Hyperlipidémies et pilule contraceptive

Luc Foubert

La contraception hormonale, en particulier la contraception œstroprogestative représente le mode contraceptif le plus utilisé en France. Les hyperlipidémies restent classiquement une contre-indication relative à absolue à la contraception œstroprogestative (VIDAL 1999). Rappelons qu'une femme sur 3 utilisant une telle contraception fume, alors que le tabac est reconnu comme un facteur de risque majeur. Malgré l'importance de son utilisation, nous manquons d'études fiables pour évaluer le risque cardiovasculaire de la contraception hormonale, l'essentiel des données provenant d'études épidémiologiques descriptives exposées à de nombreux biais. En particulier, il n'existe pas de données conséquentes chez les femmes dyslipoprotéinémiques. Deux conséquences bien différentes des traitements hormonaux doivent être distinguées vis-à-vis du risque vasculaire : un risque à long terme dominé par l'athérosclérose et un risque à court terme dominé par la thrombose. Ceci peut conduire à revoir ou à relativiser certaines contre-indications de la contraception hormonale en fonction du type de dyslipidémie.

Effets de la contraception hormonale sur les paramètres lipidiques et sur l'hémostase

Leurs effets sont relativement clairs et dépendent essentiellement de la voie d'administration et en moindre partie de leur type (éthinyl œstradiol, œstradiol ou œstrogènes conjugués équins) et de la dose utilisée. On note essentiellement [1, 2] :
1) Une élévation du HDL-cholestérol, surtout HDL₂, par diminution de l'activité de la lipase hépatique, et augmentation de la synthèse hépatique des apolipoprotéines A₁ et A₂.
2) Une diminution du LDL-cholestérol, par augmentation du nombre des récepteurs des LDL, mais aussi une modification du profil de la taille et peut-être de l'oxydabilité des particules LDL.
3) Une augmentation des triglycérides par augmentation de synthèse des particules VLDL.
4) Et enfin une baisse modérée de la Lp(a).

Dans l'ensemble, ces variations lipidiques conduisent à un profil moins athérogène auquel s'ajoute un effet favorable direct sur la paroi artérielle.
À l'inverse, les œstrogènes à dose pharmacologique augmentent le risque de thromboses artérielle et veineuse [3, 4]. Cette action passe probablement par l'augmentation de certains facteurs de la coagulation (VII, X, fibrinogène) et par une diminution d'inhibiteurs physiologiques (antithrombine III, protéine S, résistance acquise à la protéine C). L'effet procoagulant est en partie contrebalancé par une augmentation de l'activateur (tPA) et une diminution de l'inhibiteur de l'activateur (PAI1) du plasminogène. Ces modifications dépendent de la dose et l'utilisation de doses de plus en plus faibles (actuellement 30, voire 20 µg d'éthinyl œstradiol dans la contraception) a diminué le risque de thrombose.

La grande diversité des progestatifs utilisés rend complexe l'analyse de leurs effets sur le métabolisme lipidique [1]. Leurs différences résident essentiellement dans leur pouvoir androgénique qui s'oppose aux effets métaboliques ou vasculaires directs des œstrogènes. La progestérone naturelle et son dérivé proche, la dydrogestérone, ne sont pas androgéniques. Les progestatifs de synthèse peuvent être classés schématiquement séparables en progestatifs à noyau prégnane dont les effets androgéniques sont nuls ou faibles (dérivés de la 17 OH progestérone, dérivés de la 17 méthylprogestérone, dérivés de la 19 norprogestérone) et en norstéroïdes dérivés de la 19 nortestostérone dont les effets androgéniques sont plus importants.
La contraception œstroprogestative fait appel aux progestatifs norstéroïdes ayant un effet androgénique important, bien qu'atténué, pour ceux de deuxième (norgestrel et lévonorgestrel) et de troisième générations (désogestrel, gestodène et norgestimate). Leurs effets s'opposent aux effets des œstrogènes sur les paramètres lipidiques en dehors de l'abaissement de la Lp(a) qui est renforcé.
Les effets des progestatifs sur l'hémostase restent moins bien connus mais les dérivés norstéroïdes pourraient favoriser les accidents de thrombose. Plusieurs articles récents, en particulier, invitent à la prudence vis-à-vis de l'utilisation des progestatifs de troisième génération [5, 6].
La contraception microprogestative, outre sa mauvaise tolérance gynécologique, n'est pas intéressante en termes métaboliques car elle fait appel aux progestatifs norstéroïdes. L'utilisation de faibles doses et l'absence d'effets métaboliques francs a permis son autorisation de mise sur le marché (AMM) en cas de contre-indication à la contraception œstroprogestative. Mais les effets potentiellement délétères (sous fractions lipidiques, paroi, hémostase) non contrebalancés par un œstrogène doit faire rediscuter son intérêt.
En revanche, la contraception hormonale qui fait appel aux progestatifs à noyau prégnane (bien que ne disposant pas de l'AMM) semble très intéressante en raison d'effets androgéniques nuls ou faibles et donc d'une quasi-absence d'effets métaboliques.

La constatation d'une augmentation du risque dans les études les plus anciennes n'a pas toujours été confirmée dans les études plus récentes avec l'utilisation d'éthinyl œstradiol à la dose 50 µg ou moins. Globalement, on peut considérer qu'il existe une possible augmentation modérée du risque coronaire lors de l'utilisation d'une contraception œstroprogestative. L'étude cas-témoins récente conduite par l'OMS en Europe montre que le risque d'infarctus du myocarde (IDM) est multiplié par 4,9 avec un risque annuel attribuable qui reste très faible de 3 cas/1 000 000 de femmes traitées avant 35 ans (3/100 000 après 35 ans), ceci en l'absence de tabagisme associé. Dans cette même étude, le risque d'accident coronaire est surtout considérablement augmenté en présence d'autres facteurs de risque associés (x 87 pour l'association contraception œstroprogestative/tabac et x 68 pour contraception œstroprogestative/haute tension artérielle).
Actuellement, aucune donnée ne permet de retenir une augmentation du risque en présence d'une dyslipidémie.
Aucune donnée conséquente n'est disponible pour évaluer le risque coronaire associé à une contraception hormonale progestative pure.

Le risque d'accident vasculaire cérébral a diminué avec l'abaissement des doses d'éthinyl œstradiol. Les études les plus récentes ne trouvent pas de corrélation entre la contraception hormonale et les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. Dans l'étude de l'OMS, le risque annuel d'accident vasculaire cérébral attribuable à une contraception œstroprogestative comportant 50 µg ou plus d'éthinyl œstradiol est 8/100 000. Ce risque est plus faible chez les femmes de moins de 35 ans et chez les utilisatrices de contraception hormonale plus faiblement dosée en éthinyl œstradiol. Le risque est surtout augmenté en cas de haute tension artérielle associée. Aucune donnée ne permet de retenir actuellement une augmentation du risque en cas de dyslipoprotéinémie.
Aucune donnée n'est disponible pour évaluer le risque d'accident vasculaire cérébral associé à une contraception hormonale progestative pure.

Les études épidémiologiques sont concordantes et mettent en évidence une augmentation du risque (x 2,7 à 4,5) sous contraception œstroprogestative. Le risque annuel attribuable de thrombose veineuse profonde est estimé entre 6 et 37 pour 100 000 femmes et celui d'embolie pulmonaire est très faible, entre 5 et 15 par million. Ce risque est renforcé par des antécédents familiaux de thrombose veineuse profonde, par les anomalies héréditaires de l'hémostase, mais aussi, légèrement, par l'obésité. Un risque plus important avec les progestatifs de 3^e génération ne peut pas être exclu.
Les effets de la contraception progestative pure avec les dérivés norstéroïdes restent discutés.
On peut noter que, pour l'ensemble des complications, celles-ci surviennent le plus souvent dans les premiers mois de traitement. En revanche, il n'existe pas d'augmentation du risque pour une contraception œstroprogestative antérieure arrêtée et pas de corrélation avec la durée du traitement. Ces données traduisent bien un mécanisme aigu et réversible.

L'ensemble des effets métaboliques et l'étude des complications cardiovasculaires survenues sous contraception œstroprogestative permettent de retenir le rôle prépondérant des phénomènes de thrombose. En revanche, il n'existe pas d'arguments en faveur d'un développement accéléré de lésions d'athérome.
Les effets des œstrogènes sont plutôt en faveur d'une diminution du risque d'athérosclérose. À l'inverse, les progestatifs androgéniques contrebalancent les effets des œstrogènes et, utilisés seuls dans des études animales, ils pourraient favoriser le développement de l'athérosclérose.
L'éthinyl œstradiol, mais aussi potentiellement les progestatifs norstéroïdes, favorisent les accidents de thrombose. Le risque de thrombose doit donc être bien évalué en tenant compte des autres facteurs favorisants reconnus : les acides gras saturés, les anomalies préexistantes de l'hémostase, l'hypertriglycéridémie et le tabac qui augmentent de façon importante le risque de thrombose artérielle.
Il n'existe pas actuellement de données scientifiques fiables sur le risque vasculaire de la contraception hormonale chez les femmes dyslipoprotéinémiques. Il n'existe par ailleurs aucun consensus. On peut donc essayer d'adopter une attitude pragmatique au vue des données disponibles [2, 3, 13-15] (figure 1).

L'hypercholestérolémie est un facteur de risque d'athérosclérose à long terme mais pas de thrombose. Cette dyslipidémie n'est donc pas une contre-indication formelle à une contraception œstroprogestative et l'interdiction semble disproportionnée avec le risque cardiovasculaire.
En cas d'impossibilité d'utiliser des méthodes locales et en l'absence de risque de thrombose (antécédents familiaux, tabagisme en cours, élévation des triglycérides), il nous semble possible de prescrire une telle contraception pour des hypercholestérolémies modérées (cholestérol total < 3 g/l) chez les femmes de moins de 35 ans (les plaques d'athérome augmentant avec l'âge et favorisant les accidents de thrombose artérielle). Il semble logique de choisir une pilule minidosée en éthinyl œstradiol (20 à 35 µg). L'intérêt du choix d'une contraception œstroprogestative contenant un progestatif de 3^e génération n'est pas démontré. On associera bien sûr un régime pauvre en graisses saturées et en cholestérol et enrichi en graisses mono et polyinsaturées. Un traitement médicamenteux ne se discute pas en première intention.
Les paramètres lipidiques seront contrôlés après 2 à 3 mois, ceux-ci ne sont généralement pas modifiés, mais la sensibilité individuelle est très variable, en particulier chez les femmes dyslopoprotéinémiques. L'indication sera rediscutée si le cholestérol ou les triglycérides augmentent de façon importante.
Dans les autres cas, s'il n'y a pas de solution autre que la contraception hormonale, on pourra proposer une contraception progestative pure par dérivés non androgéniques de préférence.

Dans cette situation, le risque thrombotique à court terme domine (sans oublier le risque de pancréatite des grandes hypertriglycéridémies). Il n'y pas de données sur l'existence d'un éventuel taux seuil des triglycérides associé aux anomalies de l'hémostase (augmentations significatives du facteur VII et de PAI1). Il n'est pas possible scientifiquement de donner une valeur seuil des triglycérides à ne pas dépasser et, pour cette raison, le chiffre de normalité de 2 g/l donné par les consensus doit être adopté. En pratique, l'utilisation d'une contraception œstroprogestative est donc contre-indiquée chez la femme ayant plus de 2 g/l de triglycérides malgré le régime. On sera particulièrement inflexible si un tabagisme est associé.
S'il n'y a pas de solution autre que la contraception hormonale, on pourra proposer une contraception progestative pure par dérivés non androgéniques de préférence.

Cette anomalie n'est pas une contre-indication à la contraception œstroprogestative. Elle peut même avoir un effet bénéfique sur le HDL-C.

La prescription de la pilule à une femme atteinte de dyslipoprotéinémie chez qui l'anomalie est corrigée par un traitement hypolipémiant

L'utilisation de la contraception œstroprogestative dans ces cas doit être soigneusement évaluée et réservée aux patientes bien corrigées, chez qui l'augmentation des lipides sous pilule est modérée et chez qui la contraception œstroprogestative n'a pas d'alternative acceptable.
La prudence sera encore plus grande dans les hypertriglycéridémies car une correction optimale permanente est souvent incertaine et les altérations induites de l'hémostase sont rapides.

Variations des paramètres lipidiques sous contraception œstroprogestative chez une femme préalablement normolipidémique

Une élévation significative du cholestérol n'est pas fréquente et le plus souvent aux dépens du HDL-cholestérol. Elle impose donc rarement l'arrêt de la contraception œstroprogestative en l'absence d'autres facteurs de risque. Une hypercholestérolémie importante (> 3 g/l) et clairement secondaire à la contraception œstroprogestative doit entraîner sa suspension, de préférence à l'association d'un hypolipémiant.
Une élévation des triglycérides sous contraception œstroprogestative est fréquente mais le plus souvent modérée, n'imposant pas l'arrêt de la contraception œstroprogestative. Si l'élévation est plus importante, l'attitude adoptée sera celle décrite dans le paragraphe « Hypertriglycéridémie isolée ou associée ».

1. Foubert L, Turpin G. Effets du traitement hormonal substitutif de la ménopause sur le métabolisme lipidique et influence sur le risque cardiovasculaire. Rep Hum et Horm 1996 ; 10 : 681-6.

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14. Bruckert E. Peut-on prescrire la pilule contraceptive à la femme hyperlipidémique ? Références en gynécologie obstétrique 1995 ; 3: 297-8.