Anomalies de la répartition des graisses et troubles métaboliques au cours de l’infection par le VIH

Sophie Morelon; Caroline Dupont; Marie-Laure Raffin-Sanson

Depuis environ deux ans, les cliniciens sont confrontés, chez des patients infectés par le VIH, à l'apparition de dyslipidémies et d'anomalies de la répartition des graisses. Des événements vasculaires aigus ont été récemment décrits en association aux troubles métaboliques et la déformation de leur image corporelle est difficilement supportée par les patients. Le rôle de nouveaux médicaments utilisés dans le traitement du sida, notamment les inhibiteurs de la protéase virale et/ou certains inhibiteurs de la transcriptase inverse, apparaît probable. Ces molécules ne sont toutefois pas seules en cause dans l'apparition de ces anomalies, parfois observées chez des sujets n'ayant jamais reçu ce type de traitement.

Les principaux traitements antirétroviraux actuellement disponibles appartiennent à deux classes principales : les inhibiteurs de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase virale.
Les inhibiteurs de la réverse transcriptase sont les plus anciennement connus. On distingue les analogues nucléosidiques (zidovudine ou AZT, lamivudine ou 3TC, stavudine ou d4T, didanosine ou DDI, zalcitabine ou DDC) et non nucléosidiques (nevirapine, efavirenz). Ces molécules se comportent comme de faux substrats de l'enzyme et bloquent ainsi son fonctionnement.
L'efficacité des traitements anti-rétroviraux a été considérablement accrue par l'utilisation, à partir de 1996, des inhibiteurs de l'aspartylprotéase du virus (IP). La protéase virale est codée par la partie 5' du gène pol et traduite dans la polyprotéine gag-pol. Active sous forme d'un homodimère, elle clive le précurseur gag-pol en protéase, transcriptase inverse et intégrase, et le précurseur gag en protéines de stucture du virion (figure 1). L'inhibition de cette protéolyse bloque à la fois la multiplication virale dans la cellule infectée et l'infection de nouvelles cellules. Les quatre antiprotéases utilisées en thérapeutique (indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) sont des analogues synthétiques des séquences d'aminoacides reconnues et clivées par l'aspartyl protéase du VIH [1].
Actuellement, on peut estimer que 80 % des patients VIH⁺, symptomatiques ou non, sont traités par une association contenant deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et un inhibiteur de la protéase.

Anomalies de la répartition des graisses et troubles métaboliques. Aspects cliniques et biologiques (tableaux I et II)

L'infection par le VIH et l'immunodépression qu'elle entraîne s'accompagnent, lorsque la maladie évolue, d'une importante dénutrition avec amyotrophie et perte de la masse grasse. Les antirétroviraux, notamment les antiprotéases, améliorent rapidement l'état nutritionnel des patients, probablement en éradiquant les infections opportunistes et en restaurant un équilibre de cytokines favorable à la prise de poids [2]. Mais, de façon paradoxale, l'utilisation de ces traitements antirétroviraux particulièrement efficaces s'est aussi accompagnée de l'émergence d'une forme particulière de lipoatrophie localisée, jamais signalée avant 1997 [3].
Les anomalies de la répartition des graisses apparaissent sur 3 à 18 mois et tendent à s'aggraver progressivement. D'intensité très variable selon les cas, cette « lipodystrophie » associe le plus souvent un excès de graisse viscérale et omentale [4], et une perte de la masse grasse dans les autres territoires [5]. Ces deux phénomènes sont le plus souvent associés (formes mixtes) mais, chez certains patients, l'adiposité du tronc est au premier plan tandis que chez d'autres, l'atrophie du tissu adipeux sous-cutané prédomine.
Cliniquement, on constate une augmentation de volume et un aspect proéminent de l'abdomen objectivé sur le périmètre ombilical ; les patients rapportent une sensation d'inconfort, de distension, de « bouée ». Les femmes se plaignent également d'une augmentation de volume des seins [6] et chez l'homme, on peut constater une gynécomastie [8]. De façon moins fréquente, la graisse peut s'accumuler dans les creux sus-claviculaires, sur les épaules et la partie supérieure du dos réalisant un aspect en « bosse de bison » [7]. Sur les membres et le visage, le tissu sous-cutané tend au contraire à disparaître : les bras et les jambes deviennent grêles, les muscles sont visibles et les veines saillantes. Les manifestations débutent souvent par les régions les plus distales. La lipoatrophie atteint la racine des cuisses et les fesses qui prennent un aspect « tombant » tandis que la graisse persiste au niveau du bassin. La boule de Bichat s'atrophie, creusant les joues et réalisant un aspect cachectique du visage [5]. Le poids reste habituellement stable et le BMI normal.
D'autres manifestations peuvent être présentes, notamment des lésions cutanées : périonixys, ongles incarnés, sécheresse de la peau [9]...
Des troubles métaboliques peuvent être associés à cette lipodystrophie ou se présenter isolément : dyslipidémie, résistance à l'insuline, s'accompagnant parfois de troubles de la glycorégulation.
L'hypertriglycéridémie est une notion classique chez les patients VIH⁺ lorsque le nombre de cellules CD4 est inférieur à 200, et en particulier lorsque l'infection est symptomatique [3]. Il s'agit d'une augmentation des VLDL (very low density lipoprotein), bien corrélée aux taux d'interféron alpha, ce qui suggère un rôle des cytokines dans l'altération du métabolisme des triglycérides. L'hypertriglycéridémie régresse en cas de bonne réponse à la zidovudine [10]. Plus récemment ont été décrites au contraire des dyslipidémies apparaissant sous trithérapie antirétrovirale efficace [4, 5, 11]. Il s'agit le plus souvent d'hypertriglycéridémies modérées (1 fois et demie à deux fois la limite supérieure de la normale), mais parfois importantes, voire majeures (50 à 100 mmol/l) ou, encore, de dyslipidémies mixtes.
L'insulinorésistance se traduit par des concentrations élevées d'insuline et de peptide C dans le plasma de ces patients [5] et une moindre diminution de la glycémie lors d'un test de tolérance à l'insuline [12]. L'hyperglycémie provoquée par voie orale est souvent pathologique chez les patients recevant une trithérapie incluant une antiprotéase [12] ; le diabète patent est rare, mais peut être sévère [13].
Les paramètres hormonaux, en particulier la sécrétion de glucocorticoïdes de base et sous dexaméthasone, la réponse au CRH (corticotrophin releasing hormone), les stéroïdes sexuels sont normaux ; la concentration plasmatique de leptine reste proportionnelle au BMI (body mass index).

La prévalence de ce (ou ces) syndrome(s) est diversement appréciée.
Carr et al. observent une prévalence de lipodystrophie cliniquement évidente de plus de 60 % (74/116 patients), après 12 mois de traitement par une trithérapie incluant un inhibiteur de la protéase virale, contre 3 % (1/32) pour les patients n'ayant jamais reçu d'antiprotéase [5]. Celle-ci est évaluée par les mêmes auteurs à 83 % après 21 mois de traitement incluant un inhibiteur de la protéase virale [16]. Une étude italienne portant uniquement sur des femmes (306 patientes traitées au moins par deux antirétroviraux, la moitié des traitements incluant un inhibiteur de la protéase virale) rapporte une fréquence de seulement 10 % de troubles de la répartition des graisses [6].
La fréquence de l'insulinorésistance a été évaluée à 61 % des 67 patients traités par une trithérapie incluant un inhibiteur de la protéase virale [12]. Environ la moitié des patients testés (11 sur 24) avait une courbe d'hyperglycémie provoquée anormale. Dans cette étude, aucun des 13 patients VIH⁺ non traités n'avait d'insulinorésistance [12].
Quant à la dyslipidémie, les études publiées rapportent des taux de triglycérides plasmatiques et de cholestérol total significativement plus élevés chez les patients sous trithérapie [4]. Le pourcentage de patients ayant une hyperlipidémie potentiellement athérogène (définie par triglycérides > 2 mmol/l et/ou cholestérol total > 5,5 mmol/l) est variable selon les études et les traitements : entre 30 % et 70 % des patients sous trithérapie incluant un inhibiteur de la protéase virale [14-16].
À traitement équivalent, la majorité des études trouve des taux plus élevés de triglycérides et une résistance à l'insuline plus importante chez les patients présentant un trouble de la répartition des graisses que chez ceux n'ayant pas de lipodystrophie [4, 5, 7]. La dernière de ces trois études trouve même une corrélation entre le taux de triglycérides et le pourcentage de graisse viscérale abdominale. Gervasoni et al., au contraire, ne constatent pas de différence des paramètres métaboliques entre les groupes de patientes avec et sans lipodystrophie [6].

L'évolution naturelle des troubles de la répartition des graisses sans modification du traitement antirétroviral n'a été rapportée jusqu'à présent que par une seule équipe [16]. En moyenne, la lipoatrophie tend à s'aggraver progressivement, avec une perte de tissu adipeux toutefois beaucoup moins rapide pendant la deuxième année que durant la première année de traitement. Toutefois, certains patients sont stables ou s'améliorent sans qu'une cause puisse être identifiée.
Dans leur série, les taux de triglycérides et de cholestérol sont restés stables entre 13 et 21 mois de traitement, de même que les anomalies de la tolérance au glucose et ce, sans intervention diététique ni médicamenteuse [16].

La cause de ces anomalies ainsi que leur mécanisme restent controversés.
L'apparition de ce nouveau syndrome ayant coïncidé avec le début de l'utilisation des inhibiteurs de la protéase virale, ces molécules ont été les premières mises en cause [4,5]. Il semble à présent clair que d'autres facteurs sont impliqués, comme certains inhibiteurs de la transcriptase inverse et/ou l'infection par le VIH elle-même, éventuellement par le biais de modifications de l'immunité.
Parmi les facteurs corrélés à la survenue d'une lipodystrophie dans les études déjà publiées, certains sont liés à l'infection virale ou au statut immunitaire comme la charge virale initiale [6] et le nombre de CD4 avant traitement [16]. D'autres concernent les thérapeutiques employées : durée du traitement [5, 6], utilisation d'inhibiteurs de la protéase virale [5] (alors que les autres antirétroviraux prescrits ne semblaient pas intervenir dans cette étude australienne), utilisation de 3TC [6] (alors que le risque lié à l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase virale et de d4T restait à la limite de la significativité pour ces auteurs italiens). D'autres facteurs, enfin, sont liés à l'individu lui-même : un poids plus faible avant traitement [16], des antécédents familiaux de diabète [6].
Des hypothèses physiopathologiques ont été proposées pour expliquer la lipodystrophie et/ou les anomalies métaboliques de ces patients.
Carr et al. [17] ont noté des analogies de séquences entre le site actif de l'aspartyl protéase virale et certaines protéines impliquées dans le métabolisme lipidique : CRABP1 (cytoplasmic retinoic acid binding protein type 1) et LRP (LDL receptor related protein). Ils ont suggéré que les inhibiteurs de la protéase virale pourraient inhiber le fonctionnement de ces protéines. Le blocage de CRABP1 interférerait avec la synthèse d'acide cis 9 rétinoïque. Or l'acide rétinoïque agit en coopération avec le facteur de transcription PPAR gamma (peroxysome proliferator activated receptor) pour induire et maintenir l'expression d'un phénotype différencié dans les adipocytes (figure 2) ; l'atrophie du tissu adipeux serait liée à une perte de cette différenciation. La liaison des inhibiteurs de la protéase virale à la LPR, récepteur impliqué dans la clairance post-prandiale des chylomicrons, retarderait l'élimination des triglycérides [17]. Il faut souligner que cette hypothèse n'a reçu pour l'instant aucune confirmation expérimentale. Des études in vitro sur des préadipocytes de souris incubés avec du ritonavir et de l'indinavir ont mis en évidence au contraire un effet adipogénique des inhibiteurs de la protéase virale [18]. Bien sûr, ces résultats doivent eux aussi être interprétés avec prudence, car ces lignées murines en culture sont un modèle très imparfait du tissu adipeux humain in vivo.
Des inhibiteurs de la réverse transcriptase : d4T ou 3TC, l'infection par le VIH elle-même et/ou la modification du statut immunitaire semblent aussi intervenir. Il a été suggéré que les anomalies de répartition du tissu adipeux seraient liées à la survie prolongée des patients sous trithérapie [19]. Certaines molécules impliquées dans l'inflammation et synthétisées au cours de l'infection par le VIH, possèdent en effet une action anti-adipogénique. Le TNF-alpha, en particulier, inhibe l'adipogenèse et induit la dédifférenciation des adipocytes matures ; il a aussi été impliqué dans l'insulinorésistance systémique. Au niveau moléculaire, il diminue l'expression de gènes spécifiques des adipocytes, en particulier le PPAR-gamma (figure 2) [20]. Des phénomènes inflammatoires pourraient être également impliqués dans la genèse des lésions athéromateuses.
Qu'en est-il des troubles du métabolisme lipidique et glucidique ? Des arguments expérimentaux suggèrent que les anomalies métaboliques pourraient être la conséquence de la perte de tissu adipeux sous-cutané. Dans un modèle de souris transgéniques chez lesquelles l'inactivation d'un facteur de transcription nécessaire au développement et à la différenciation adipocytaire, C/EBP (figure 2), a abouti à l'absence complète de tissu adipeux, on constate aussi une insulinorésistance et une hypertriglycéridémie [21]. Certaines maladies humaines monogéniques comportent également une atrophie totale ou partielle du tissu adipeux, une résistance à l'insuline et une hyperlipidémie : diabète lipoatrophique congénital (autosomique récessif), syndrome de Köbberling-Dunningan (autosomique dominant) [22].
Ces syndromes, secondaires à un défaut moléculaire unique, montrent que l'ensemble des symptômes « atrophie du tissu adipeux résistance à l'insuline hypertriglycéridémie » peut avoir une origine commune.
Il semble paradoxal que le tissu adipeux puisse s'accumuler dans certaines régions et disparaître ailleurs. Pourquoi une même situation pathologique ne produit-elle pas des effets identiques sur le tissu adipeux intra-abdominal et sous-cutané ?
Le tissu adipeux, en fonction de sa situation, a un métabolisme différent qui se traduit par l'association de l'adiposité viscérale, mais non de l'adiposité sous-cutanée, aux complications vasculaires de l'athérome. D'un point de vue moléculaire, de nombreux gènes, tels les récepteurs adrénergiques, la leptine, le PPAR gamma, sont exprimés de façon variable dans les adipocytes sous-cutanés et viscéraux. Ces exemples montrent que les adipocytes sont qualitativement différents selon la région du corps et pourraient être sensibles ou non à un même facteur exogène ou génétique.

Le risque vasculaire exact des anomalies métaboliques reste à apprécier, mais l'association hyperinsulinisme-dyslipidémie-accumulation de graisse viscérale abdominale est, d'une façon générale, athérogène et thrombogène. Une ischémie aiguë d'un membre, un accident vasculaire cérébral et surtout des nécroses myocardiques ont été rapportés chez ces patients, trois semaines à deux ans après le début de la trithérapie. Ces infarctus étaient souvent inauguraux, sur des sténoses coronariennes serrées. Il s'agissait souvent de patients jeunes : certains avaient moins de 35 ans. Les facteurs de risque vasculaire étaient presque toujours la dyslipidémie à laquelle s'associait un tabagisme modéré [23-26]. À côté des troubles métaboliques, susceptibles d'avoir favorisé ces accidents, la maladie virale elle-même s'accompagne, chez de jeunes adultes et même chez des enfants, de lésions athéromateuses sévères touchant notamment les artères coronaires. Il faut noter que ces descriptions autopsiques [27] sont antérieures à l'utilisation des traitements antirétroviraux actuellement mis en cause.

Le risque de pancréatite aiguë est réel et doit être pris en compte chez un patient, dès lors que l'hypertriglycéridémie dépasse 10 g/l. Plusieurs épisodes de ce type ont été rapportés.

Le retentissement psychologique du trouble de la répartition des graisses est important avec parfois impossibilité de maintenir le traitement chez des patients par ailleurs bien contrôlés. L'aspect cachectique du visage, en particulier, est mal toléré, renvoyant le patient à l'image de la maladie.

Faut-il changer de protocoles antirétroviraux ? Faut-il limiter les indications de la trithérapie ?

Il ne sera probablement pas possible de répondre à ces questions avant d'avoir déterminé précisément la ou les causes de ces syndromes, ainsi que les éventuels facteurs favorisants.
Quelques essais thérapeutiques proposent, dans le cadre d'une trithérapie, de changer l'inhibiteur de la protéase virale pour un analogue non nucléosidique type efavirene ou névirapine. Même si, dans des cas ponctuels, de grandes hypertriglycéridémies ont pu être ainsi améliorées, le bénéfice à moyen terme sur les troubles métaboliques et les anomalies de répartition de la graisse est incertain.

Aucune publication ne fait mention d'essais thérapeutiques visant à corriger l'anomalie de répartition des graisses. Dans quelques cas, une chirurgie esthétique a permis de compenser la perte graisseuse au niveau du visage avec un bon résultat immédiat. Mais le maintien à moyen terme du tissu adipeux greffé reste à évaluer.
En cas d'accumulation prédominante de graisse au niveau du tronc, une alimentation normocalorique, pauvre en sucres d'absorption rapide, peut être bénéfique pour diminuer l'adiposité abdominale, en particulier chez les patients à qui il avait été conseillé une alimentation hypercalorique, riche en boissons et suppléments sucrés, alors qu'ils étaient menacés par la dénutrition.
La prise en charge de la dyslipidémie fait appel en priorité aux mesures diététiques. En cas d'hypertriglycéridémie, on conseille, là encore, d'éviter les sucres d'absorption rapide surtout en dehors des repas et la prise d'alcool (bière, apéritifs en particulier). L'alimentation doit être normocalorique si le poids est normal. Ces mesures sont particulièrement efficaces chez des patients qui avaient pris l'habitude d'une alimentation riche, hyperglucidique. Si l'hypercholestérolémie est prédominante, le cholestérol, mais surtout les graisses saturées, doivent être limitées.
L'utilisation des hypolipémiants est discutée. Peu d'études ont jusqu'à présent été publiées. Henry et al. [28] rapportent le traitement de 30 patients environ, traités soit par gemfibrosil, soit par atorvastatine, soit par une association des deux produits, pour une hyperlipidémie résistant aux mesures hygiéno-diététiques. Une baisse des triglycérides de 60 % et du cholestérol de 30 % a été obtenue en 6 mois, sans effet secondaire. Toutefois, la petite taille de l'échantillon et l'absence de recul ne permettent pas d'affirmer l'innocuité de tels traitements sur le foie, les muscles, et le contrôle de l'infection virale. En effet la plupart de ces produits est métabolisée par le cytochrome P450 CYP3A (tableau III), qui assure également la dégradation de nombreux antirétroviraux. Si la prescription d'un inhibiteur de l'HMG coA réductase (hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A réductase) est décidée, il est logique d'utiliser un produit de demi-vie courte et non métabolisé par le CYP3A, comme la pravastatine ou la fluvastatine, afin de limiter les possibilités d'interaction et d'effets secondaires.

Les troubles métaboliques observées chez les patients VIH⁺ ajoutent un degré de complexité au traitement déjà difficile de ces malades. L'incertitude sur la(les) cause(s) exacte(s) de ce syndrome, probablement à décomposer en plusieurs entités, rend pour l'instant la prévention impossible. La diététique apporte un bénéfice appréciable mais souvent partiel pour la correction des anomalies biologiques ; la tolérance des hypolipémiants reste à évaluer. Quant aux modifications morphologiques, peu de solutions peuvent être actuellement proposées.
Il est donc urgent de progresser dans l'analyse étiologique afin de déboucher sur des conduites pratiques. La déformation de leur corps altère de façon importante la qualité de vie des patients tandis que le pronostic vital est menacé par les complications vasculaires et la moins bonne observance d'un traitement antirétroviral paradoxalement très efficace.

2. Carbonnel F, Maslo C, Beaugerie L, et al. Effect of indinavir on HIV-related wasting. AIDS 1998 ; 12 : 1777-84.

3. Sellmeyer DE, Grunfeld C. Endocrine and metabolic disturbance in human immuno deficiency virus infection and the acquired immune deficiency syndrome. Endocrine Rev 1996 ; 17 : 518-32.

4. Miller KD, Jones E, Yanovski JA, Shankar R, Feuerstein I, Falloon J. Visceral abdominal-fat accumulation associated with use of indinavir. Lancet 1998 ; 351 : 871-5.

5. Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998 ; 12 : F51-8.

6. Gervasoni C, Ridolfo AL, Trifiro G, et al. Redistribution of body fat in HIV infected women undergoing combined antiretroviral therapy. AIDS 1999 ; 13 : 465-71.

7. Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Scharbelan M. « Buffalo hump » in men with HIV-1 infection. Lancet 1998 ; 351 : 867-70.

8. Schürmann, Bergman F, Ehrenstein T, Padberg J. Gynecomastia in a male patient during protease inhibitor treatment for acute HIV disease. AIDS 1998 ; 12 : 2232-3.

9. Bouscarat F, Bouchard C, Bouhour D. Paronychichia and pyogenic granuloma of the great toes in patients treated by indinavir (letter). N Engl J Med 1998 ; 352 : 1881-3.

10. Mildvan D, Machado SG, Wilets I, Grossberg SE. Endogenous interferon and triglyceride concentrations to assess response to zidovuline in AIDS and advanced AIQS-related complex. Lancet 1992 ; 339 : 453-6.

11. Shaw AJ, McLean KA, Evans BA. Disorders of fat distribution in HIV infection. Int J STD AIDS 1998 ; 9 : 595-9.

12. Walli R, Herfort O, Michl GM, et al. Treatment with antiprotease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV 1 infected patients. AIDS 1998 ; 12 : F167-73.

13. Meyer L, Rabaud C, Ziegler O, May T, Drouin P. Protease inhibitors, diabetes melitus, and blood lipids. Diabetes & Metabolism 1998 ; 24 : 547-9.

14. Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin and gemfibrosil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet 1998 ; 352 : 1031-2.

15. Stocker DN, Meier PJ, Stoller R, Fattinger KE. [correspondance]. Lancet 1998 ; 352 : 321.

16. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chrisholm DJ, Cooper D. Diagnosis, prediction and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes melitus : a cohort study. Lancet 1999 ; 353 : 2093-9.

17. Carr A, Samaras K, Chrisholm DJ, Cooper D. Pathogenesis of HIV 1-protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998 ; 352 : 1881-3.

18. Gagnon AM, Angel JB, Sorisky A. Protease inhibitors and adipocyte differentiation in cell culture. Lancet 1998 ; 352 : 1032.

19. Buss N, Duff F. Protease inhibitor in VIH infection. Br Med J 1999 ; 318 : 122.

20. Zhang B, Berger J, Hu E, et al. Negative regulation of PPAR gamma gene expression contribute to the antiadipogenic effect of TNFalpha. Mol Endo 1996 : 1457-66.

21. Moitra J, Mason MM, Olive M, et al. Life without white fat. A transgenic mice. Gene and Dev 1998 ; 12 : 3168-81.

22. Peters JM, Barnes R, Bennett L, Gitomer WM, Bowcock AM, Garg A. Localization of the gene for familial partial lipodystrophy to chromosome 1q21-22. Nat Genet 1998 ; 18 : 292-5.

23. Henry K, Melroe H, Huebsch J, et al..Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet 1998 ; 351 : 1328.

24. Behrens G, Schmidt H, Meyer D, Stoll M, Schmidt RE. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [correspondence]. Lancet 1998 ; 351 : 1958.

25. Gallet B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hiltgen M. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [correspondence]. Lancet 1998 ; 351 : 1958-9.

26. Vitecoq D, Escaut L, Monsuez JJ. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [correspondence]. Lancet 1998 ; 351 : 1959.

27. Platon P, Tabib A, Loire R, Tete R. Coronary artery lesions and human immunodeficiency virus infection. Res Virol 1993 ; 144 : 225-31.

28. Henry K. Atorvastatin and gemfibrozil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities (letter). Lancet 1998 ; 352 : 1031-2.