Héparines et prévention des événements thromboemboliques veineux en milieu médical : synthèse

ARTICLE

Au cours des 3 dernières décennies, de nombreux travaux cliniques ont solidement établi le bien-fondé de la thromboprophylaxie par l'héparine non fractionnée (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en milieu chirurgical. En revanche, il existe une pauvreté relative des données thérapeutiques chez les patients hospitalisés en milieu médical. Cette situation est d'autant plus curieuse que les résultats des examens autopsiques, pratiqués chez des patients décédés d'embolie pulmonaire, montrent que la majorité d'entre eux n'ont pas subi d'intervention chirurgicale. Dans l'étude épidémiologique rétrospective de Worcester, seuls 19 % des patients ayant présenté un épisode thromboembolique veineux initial ont été opérés [1].

Dans certaines conditions médicales spécifiques, tels l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, l'intérêt de la prophylaxie semble aujourd'hui acquis. Dans de nombreuses autres circonstances médicales, la situation est beaucoup moins claire. Il s'agit alors de populations hétérogènes, représentées par des patients hospitalisés dans des services de médecine interne ou de gériatrie principalement, et chez lesquels le risque thrombogène varie en fonction des facteurs inhérents au patient (antécédent documenté d'événement thromboembolique, âge, obésité...) et de facteurs liés à la pathologie sous-jacente (cancer, insuffisance cardiorespiratoire sévère...) [2].

Dans ces populations de patients, les principales questions qui se posent sont :

­ Sur le plan stratégique, faut-il réaliser des essais thérapeutiques sur des populations de patients homogènes en termes de pathologie (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, gériatrie, insuffisance respiratoire sévère...) ou sur des populations de patients homogènes en termes de facteurs de risque thrombogène (sur la base d'un score à définir) ?

­ Quelle est la durée du traitement prophylactique en milieu médical ? Facile à déterminer si le risque thrombogène est lié à une situation aiguë, la question est plus complexe à résoudre si des circonstances pathologiques subaiguës ou chroniques sont présentes.

­ Quel type de prévention faut-il envisager, en sachant que les HBPM montrent aujourd'hui le meilleur rapport bénéfice-risque en milieu chirurgical ?

Le but de ce travail est de répondre au moins partiellement à ces questions, en analysant toutes les données cliniques disponibles valables, et en tentant d'élaborer une conclusion actualisée sur la stratégie préventive des accidents thromboemboliques veineux chez les patients hospitalisés en milieu médical.

Études de préventiondes thromboses veineuses profondes par HNF et HBPM en milieu médical

Études dans l'infarctus du myocarde

À partir de la métaanalyse de Collins et al., publiée en 1996 [3], nous avons retenu les 6 études randomisées ayant évalué l'efficacité d'un traitement préventif par héparine par rapport à l'absence de traitement, les 20 autres études de la métaanalyse correspondant à des dosages curatifs [3]. La durée de traitement varie de 10 jours à 28 jours. Les études étant anciennes, elles ne concernent que l'HNF. Aucun essai clinique n'a évalué l'effet d'une HBPM sur la fréquence de survenue des thromboses veineuses profondes et/ou des embolies pulmonaires. Les données dans l'infarctus du myocarde sont résumées dans le tableau I.

Études dans l'accident vasculaire cérébral

À partir de la métaanalyse de Counsell et Sandercock publiée en 1997 [4], nous avons exclu les études ayant évalué un traitement par antivitamines K, par héparinoïdes ou hépariniques à doses curatives, pour ne retenir que les 9 études randomisées ayant évalué l'efficacité d'un traitement préventif par héparine par rapport à l'absence de traitement (5 études avec l'HNF et 4 études avec une HBPM). Nous avons de plus actualisé cette métaanalyse en intégrant l'étude IST publiée en 1997 [5]. La durée de traitement peut varier là aussi de 10 jours à 28 jours. Les données dans l'accident vasculaire cérébral sont résumées dans le tableau II. Deux études comparant des héparinoïdes à l'HNF ont été réalisées [6-7], et n'ont bien entendu pas été retenues dans cette analyse évaluant les héparines. Il n'y a pas d'études ayant comparé une HBPM à l'HNF dans l'accident vasculaire cérébral.

Études en médecine interne

Une métaanalyse publiée en 2000 [8] a permis de recueillir les données de 17 études randomisées ayant évalué l'efficacité d'un traitement prophylactique héparinique : 8 études avec un groupe contrôle sans traitement (5 avec l'HNF et 3 avec les HBPM) et 9 études comparant une HBPM à l'HNF [9-25]. Sur ces 17 études randomisées, il faut noter toutefois que deux de ces études sont discutables pour des raisons méthodologiques (concernant la méthode de randomisation) [11, 13]. Néanmoins, les résultats étant comparables avec ou sans ces deux études, celles-ci ont été retenues dans l'analyse finale. Les pathologies sont variables d'une étude à l'autre et la durée de traitement varie également de 10 à 28 jours. Les données en médecine interne sont résumées dans le tableau III.

Résultats des différentes métaanalyses HNF et HBPM en milieu médical

À l'aide du logiciel EasyMa^® [26], les métaanalyses ont été réalisées avec la méthode du logarithme du risque relatif, basé sur un modèle aléatoire en cas d'hétérogénéité.

Études comparant les héparines à un group sans traitement dans l'infarctus du myocarde, dans l'accident vasculaire cérébral et en médecine interne

Les résultats des métaanalyses héparines contre absence de traitement sont représentés dans la figure 1. Une réduction significative de l'incidence des thromboses veineuses profondes dépistées de façon systématique en fin de traitement est observée sous héparine pour chacune des trois pathologies. Cette réduction est de 65 % dans l'infarctus du myocarde et 57 % dans l'accident vasculaire cérébral et en médecine interne. Ainsi, cette réduction du risque de thromboses veineuses profondes semble constante quelle que soit la population étudiée, alors que le risque de thromboses veineuses profondes sans traitement est variable d'une population à l'autre : environ 24 % dans l'infarctus du myocarde, 63 % dans l'accident vasculaire cérébral et 20 % en médecine interne [27].

Cette réduction de l'incidence des thromboses veineuses profondes s'accompagne d'une diminution significative des embolies pulmonaires cliniques sous héparine de 51 % en médecine interne alors que cette diminution n'est pas significative dans l'infarctus du myocarde (41 %) et l'accident vasculaire cérébral (9 %). Toutefois, seule la métaanalyse en médecine interne est suffisamment puissante pour permettre la mise en évidence d'un tel effet clinique (14 843 patients contre 692 patients étudiés dans l'infarctus du myocarde et 7 902 patients étudiés dans l'accident vasculaire cérébral).

Alors que la mortalité globale est significativement réduite dans l'accident vasculaire cérébral, aucune réduction significative de la mortalité n'est observée, que ce soit dans l'infarctus du myocarde ou en médecine interne. Enfin, un surcroît non significatif d'hémorragies majeures est observé dans le groupe héparines par rapport au contrôle dans l'accident vasculaire cérébral (p = 0,38) et en médecine interne (p = 0,08). Aucune hémorragie majeure n'a été observée dans les études réalisées dans l'infarctus du myocarde.

Études comparant une HBPM à l'HNF en médecine interne

Les résultats de la métaanalyse HBPM contre HNF sont présentés figure 2. Aucune comparaison HBPM-HNF n'est disponible dans l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. En médecine interne, on ne note pas de différence significative entre HBPM et HNF en termes d'incidence des thromboses veineuses profondes dépistées de façon systématique en fin de traitement (p = 0,37), des embolies pulmonaires cliniques (p = 0,52) et de la mortalité (p = 0,66). En revanche, les HBPM réduisent de 55 % le risque d'hémorragies majeures par rapport à l'HNF (p = 0,049).

Discussion

La synthèse des études réalisées en milieu médical pour la prévention des événements thromboemboliques conduit à formuler différents commentaires :

­ Les héparines sont efficaces pour réduire l'incidence des thromboses veineuses profondes (recherchées de façon systématique en fin de traitement) et ce, quelle que soit la pathologie considérée. Les métaanalyses montrent également, lorsque le nombre de malades est suffisamment important (notamment en médecine interne), que cette réduction des thromboses veineuses profondes s'accompagne d'une réduction significative des embolies pulmonaires cliniques. Il semble donc que l'incidence des thromboses veineuses profondes asymptomatiques ou symptomatiques en fin de traitement soit un critère d'évaluation recevable puisqu'il permet de prédire un effet clinique, même si au total il ne semble pas exister d'effet sur la mortalité globale en dehors de l'accident vasculaire cérébral.

­ Si l'on considère les populations sous l'angle d'une pathologie bien spécifique, il est clair que, dans certaines situations comme l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral, le rapport bénéfice-risque des héparines n'est pas discutable pour prévenir les événements thromboemboliques veineux. Toutefois, dans ces indications, il faut préciser que l'objectif principal des traitements antithrombotiques n'est pas la prévention des événements thromboemboliques veineux. En effet, dans l'infarctus du myocarde, le véritable enjeu à la phase aiguë du traitement est la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire, en s'appuyant sur l'hypothèse de la réouverture de l'artère occluse et le maintien de cette perméabilité ; dans l'accident vasculaire cérébral, le bénéfice attendu porte sur une réduction de la mortalité globale et des séquelles neurologiques à terme. Dans ces conditions, peut se poser la question de l'intérêt réel d'un traitement héparinique à doses prophylactiques, seul ou en association à un autre antithrombotique. En médecine interne, l'intérêt d'un traitement héparinique à dose prophylactique est également démontré. Cependant en médecine interne, contrairement à l'infarctus du myocarde et à l'accident vasculaire cérébral, le risque de thromboses asymptomatiques et symptomatiques ne dépasse pas 20 % et les patients sont hétérogènes en termes de risque thromboembolique. Il importe surtout de déterminer les populations pour lesquelles un traitement préventif est nécessaire, compte tenu du risque hémorragique. Pour prendre en compte cette hétérogénéité des patients, on pourrait chercher à estimer le rapport bénéfice-risque des héparines, pathologie par pathologie (insuffisance respiratoire, état infectieux...). Mais cette approche nous semble réductrice, en termes d'extrapolabilité des résultats, du fait du caractère pluri-factoriel du processus thrombotique. Il semble ainsi préférable de tenir compte à la fois de la pathologie et des facteurs de risque thrombotique du patient afin d'établir un niveau de risque a priori sous la forme d'un score par exemple.

­ Si l'indication d'un traitement prophylactique est validé en médecine interne, il semble que les HBPM constituent le traitement de choix par rapport à l'HNF (efficacité a priori identique, risque hémorragique moindre, sans compter les avantages pratiques bien connus des HBPM). La durée du traitement reste incertaine, pouvant aller jusqu'à 4 semaines environ au regard des études colligées. Des traitements plus prolongés (envisageables en fonction de l'état du patient) ne relèvent pas d'un traitement antithrombotique par voie parentérale.

Les résultats d'une grande étude (1 200 patients) comparant deux doses d'HBPM à un placebo en prévention des événements thromboemboliques veineux en médecine interne chez des patients immobilisés et dits à risque modéré de thrombose défini a priori sont depuis disponibles [28].

Cette étude montre la nécessité de définir des populations à risque de thrombose et, pour chacune de ces populations, une dose optimale de traitement héparinique, voire une durée optimale. Ce sont ces problèmes que devront s'attacher à résoudre les prochains essais cliniques de prévention en milieu médical.

REFERENCES

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