Tolérance cardiovasculaire du sildénafil

Jean-Yves Le Heuzey

Le sildénafil (Viagra^®) est commercialisé aux États-Unis depuis fin mars 1998. Sa tolérance cardiovasculaire a été étudiée dans le cadre du dossier d'autorisation de mise sur le marché soumise à la FDA aux États-Unis, puis à l'EMEA en Europe et enfin dans le cadre de la pharmacovigilance depuis le deuxième semestre 1998. On dispose de données chez des volontaires sains, de données chez des patients avec facteurs de risque et/ou antécédents de cardiopathie (insuffisance cardiaque et coronaire, hypertension artérielle) et de données chez des patients prenant des traitements associés à visée cardiovasculaire. On dispose, d'autre part, de l'analyse d'un certain nombre de cas de décès aux États-Unis d'abord, mais également en France à l'heure actuelle. L'analyse de cette tolérance cardiovasculaire permet de définir des règles d'utilisation avec la meilleure sécurité possible.

On trouve, dans le dossier d'enregistrement, des données sur l'effet hémodynamique du sildénafil chez le volontaire sain. Le sildénafil, dans un groupe de 16 volontaires sains [1] a montré qu'il diminuait la pression artérielle de façon modérée. Pour la dose de 50 mg, la chute de pression systolique est de 7,7, la chute de pression diastolique de 4,5. Pour la dose de 100 mg, cette chute est de moins 8,4 pour la systolique et de moins 5,5 pour la diastolique. Pour des doses plus élevées, 200 mg, il n'y a pas de nouvelle augmentation de cette chute avec des chiffres de 6,7 pour la systolique et de 4,7 pour la diastolique. Ces mesures ont été faites jusqu'à 8 heures après la prise (tableau I).
Lorsque l'on s'intéresse aux variations de pression artérielle suivant l'âge (tableau II), on constate que cette chute est, bien sûr, plus marquée chez les sujets âgés de plus de 65 ans mais qu'elle reste modeste, avec une chute maximale de 6,7 en décubitus pour la pression systolique et de 6,2 en orthostatisme pour la pression diastolique.
Concernant les événements indésirables spécifiquement cardiovasculaires [2], on constate dans le dossier d'enregistrement, dans un groupe de 2 722 patients ayant pris du sildénafil, que l'événement indésirable cardiovasculaire le plus souvent retrouvé est constitué par les vertiges (jusqu'à 4 % chez les sujets de plus de 65 ans) (tableau III). Le pourcentage d'hypotension reste en revanche faible, ne dépassant pas 0,3 %. Dans le dossier d'enregistrement, tous événements indésirables confondus, ceux qui sont les plus fréquents sont, bien sûr, les événements liés à la vasodilatation comme les céphalées ou les sensations de rougeurs de la face.

Dans le dossier d'enregistrement, on constate que des traitements antihypertenseurs ont été associés chez 32,5 % des patients sous sildénafil. En effet, il est clair que ce type de patients pouvant relever d'une indication du sildénafil sont souvent hypertendus. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion étaient donnés dans 11 % des cas, des inhibiteurs calciques dans 10 %, des bêta-bloquants dans 5 %, des alpha-bloquants dans 4,6 % et des diurétiques dans 4,5 %. Il a été possible de comparer l'incidence totale des effets secondaires chez les patients prenant du sildénafil en association avec un antihypertenseur et celle observée chez les patients prenant du sildénafil seul. Il n'y a pas de différence significative (tableau IV), l'incidence totale étant aux alentours de 36-37 % sans différence significative pour chacun des effets secondaires particuliers. Une étude en double aveugle contre placebo en cross over a été faite pour l'association sildénafil-amlodipine chez 16 patients ayant une hypertension artérielle essentielle. L'amlodipine a été donnée à 5 ou 10 mg en une prise par jour, le sildénafil était donné en dose unique de 100 mg, par comparaison au placebo. Il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle de 8 mm de mercure pour la systolique et de 6 mm pour la diastolique, sans traduction clinique.

Tolérance cardiovasculaire du sildénafil chez les patients porteurs d'une cardiopathie

Sur les 2 722 patients traités par sildénafil qui étaient inclus dans le dossier d'enregistrement du produit, 402 avaient des antécédents de cardiopathie ou une cardiopathie évolutive. Il s'agissait dans environ 8 % des cas d'antécédents de cardiopathie ischémique, dans 4,6 % d'antécédents d'infarctus du myocarde, dans 2 % de troubles du rythme. Il n'y avait pas dans le dossier de développement du produit de patients victimes d'un infarctus du myocarde récent, ceux-là ayant été considérés dès le début comme devant être exclus et l'infarctus récent considéré comme une contre-indication [3]. Comme pour le cas des hypertendus, il n'a pas été noté de différence significative dans l'incidence des effets secondaires (tableau V).

Il a été démontré qu'il existait une potentialisation des effets vasodilatateurs et hypotenseurs lors des associations entre sildénafil et donneurs de NO. Ceci a été constaté dans le dossier de développement, chez les volontaires sains, avec l'association à des dérivés nitrés. Le tableau VI rapporte les symptômes ressentis et les chutes de pression artérielle observées lors d'associations avec de l'isosorbide dinitrate ou de la trinitrine sublinguale. Il a été observé des chutes de pression artérielle systolique allant jusqu'à 40 mmHg. Il en résulte [4] qu'il existe une contre-indication absolue d'association entre sildénafil et donneurs de NO. Ceci vaut pour les dérivés nitrés, qu'ils soient immédiats ou retard, la molsidomine et les activateurs potassiques, le nicorandil étant le seul actuellement commercialisé en France. Une chute tensionnelle majeure peut également être observée lors de l'association du sildénafil aux « poppers » qui sont composés de nitrite d'amyle et qui sont utilisés à titre récréatif.

Aux États-Unis, de fin mars 1998 à mi-novembre 1998, 230 décès avaient été rapportés après 6 millions de prescriptions, soit 50 millions de comprimés. L'âge moyen des patients décédés était de 64 ans, 70 % avaient au moins un facteur de risque coronaire. Dans 77 cas, il s'agissait d'événements cardiovasculaires dont 41 infarctus documentés ou suspectés. Dans 16 cas, il y avait une association aux dérivés nitrés. Il a été considéré que les chiffres d'infarctus ou de décès n'étaient pas supérieurs aux chiffres attendus dans la population des États-Unis, c'est-à-dire 400 décès par semaine et par million d'hommes. En France, du 15 octobre 1998 au 15 janvier 1999, 10 cas de décès ont été notifiés à l'Agence du médicament, pour 100 000 patients traités. L'âge moyen était de 57 ans. Trois décès n'étaient absolument pas documentés, avec des incertitudes sur la prise du médicament et sur la cause du décès. Dans 7 cas, les décès sont survenus chez des hommes de 58 à 86 ans qui avaient des antécédents et des facteurs de risque cardiovasculaires : un cas de dissection aortique, 3 cas avec un délai de plusieurs jours entre la prise du sildénafil et le décès, un cas après une interruption par le patient du traitement habituel antihypertenseur et anti-angineux. Enfin, il y a eu 2 cas pour lesquels les patients avaient pris le sildénafil en association avec des dérivés nitrés.
Un communiqué de l'Agence du médicament a été publié en janvier 1999 précisant :
« Compte tenu de l'âge et des facteurs cardiovasculaires de la population traitée ainsi que du nombre de patients exposés, ces données de pharmacovigilance ne remettent pas en cause le profil de sécurité d'emploi de cette spécialité. Elles conduisent cependant l'Agence du médicament à rappeler avec insistance que cette spécialité ne doit être prise qu'après une prescription médicale respectant les contre-indications et les précautions d'emplois mentionnées dans l'autorisation de mise sur le marché. »
Il est donc important de rappeler les contre-indications du sildénafil [5] qui sont les associations aux dérivés nitrés, à la molsidomine et au nicorandil, les patients chez lesquels l'activité sexuelle est déconseillée : angor instable, insuffisance cardiaque sévère et décompensée. Enfin, le médicament reste contre-indiqué chez les patients pour lesquels il n'y a pas d'information dans le dossier de développement : hypotension, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux récents, datant de moins de 6 mois. Il est possible que dans les années à venir des études complémentaires clarifient ces derniers points.

Le sildénafil n'est pas dénué d'effet hémodynamique systémique. Néanmoins ces modifications restent modestes et le plus souvent sans traduction clinique. La contre-indication d'association aux donneurs de NO est absolue. Les données de pharmacovigilance confirment le profil de sécurité du médicament mais soulignent qu'il ne doit être prescrit que dans le respect scrupuleux des contre-indications et précautions d'emploi.

L'auteur exprime tous ses remerciements au Docteur Anne Solesse de Gendre pour son aide bibliographique à la rédaction de cet article.

1. Jackson G, Benjamin N, Jackson N, Allen MJ. Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics. Am J Cardiol 1999 ; 83 : C13-20.

2. Susman RM, Morales A, Glasser BB, Osterich IH. Overal cardiovascular profile of sildenafil citrate. Am J Cardiol 1999 ; 83 : C35-44.

3. Conti CR, Pepine CJ, Sweeney M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischaemic heart disease. Am J Cardiol 1999 ; 83 : C29-34.

4. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ. Sildenafil citrate and blood pressure lowering drugs : results of drug interaction studies with an organic nitrate and a calcium antagonist. Am J Cardiol 1999 ; 83 : C21-8.

5. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG, et al. Used of sildenafil (Viagra^®) in patients with cardiovascular disease. ACC/AHA expert consensus. J Am Coll Cardiol 1999 ; 33 : 273-82.