionnelle de l'endothélium microvasculaire par l'afflux de radicaux libres de l'oxygène [4, 13, 15, 16].

À l'heure actuelle, aucun traitement préventif ni curatif de ces lésions de reperfusion n'existe. De tels traitements permettraient pourtant de diminuer l'étendue du no-reflow, ce qui aurait comme conséquence prévisible d'améliorer la fonction ventriculaire gauche et donc le pronostic. Plusieurs substances possédant des effets antiradicalaires ont été testées, comme le superoxyde dismutase et la catalase (qui sont des inhibiteurs physiologiques des radicaux libres de l'oxygène), le PFC (perfluorochemical) et les anticorps anti-CD18 (qui inhibent l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium). Ces produits ont permis d'obtenir des résultats plutôt positifs dans les modèles d'ischémie-reperfusion chez l'animal, mais les rares études cliniques ont été très décevantes [17, 18].

Bases théoriques du rôle cardioprotecteur de l'adénosine

L'adénosine est une base purique ubiquitaire dans les cellules humaines. Ses principaux sites de formation au niveau cardiaque sont l'endothélium vasculaire (coronaire) et les cardiomyocytes. La source la plus importante de formation de l'adénosine est la déphosphorylation de l'AMP (adénosine monophosphate) par l'enzyme 5'-nucléotidase. La formation d'adénosine est augmentée dans tous les cas où l'activité de la 5'-nucléotidase est augmentée et où la dégradation d'ATP en AMP est importante. Ce cas de figure est le plus schématiquement représenté par l'ischémie myocardique : en réponse à la diminution des apports et/ou à l'augmentation de la demande en oxygène au niveau du myocarde, l'ATP est hydrolysé en AMP, ce qui augmente la formation d'adénosine, qui est un puissant vasodilatateur artériolaire. L'adénosine est donc la pierre angulaire de l'autorégulation métabolique du flux coronaire : en réponse au déséquilibre entre apport et demande, elle va augmenter le débit coronaire (effet vasodilatateur par le biais des récepteurs A₂) et diminuer la demande en oxygène (diminution de la libération des catécholamines, effet chronotrope et dromotrope négatif, augmentation de l'influx de glucose dans les cellules hypoxiques par le biais des récepteurs A₁).

Outre ses effets sur l'autorégulation métabolique, l'adénosine est une molécule dont l'action se situe au carrefour de tous les mécanismes potentiellement responsables des lésions de reperfusion (figure 1). Ces effets sont classiquement mis sur le compte de l'activation des récepteurs A₂ [19, 20]. En agissant sur ce récepteur, l'adénosine a un effet inhibiteur sur l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium, sur la libération de radicaux libres par les neutrophiles activés (anion superoxyde), sur l'agrégation plaquettaire et sur la libération de thromboxane A₂.

Enfin, l'adénosine est l'un des médiateurs de l'effet de préconditionnement. Ce mécanisme cardioprotecteur a été décrit pour la première fois par Murry et al. en 1986 [21]. Cette équipe a montré chez l'animal que de courtes périodes d'ischémie myocardique précédant une occlusion coronaire prolongée permettaient de réduire significativement la taille finale de l'infarctus myocardique. Chez l'homme, l'existence de douleurs thoraciques dans les jours précédant l'infarctus est corrélée avec un meilleur pronostic et une meilleure récupération de la fonction ventriculaire gauche [22-24]. Plusieurs récepteurs ont été étudiés pour expliquer le phénomène de préconditionnement. De nombreuses études ont montré que l'adénosine, par l'intermédiaire de son récepteur A₁, jouait un rôle important dans le déclenchement du phénomène de préconditionnement [25, 26]. Récemment, Leesar et al. [27] ont montré qu'une dose d'adénosine administrée immédiatement avant une angioplastie coronaire permettait d'améliorer la tolérance électrique aux inflations. Cet effet bénéfique sur les variations du segment ST était aussi important que celui obtenu par la répétition des inflations, ce qui équivaut à l'induction d'un préconditionnement ischémique.

Études expérimentales

Olafsonn et al. [28] ont été les premiers à montrer que l'injection intracoronaire d'adénosine dès la reperfusion permettait de diminuer la taille de l'infarctus chez le gros animal (tableau I). Les auteurs ont injecté par voie intracoronaire au moment de la reperfusion soit de l'adénosine soit de l'eau chez 20 chiens, après 90 minutes d'occlusion coronaire. Dans le groupe des animaux recevant de l'adénosine, la taille de l'infarctus était de 9,9 % de la zone à risque contre 40,9 % dans le groupe témoin. Cette diminution de la taille de l'infarctus était accompagnée d'une meilleure récupération de la cinétique ventriculaire gauche. Ces mêmes auteurs ont montré que, dans le groupe traité par adénosine, le débit sanguin coronaire était significativement augmenté ; en microscopie électronique, l'afflux de neutrophiles est diminué de manière importante et la structure endothéliale est préservée.

Ces résultats ont été confirmés dans leur intégralité par Pitarys et al. [29] en utilisant de l'adénosine par voie intraveineuse (la perfusion débutant 5 minutes avant la levée de l'obstacle coronaire), sur le même modèle, et par Norton et al. [30] : chez 22 chiens recevant soit une perfusion intraveineuse d'adénosine (0,15 mg/kg/min pendant 2 h 30), soit un placebo, la réduction de la taille de l'infarctus dans le groupe adénosine était de 50 % (taille d'infarctus mesurée en % de la zone à risque : 17,1 ± 4,3 % dans le groupe adénosine contre 35,3 ± 4,3 % dans le groupe témoin, p < 0,01). Par ailleurs, le débit sanguin dans la zone de l'infarctus diminuait significativement dans le groupe témoin (par rapport au débit mesuré avant l'occlusion), tandis qu'il restait stable dans le groupe adénosine. Toujours chez le chien, Babbitt et al. [31] ont montré que l'adénosine injectée au moment de la reperfusion permettait de conserver une réserve coronaire (reflet de l'intégrité anatomique et/ou fonctionnelle de la microcirculation) comparable à celle observée avant l'occlusion coronaire, tandis qu'elle est fortement diminuée dans le groupe témoin (figure 2). Ces résultats ont été confirmés par Norton et al. [30] chez le lapin. Par ailleurs, des résultats comparables ont été retrouvés chez l'animal avec des agonistes spécifiques des récepteurs A₁ [19] et A₂ [19, 20]. Récemment, une équipe américaine [32] a montré une diminution significative du no-reflow après recanalisation chez les chiens traités par adénosine grâce à l'utilisation de l'échographie de contraste myocardique.

La grande majorité des études expérimentales utilisant l'adénosine comme protecteur myocardique font état de résultats concordants, ce qui n'est pas le cas de tous les produits testés dans la même indication. Les études utilisant la SOD (superoxyde dismutase), par exemple, ont des résultats très discordants. Enfin, certains auteurs expliquent les bénéfices obtenus grâce à l'adénosine par son association avec la xylocaïne, le plus souvent administrée chez les animaux subissant une ischémie-reperfusion. Cette hypothèse n'a pu être confirmée ni infirmée.

Études cliniques

Chez l'homme, une équipe italienne [33] a été la première à utiliser l'adénosine par voie intracoronaire à la phase aiguë de l'infarctus comme traitement adjuvant du traitement de recanalisation. Quarante patients traités par angioplastie primaire ont été randomisés pour recevoir soit de l'adénosine par voie intracoronaire
(4 mg en 4 minutes au moment de la recanalisation), soit un placebo. Les auteurs ont montré que le nombre de patients présentant une perméabilité coronaire angiographique complète (flux TIMI 3) était plus important dans le groupe recevant l'adénosine (tableau II). Dans ce même groupe, il y avait moins d'épisodes d'insuffisance cardiaque et le nombre d'infarctus non transmuraux (sans onde Q) était plus important.

La seconde étude était une étude pilote scintigraphique [34]. Les auteurs ont inclus 35 patients traités par angioplastie primaire au cours d'un infarctus aigu. Les patients ont reçu, dès le début de l'angioplastie, une perfusion intraveineuse d'adénosine à la dose de 70 µg/kg/min et une perfusion de lidocaïne à la dose de 2 mg/min. Une scintigraphie au MIBI a été réalisée avant l'angioplastie (injection de MIBI immédiate et acquisition des images 6 heures plus tard) et au 8^e jour. Les patients recevant de l'adénosine ont été comparés à un groupe témoin historique. Les deux groupes ne sont malheureusement pas comparables, puisque la taille du defect scintigraphique initial (avant traitement) était de 41 % dans le groupe traité et de 27 % dans le groupe témoin, ce qui correspond à une étendue de zone à risque significativement différente. Cette différence est en partie liée au fait qu'il y avait plus d'infarctus dans le groupe recevant l'adénosine, ce qui induit un biais de recrutement important. La taille du defect scintigraphique à 8 jours était comparable dans les deux groupes, ce qui fait dire que le sauvetage myocardique (defect initial ­ defect à 8 jours) est plus important dans le groupe traité. Les résultats de cette étude sont difficilement recevables, étant donné les importants défauts méthodologiques. Son seul avantage est d'avoir montré la faisabilité et l'innocuité d'une perfusion d'adénosine en phase aiguë d'infarctus.

Plus récemment, une étude de méthodologie plus rigoureuse a été publiée. Il s'agit de l'étude Amistad (Acute myocardial infarction study of adenosine) [35]. Cette étude multicentrique américaine randomisée contre placebo a inclus 236 patients hospitalisés dans les 6 premières heures d'un infarctus du myocarde et thrombolysés. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit une perfusion intraveineuse d'adénosine (70 mu g/kg/min) pendant 3 heures, soit un placebo, la perfusion étant initiée dès le début de la thrombolyse. Le protocole prévoyait une perfusion de lidocaïne chez tous les patients ; seuls 70 % en ont reçu (les résultats de l'étude étaient identiques chez les patients recevant ou ne recevant pas de xylocaïne). Cette étude était ouverte, c'est-à-dire que l'attribution des traitements n'était pas aveugle. Le critère de jugement principal était la taille de l'infarctus, mesurée par scintigraphie de repos au 6^e jour. Par ailleurs, 62 patients ont eu une scintigraphie de repos en phase aiguë afin de déterminer la taille de la zone à risque dans les deux groupes, qui était comparable dans les deux groupes. La taille de l'infarctus, mesurée au 6^e jour, était de 13 % dans le groupe traité contre 19,5 % dans le groupe témoin, cette différence n'étant pas statistiquement significative (p = 0,085). Chez les patients inclus avec un infarctus antérieur (figure 3), la taille de l'infarctus était de 15 % chez les patients traités contre 45 % chez les patients recevant le placebo (p = 0,014), ce qui correspond à un sauvetage myocardique respectivement de 62 et 15 % (p = 0,015). La différence importante de bénéfice scintigraphique entre les patients présentant un infarctus antérieur et les autres n'est pas expliquée. Il est possible que la moindre tolérance hémodynamique observée chez les patients présentant un infarctus inférieur soit une partie de l'explication. Le résultat inattendu de cette étude est l'absence de bénéfice clinique de l'adénosine, même chez les patients présentant un infarctus antérieur, malgré l'importante diminution de la taille de l'infarctus scintigraphique. La principale raison est probablement méthodologique, l'étude ayant été calibrée pour montrer une différence scintigraphique de taille d'infarctus entre les groupes, les critères cliniques étant secondaires. Par ailleurs, l'étude était ouverte et les médecins connaissaient donc le traitement assigné à leur patient.

D'autres études sont actuellement en cours ou sont sur le point de commencer. L'étude AMISTAD 2 va tester différentes doses d'adénosine (probablement 50, 60 et 70 mu g/kg/min) en phase aiguë d'infarctus, afin de déterminer si l'absence de bénéfice clinique de l'étude AMISTAD était liée à un problème de dose. En France, une étude multicentrique débutera au cours du premier trimestre 2000. Il s'agit de l'étude LISA (Limitation of infarct size by adenosine) qui incluera 690 patients traités par thrombolyse ou par angioplastie et qui recevront de l'adénosine ou du placebo par voie intraveineuse ou intracoronaire. Contrairement aux précédentes, cette étude sera randomisée contre placebo en double aveugle. Le critère principal de jugement sera clinique, mais il est aussi prévu chez certains patients de mesurer la taille de l'infarctus en scintigraphie et l'étendue du no-reflow par échographie de contraste myocardique.

Enfin, il est probable que la meilleure compréhension du mécanisme d'action cardioprotecteur de l'adénosine, et en particulier du rôle respectif des différents récepteurs, permettra le développement d'agonistes spécifiques du groupe ou du sous-groupe de récepteur impliqué dans l'effet bénéfique de l'adénosine.

Sécurité de l'adénosine

Dans l'étude de Marzilli et al. [33], la perfusion intracoronaire de 4 mg d'adénosine en 4 minutes (soit 1 000 mu g/min) à la phase aiguë de l'infarctus n'a entraîné aucun effet indésirable (et en particulier aucun trouble conductif). Dans l'étude AMISTAD, le groupe recevant une perfusion de 70 mu g/kg/min d'adénosine à la phase aiguë de l'infarctus n'a pas présenté plus d'effets indésirables que le groupe recevant le placebo. Enfin, il est important de noter que la demi-vie de l'adénosine est de quelques secondes (< 10 sec), le meilleur antidote à d'éventuelles complications étant l'arrêt de l'injection.

CONCLUSION

L'adénosine est une substance dont les multiples effets (préconditionnement, effet antineutrophiles, antiplaquettaire et antiradicaux libres...) vont tous dans le sens d'une cardioprotection à la phase aiguë de l'infarctus. Cette hypothèse a été confirmée à de nombreuses reprises chez l'animal. Les études chez l'homme, malgré des défauts méthodologiques, sont plutôt positives. De nouvelles études sont en cours ou débuteront prochainement.

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