Stratégies thérapeutiques et prophylaxie des complications thrombotiques dans la thrombocytémie essentielle

ARTICLE

La thrombocytémie essentielle est une maladie proliférative clonale caractérisée par une augmentation constante du nombre des plaquettes (supérieur à 400.10⁹/l) et une prolifération anormale des mégacaryocytes. Elle fait partie des syndromes myéloprolifératifs : elle est donc la conséquence d'une prolifération monoclonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente. C'est une maladie hématologique rare et il faut environ une dizaine d'années pour réunir 60 cas de thrombocytémies essentielles. Sa prévalence dans la population n'est pas connue. Le risque de progression et de transformation blastique est faible (2-5 %) et le diagnostic en terme de survie est en général favorable. La mortalité et la morbidité des thrombocytémies essentielles sont essentiellement représentées par les complications thrombotiques et/ou hémorragiques qui peuvent être révélatrices de la maladie.

Caractéristiques cliniques et biologiques

La thrombocytémie essentielle atteint en général une population d'adultes mûrs avec un âge moyen des patients de 53,7 ans (6 à 90 ans), mais cette maladie est également décrite chez l'adulte jeune et, exceptionnellement, chez l'enfant (tableaux I et III) [1-16]. Une prédominance des thrombocytémies essentielles est observée chez les femmes avec un sex-ratio moyen de 1,84 (tableaux I et III) ; il existe un second pic de fréquence chez la jeune femme [1-16]. Le diagnostic reste encore un diagnostic d'exclusion. La numération formule sanguine montre une augmentation des plaquettes (> 400.10⁹/l) avec, en général, une numération des globules blancs normale et un taux d'hémoglobine normal ; une hyperleucocytose modérée faite de polynucléaires neutrophiles peut être observée ; une anémie microcytaire hyposidérémique peut être le reflet d'une complication hémorragique. Le myélogramme et, surtout, la biopsie médullaire objectivent une moelle riche, avec une augmentation de la lignée mégacaryocytaire dont la morphologie est souvent anormale. Une splénomégalie modérée peut être observée dans 36 % des cas [3-6, 9, 11, 13, 14, 16] (tableaux I et III). Le diagnostic ne sera porté qu'après élimination des autres diagnostics étiologiques de thrombocytose (carence martiale, syndrome inflammatoire) ou d'autres syndromes myéloprolifératifs. L'étude cytogénétique peut montrer quelques anomalies caryotypiques mais doit éliminer le chromosome Philadelphie [1, 9, 21]. La présentation clinique est très variable. Les patients peuvent être totalement asymptomatiques ou la maladie peut être révélée par un accident thrombotique et/ou hémorragique.

Complications hémorragiques

L'incidence des accidents hémorragiques majeurs est relativement faible par rapport à celle des complications thrombotiques et représente environ 22 % des malades (tableaux II et III) [1-15]. Cette incidence est drastiquement très faible dans la cohorte de patients étudiés par Cortelazzo et al. [10], avec une incidence de 0,33 % par an comparée à 6,6 % par an pour les complications thrombotiques. La fréquence des hémorragies semble augmenter si le nombre de plaquettes dépasse 1 500.10⁹/l [2]. En revanche, il reste difficile de corréler ces accidents hémorragiques à une anomalie biologique de l'hémostase primaire (anomalie fonctionnelle plaquettaire ou anomalie du facteur Willebrand) [3, 7, 11]. L'utilisation d'antiagrégant plaquettaire et, en particulier, d'aspirine, pouvant favoriser ces accidents hémorragiques, a été évoquée mais cette hypothèse reste discutable. Quoi qu'il en soit, l'utilisation des drogues cytoréductrices diminue l'incidence des hémorragies, surtout si les plaquettes dépassent 1 500.10⁹/l, et ces drogues restent une indication thérapeutique préférentielle chez ces patients [3, 11].

Signes fonctionnels

L'apparition de symptômes fonctionnels (céphalées, paresthésies, vertiges) et, surtout, d'érythromélalgies est souvent un mode clinique révélateur de la thrombocytémie essentielle. L'érythromélalgie est caractérisée par une douleur et une rougeur des orteils, de la plante des pieds et de la cheville. Ce symptôme clinique, observé également dans la polyglobulie de Vaquez si le nombre de plaquettes est supérieur à 400.10⁹/l, est fréquemment révélateur de thrombocytémie essentielle chez plus d'un tiers des patients (tableaux II et III) [3, 8, 9, 11-15]. Une atteinte de la microcirculation a été objectivée par l'étude histologique qui montre une prolifération intimale, la présence d'occlusion thrombotique au niveau des artérioles analysées en territoire pathologique [18]. Le rôle d'une hyperactivité plaquettaire in situ est évoqué et démontré par l'hyperproduction de thromboxane [18]. Les signes cliniques sont rapidement et totalement réversibles après inhibition de la cyclooxygénase par l'aspirine (100 mg/jour), quelle que soit la numération plaquettaire [18]. L'utilisation d'aspirine à faibles doses associée ou non aux drogues cytoréductrices semble donc nécessaire chez ce type de patient avec thrombocytémie essentielle.

Complications thrombotiques

Une incidence élevée de complications thrombotiques artérielles survenant dans les trois territoires principaux (cérébral, myocardique ou artériel périphérique) est rapportée chez les patients avec thrombocytémie essentielle. Cette incidence peut atteindre 76 % des cas [6] (tableau II) : elle est en moyenne de 32 % pour les 900 patients rapportés dans la littérature [1-8, 10-16] (tableaux II et III).

Les thromboses veineuses profondes et/ou embolies pulmonaires sont plus rares (tableau II) [3, 4, 6, 8, 10-16] et une incidence moyenne de 4,8 % est retrouvée chez 843 patients analysés dans 12 études (tableau III). Des territoires particuliers tels que les troncs porte, splénique, mésentérique sont souvent le siège de ces thromboses veineuses [6, 10].

Si l'hyperactivation plaquettaire in vivo est actuellement corrélée aux anomalies de la microcirculation et confortée par l'efficacité thérapeutique de l'aspirine, les mécanismes physiopathologiques de ces complications thrombotiques au cours des thrombocytémies essentielles restent encore mal connus.

Une corrélation entre les chiffres plaquettaires et la survenue d'événements thrombotiques n'est pas démontrée [2, 3, 8] ; quel que soit le traitement myélosuppresseur utilisé, une récidive d'accidents thrombotiques est observée chez 17 % des patients étudiés [3, 10, 13, 14]. Depuis plus de 15 ans, de nombreuses équipes ont analysé les anomalies fonctionnelles plaquettaires observées au cours des thrombocytémies essentielles et tenté de les corréler aux complications vasculaires [18-24]. Les tests classiques d'agrégation plaquettaire in vitro ont largement montré leurs limites et leur absence de corrélation avec la clinique. Une hyperactivation plaquettaire in vivo, estimée par l'augmentation des taux plasmatiques de b-thromboglobuline et/ou de facteur plaquettaire 4, est bien démontrée [21-23]. Toutefois, la relation entre ces anomalies biologiques et la survenue d'accidents thrombotiques reste difficile à démontrer. Une anomalie du métabolisme de l'acide arachidonique est également décrite [18, 24]. Pour étudier la biosynthèse de thromboxane A2 (TXA2) in vivo, Rocca et al. [24] ont mesuré l'excrétion urinaire d'un métabolite majeur du TXB2 , le 11-déhydro-TXB2 chez 40 malades comparés à 26 sujets contrôles appariés. Une augmentation significative du taux urinaire de 11-déhydro-TXB2, est observée chez les malades comparés aux témoins (4 063 ± 3 408 contre 504 ± 267 pg/mg de créatinine ; p < 0,001 respectivement). Après une correction du taux urinaire de 11-déhydro-TXB2 fonction de la numération plaquettaire, ces auteurs [24] montrent une relation positive avec l'âge et une relation inverse avec le chiffre plaquettaire. L'aspirine à faibles doses (50 mg/ jour pendant 7 jours) inhibe cette excrétion urinaire de 11-déhydro-TXB2 [24].

Facteurs de risque thrombotique

La thrombocytémie essentielle étant une maladie de l'adulte mûr, l'analyse des facteurs de risque classiques de l'athérosclérose chez ces patients développant principalement des complications cardiovasculaires semblait intéressante. Cette étude fut réalisée sur une cohorte historique de 100 patients consécutifs par Cortelazzo et al. [10]. Elle prenait en compte l'âge, le tabac, le diabète, l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie et les antécédents d'accidents thrombotiques. Le tabac, le diabète, l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie n'influencent pas le risque de développer un accident thrombotique. En revanche, l'âge supérieur à 60 ans, les antécédents d'accidents thrombotiques et la durée d'évolution de la thrombocytémie essentielle non contrôlée influencent largement le risque de développer un accident thrombotique [10]. Le risque majeur est observé chez les patients ayant déjà présenté un accident cardiovasculaire (p < 0,0005) [10]. Cette étude, bien que rétrospective, a eu l'avantage de définir un sous-groupe de patients présentant une thrombocytémie essentielle à haut risque thrombogène. Une étude prospective récente [16] a démontré que l'administration d'hydroxyurée chez ce groupe de patients à haut risque thrombotique permettait certes de diminuer le chiffre plaquettaire mais également de prévenir les complications thrombotiques. Une cohorte de 114 patients d'âge moyen de 68 ans, 77 femmes et 37 hommes avec un chiffre plaquettaire moyen de 788.10⁹/l, ont été randomisés en un premier groupe (56 malades) recevant de l'hydroxyurée et un deuxième groupe (58 malades) ne recevant pas de traitement myélosuppresseur. Deux patients (3,6 %) traités par l'hydroxyurée ont présenté un accident thrombotique (1 infarctus du myocarde et 1 accident vasculaire cérébral) contre 14 patients (24 %) dans le groupe contrôle (1 accident vasculaire cérébral, 5 accidents ischémiques transitoires, 5 ischémies microvasculaires digitales, 3 thromboses veineuses dont 2 superficielles) [16].

Stratégies thérapeutiques

De fait, environ deux tiers des patients présentant une thrombocytémie essentielle sont asymptomatiques (tableau IV) [3, 6, 10, 11, 15]. La présentation clinique des thrombocytémies essentielles est hétérogène et le choix d'une stratégie thérapeutique optimale, tenant compte du ratio bénéfice/risque, reste encore problématique. Bien que maladie clonale, ses transformations en leucémie aiguë sont rares et la médiane actuarielle de survie est estimée à 73,5 % à 7 ans [11]. Le rôle potentiel des traitements myélosuppresseurs dans la genèse ces transformations leucémiques est largement évoqué, en particulier pour les alkylants mais également pour l'hydroxyurée largement utilisée dans les syndromes myéloprolifératifs [26]. Le taux de mortalité lié à une maladie maligne atteint 6 % chez les malades avec thrombocytémie essentielle traités par hydroxyurée [27]. Une transformation en leucémie aiguë est observée chez 5,9 % des malades présentant une polyglobulie de Vaquez traités par hydroxyurée [28]. En considérant que la longévité actuelle de la population générale dépasse largement la soixantaine, que la thrombocytémie essentielle atteint l'adulte d'âge mûr mais aussi la femme jeune, la chimiothérapie peut être délétère au cours des thrombocytémies essentielles et les stratégies thérapeutiques doivent être soigneusement adaptées. La prévention des complications thrombotiques artérielles est un des problèmes thérapeutiques majeurs pour diminuer la morbidité et la mortalité des thrombocytémies essentielles. L'étude prospective récente de Cortelazzo et al. [16] démontre clairement que les traitements myélosuppresseurs (hydroxyurée) diminuent de manière significative l'incidence des complications thrombotiques chez les malades avec des facteurs de risque thrombogène bien définis.

Place des antiagrégants

Il est également bien montré que les signes fonctionnels, dont l'érythromélalgie, sont rapidement résolutifs sous aspirine, qui représente donc une indication thérapeutique majeure pour ces patients quels que soient les traitements associés [18, 25]. Un traitement optimal, compromis entre la prévention des accidents thrombotiques et la toxicité des drogues utilisées, doit être évalué chez les patients asymptomatiques ne présentant pas de facteur de risque thrombogène. Ce sous-groupe de patients avec thrombocytémie essentielle peut être défini par des patients asymptomatiques, d'âge inférieur à 60 ans, sans antécédent d'accident thrombo-hémorragique et avec un nombre de plaquettes n'excédant pas 1 000.10⁹/l. L'aspirine, en acétylant la cyclooxygénase plaquettaire, inhibe la formation de TXA2 [29, 31]. Le TXA2, agent pro-agrégant et vasoconstricteur, est hydrolysé en TXB2, métabolite inactif stable. Le TXB2 est métabolisé en 2,3-dinor-TXB2 et 11-déhydro-TXB2 [32]. Une augmentation de l'excrétion urinaire de 11-déhydro-TXB2 a été décrite au cours des thrombocytémies essentielles [24]. L'aspirine pourrait donc être efficace dans la prévention des accidents thrombotiques au cours des thrombocytémies essentielles. Toutefois, l'existence, même si l'incidence est faible, d'accidents hémorragiques au cours des thrombocytémies essentielles a limité cette indication thérapeutique et aucune étude prospective comparative n'a été réalisée dans cette pathologie. La prévention secondaire des accidents cardiovasculaires au cours de l'athérosclérose est actuellement bien démontrée [33, 34], y compris avec de faibles doses d'aspirine [35]. Les effets secondaires liés à l'aspirine sont essentiellement caractérisés par les complications hémorragiques et gastro-intestinales. Ces complications sont dose-dépendantes et nettement réduites pour des posologies inférieures à 325 mg/jour [34].

L'efficacité et l'innocuité de l'aspirine à faible dose (100 mg/jour) dans la prévention des accidents thrombotiques au cours des thrombocytémies essentielles, chez les patients asymptomatiques ne présentant pas de facteur de risque thrombogène, doivent être évaluées. Cette question va faire l'objet d'une étude multicentrique, européenne, prospective et randomisée.

CONCLUSION

La thrombocytémie essentielle, maladie hématologique proliférative clonale, est hétérogène sur le plan clinique. Les stratégies thérapeutiques doivent être regardées comme un compromis entre le bénéfice et le risque des drogues utilisées. Si les chimiothérapies restent l'indication thérapeutique de choix chez les patients à haut risque thrombogène ou hémorragique, leur potentiel leucémogène doit faire discuter leur indication chez les malades asymptomatiques. L'efficacité de l'aspirine à faible dose chez ces patients asymptomatiques doit être évaluée au sein de protocoles multicentriques, prospectifs et randomisés.

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