Anomalies non auto-immunes de l’hémostase et échecs spontanés de grossesses

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Chez les mammifères, les étapes les plus précoces du développement embryonnaire sont aussi les plus critiques.

Les échecs durant la période péri-implantatoire représentent 80 % des pertes embryonnaires des animaux domestiques et, sur le tiers des grossesses humaines normales qui échouent spontanément, 22 % avortent avant même que la grossesse ne soit cliniquement détectée.

Chez l'être humain, les pertes fœtales répétitives constituent un problème de santé fréquent, les prévalences atteignant, en période de reproduction, 5 % des femmes pour deux accidents au plus, 1 à 2 % des femmes pour trois accidents au plus. Un certain nombre d'anomalies ont été progressivement isolées, qui exposent au risque clinique de perte embryonnaire ou fœtale. Se sont les inversions et translocations chromosomiques, les anomalies anatomiques sévères de l'utérus, les maladies endocriniennes (en particulier le syndrome des ovaires polykystiques), les altérations métaboliques (diabète sucré, hyperhomocystéinémie) et les désordres auto-immuns. Cependant, jusqu'à très récemment, la majorité des « maladies abortives » restait inexpliquée.

L'implantation embryonnaire et le développement placentaire relient l'embryon mammifère à sa mère : les grandes lignes du développement précoce reposent sur trois lignées cellulaires uniques, extra-embryonnaires, précurseurs du placenta.

La première étape de différenciation donne naissance au trophoblaste, cellules épithéliales spécialisées du placenta qui relient l'embryon à l'utérus. Les cellules restantes migreront à un autre pôle pour former la masse cellulaire interne dont dérivent les feuillets endodermiques et mésodermiques du placenta. Cette différenciation, qui donnera naissance à l'embryon proprement dit, ne débutera cependant pas en absence des premières structures placentaires. Le placenta établit de fait des connexions fonctionnelles critiques pour la survie de l'embryon. Une de ces étapes est le développement d'une vascularisation hybride : chez les rongeurs et les primates, le trophoblaste est invasif, ouvrant des brèches dans les vaisseaux utérins pour former le placenta hémochorial dans lequel le trophoblaste fœtal, agissant comme des cellules endothéliales, se trouve en contact direct avec le sang maternel dont il extrait gaz et nutriments.

Le fait que le succès d'une grossesse soit dépendant de la mise en place d'une circulation utéro-placentaire efficace, laquelle ressemble beaucoup à la circulation veineuse en termes de basse pression sanguine et de faible vitesse circulatoire, permettait d'envisager que certaines anomalies de l'hémostase prédisposant aux thromboses veineuses puissent s'accompagner d'un risque d'évolution péjoratif de la grossesse. Sur le versant auto-immun, la description du risque obstétrical associé aux anticorps antiphospholipides avait ouvert la voie (pour revue : voir [1]). Les pathologies de la fibrinoformation, quant à elles, semblent avoir la propriété d'induire un risque de pertes embryonnaires ou fœtales aussi bien dans leurs variétés hémorragiques que dans leurs modalités thrombotiques.

Anomalies de la fibrinoformation et échecs de grossesses

­ Sur le versant hémorragique, Evron signale trois avortements précoces successif chez une jeune femme atteinte d'afibrinogénémie [2].

Asnar, en 1972, rapporte le cas d'une jeune femme atteinte d'hypofibrinogénémie congénitale, ayant eu deux avortements spontanés [3]. Hahn, en 1978, publie l'observation d'une patiente de 26 ans, atteinte d'hypofibrinogénémie congénitale et ayant développé six avortements primaires spontanés précoces [4]. L'association hypofibrinogénémie ­ avortements à répétition ­ anomalies chromosomiques de type translocations 7-12, (p15.2 ; q24.31) a ensuite été rapportée [5]. Le succès de grossesses menées à terme, dans certaines observations, sous transfusions de fibrinogène semble attester du rôle joué par ce dernier. L'utilisation d'une enzyme défibrinante extraite de venin de serpent induit des avortements chez la lapine gravide. Le fibrinogène pourrait jouer un rôle dans la liaison trophoblaste-épithélium utérin ; l'expression d'intégrines à la surface apicale des cellules trophoblastiques est une donnée maintenant acquise.

De rares cas de déficit en facteur XIII ont été décrits comme associés à des avortements à répétition : un cas par Duckert en 1973 [6], deux cas par Berliner en 1984 [7]. L'utilisation d'un traitement substitutif régulier par plasma frais congelé [8] ou par concentré thérapeutique de facteur XIII [9] a permis de mener des grossesses à terme. Cependant, Girolami a décrit des patientes atteintes de déficit en facteur XIII ayant mené leurs grossesses à terme sans traitement substitutif [10]. La rareté de ce déficit rend difficile l'évaluation précise du risque relatif de perte embryonnaire ou fœtale que l'anomalie confère aux patientes enceintes.

­ Sur le versant thrombotique, Soria a décrit le dysfibrinogène Metz associé à des pertes fœtales [11]. Une fréquence importante de grossesses interrompues a été rapportée chez 15 femmes atteintes de dysfibrinogénémie thrombogène : sur 60 grossesses, 39 % se soldèrent par un avortement précoce et 9 % par une mort fœtale in utero [12].

Thrombocytémie essentielle et échecs de grossesses

La thrombocytémie essentielle, syndrome myéloprolifératif chronique comportant principalement une thrombocytose et majorant le risque thrombotique systémique, se complique fréquemment, chez la jeune femme, de pertes fœtales : 43 % sur un collectif de 106 grossesses repris par Griesshammer [13], les accidents étant volontiers précoces, avec 36 % de pertes embryonnaires du premier trimestre, 5 % de mort fœtale in utero après la 28^e semaine d'aménorrhée. Le signe le plus fréquent, à l'examen anatomopathologique, est la constatation d'un infarctus placentaire par thrombose. L'utilisation de l'aspirine semble pouvoir souvent permettre des grossesses à terme, mais les séries sont faibles et nous manquons d'étude contrôlée.

Thrombophilies héréditaires et échecs de grossesses

Une première étude cas-témoin collaborative, portant sur 60 femmes atteintes de maladie thrombo-embolique, ayant un déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, a permis de montrer en 1996 que ces thrombophilies héréditaires induisent un risque accru de perte fœtale récidivante [14]. Chez les femmes atteintes, 42 des 188 grossesses analysées (22 %) se soldèrent par un accident obstétrical contre 23 des 202 grossesses du groupe de référence (11 %) ; (rapport de cote ­ odds ratio des Anglo-Saxons : 2,0 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,2-3,3).

La même année, le groupe d'étude de la Cohorte européenne prospective sur la thrombophilie (EPCOT [15]) a analysé le lien existant, chez des femmes ayant développé une maladie thromboembolique veineuse et porteuses soit de la mutation facteur V Leiden, soit d'un déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, entre ces thrombophiles héréditaires et le pronostic obstétrical. Le groupe de référence était principalement constitué par les partenaires des hommes enrôlés dans l'étude EPCOT. Trois paramètres ont été analysés : la fréquence des pertes embryonnaires et fœtales précoces survenues durant le premier et le second trimestre (jusqu'à la 28^e semaine de gestation) ; la fréquence des morts fœtales tardives, définies comme une mort intra-utérine survenue durant le 3^e trimestre (après la 28^e semaine de gestation) ; la fréquence cumulée des deux événements. L'ensemble de ces thrombophilies héréditaires semble accompagner d'un risque de perte obstétricale (rapport de cote 1,35 ; intervalle de confiance 1,01-1,82), d'accident tardif (3,6 ; 1,4-9,4) mais pas d'accident précoce (1,27 ; 0,94-1,71). Parmi les types de thrombophilie, le déficit en antithrombine majore le risque d'accident précoce (1,7 ; 1,01-2,8) et d'accident tardif (5,2 ; 1,5-18,1). Le déficit en protéine S s'accompagne d'un risque accru d'accident tardif (3,3 ; 1,01-11,3). Il en est de même des déficits combinés (14,3 ; 2,4-4,6). Les intervalles de confiance des rapports de risque calculés pour les autres associations thrombophilies héréditaires ­ accident obstétrical précoce et/ou tardif ne permettent pas de conclure à un risque épidémiologique significatif. Remarquons que, dans cette étude, aucune limite inférieure n'avait été fixée concernant les accidents précoces : de plus en plus de données semblent cependant montrer que, dans la période très précoce, avant la 8^e ou 10^e semaine d'aménorrhée, la majorité des avortements spontanés sont, si l'on réalise systématiquement des caryotypes sur le produit d'abortus, d'origine chromosomique [16]. Enfin, lorsque l'on travaille sur les avortements précoces, prendre comme groupe de référence les épouses de patients malades, alors que l'état psychologique est un déterminant influençant de façon critique le passage des premières semaines de la grossesse, est probablement une stratégie à risque.

Il faut ici rappeler que le risque de première thrombose veineuse est approximativement multiplié par 10 chez les patients ayant un déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, multiplié par 7 chez les patients ayant un cancer ou un syndrome des anticorps antiphospholipides, multiplié par 3 à 5 chez les porteurs de l'allèle G1691A du gène du facteur V de la coagulation (facteur V « Leiden ») ou de l'allèle 20210 A dans le gène de la prothrombine (facteur II « Leiden »). Les déficits en antithrombine, en protéine C et en protéine S sont, dans la population générale, très rares. Le cancer est heureusement, en période reproductive, exceptionnel. En revanche, la prévalence naturelle des mutations facteur V Leiden et facteur II Leiden dans la population générale (de 8 à 1,5 %, pour la première, selon un gradient Nord-Sud ; de 2 à 4 %, pour la seconde, sur le même gradient) [17] appelle une analyse en profondeur des conséquences, pour la survie de l'embryon et du fœtus, de leur présence chez la mère.

On doit à l'équipe londonienne de Rai d'avoir montré l'association perte fœtale du second trimestre ­ syndrome de résistance à la protéine C activée ­ thrombose placentaire [18]. Le groupe témoin apparié se caractérisait par une fréquence moyenne de l'anomalie biologique (3/70 : 15,3 %). L'association n'était pas significative pour les femmes ayant une histoire d'avortement spontané du premier trimestre (4/70 : 5,7 %). En revanche, 20 % des femmes ayant développé une perte fœtale du second trimestre étaient résistantes à la protéine C activée (10/50 ; p < 0,02) [19].

Dans une étude transversale d'évaluation de la prévalence d'anomalies de l'hémostase chez les femmes atteintes d'avortements précoces récidivants primaires (au moins 3 épisodes survenus avant la fin de la 16^e semaine d'aménorrhée), nous avons trouvé seulement 7 syndromes de résistance à la protéine C activée sur 416 patientes, contre 2 chez 150 femmes témoins asymptomatiques (p = 0,9), la prévalence de la mutation facteur V Leiden étant, dans notre région, de 1,5 % [20].

En 1997, Grandone, de l'équipe de Di Minno, à Palerme, alors que 4,2 % de ses témoins sont porteurs de la mutation facteur V Leiden (5,78), retrouve la mutation chez 16 % des femmes explorées pour une histoire d'au moins 2 pertes fœtales inexpliquées (rapport de cote 4,39, intervalle de confiance 1,3-14,5 ; p = 0,01). Deux des 27 patientes (7,4 %) ayant réalisé des accidents du premier trimestre étaient hétérozygotes, ainsi que 5 des 16 patientes (31 %) ayant une histoire de perte fœtale des second et troisième trimestres. Malgré cette différence, le collectif était trop faible pour pouvoir affirmer la spécificité des risques [21].

En 1997, l'équipe israélienne de Brenner, à Haifa, décrit 19 femmes porteuses de la mutation facteur V Leiden hétérozygotes dans un groupe de 39 patientes consécutives atteintes de pertes fœtales récidivantes inexpliquées [22]. Une mort fœtale in utero, tardive, était survenue chez 9 de ces patientes. Ce travail ne permet cependant pas d'évaluer, de façon séparée, les risques obstétricaux précoces et tardifs. Ce travail sera actualisé en 1999 [23] sur un collectif de 66 femmes consécutives ayant développé au moins 3 avortements spontanés du premier trimestre (7^e à la 12^e semaine de gestation), ou au moins 2 pertes fœtales du second trimestre (12^e à la 24^e semaine de gestation), ou au moins une mort fœtale in utero, après la 24^e semaine de gestation. La fréquence, dans la population contrôle appariée, de la mutation facteur V Leiden est de 10 % (11/106). La mutation est trouvée chez 32 % des patientes (24/76), correspondant à un rapport de cote moyen de 4,0 (1,8-8,8 ; p < 10^{­ 3}). Cependant, la présentation des données ne permet pas d'évaluer le risque d'avortement précoce, du second trimestre ou de mort fœtale in utero. La seule donnée générale fournie est que les avortements du second trimestre et les morts fœtales in utero sont plus fréquentes chez les femmes ayant un des 3 polymorphismes « thrombogènes » étudiés (facteur V Leiden, facteur II Leiden, mutation C677T dans le gène de la méthylène tétrahydrofolate réductase exprimé à l'état homozygote) que chez les femmes non porteuses, les avortements du premier trimestre étant en revanche plus fréquents chez les patientes non mutées. Signalons que, dans cette étude, 7 % des patientes étaient homozygotes pour la mutation facteur V Leiden, aucune des femmes témoins ne l'étant.

En 1998, Ridker, de l'équipe de la Harvard medical school à Boston [24], décrit 113 femmes consécutives atteintes d'avortements spontanés à répétition et 437 femmes ménopausées sans antécédent de pathologie obstétricale (groupe témoin). La prévalence de la mutation facteur V Leiden est de 3,7 % dans le groupe témoin, de 8 % chez les patientes (rapport de cote 2,3, intervalle de confiance 1,0-5,2 ; p = 0,05). Dans le second groupe de patientes, ayant souffert d'au moins trois accidents obstétricaux sans qu'aucune grossesse n'ait été couronnée de succès, la prévalence de la mutation est de 9 % (rapport de cote 2,6 ; 1,0-6,7 ; p = 0,048).

En 1999, le groupe néerlandais de Coumans, à Amsterdam, étudie 52 patientes ayant développé au moins 2 avortements spontanés avant la 16^e semaine de gestation [25] : 4,6 % des patientes sont identifiées comme porteuses de la mutation facteur V Leiden hétérozygotes, ne semblant donc pas indiquer, pour la population hollandaise dans laquelle la prévalence de l'anomalie est habituellement voisine de 8 à 10 %, d'excès de risque clinique précoce.

Kutteh, de l'équipe de Memphis, aux États-Unis, trouve, chez 50 femmes consécutives ayant développé des avortements récidivants inexpliqués du premier trimestre de la grossesse, une porteuse hétérozygote de la mutation et conclut que le facteur V Leiden n'est pas surexprimé dans les avortements précoces récidivants inexpliqués [26].

Menardi, de l'équipe de Groningen, en Hollande, réalise une étude de cohorte rétrospective pour évaluer, chez les porteuses de la mutation facteur V Leiden, le risque global de perte fœtale mais aussi d'accidents précoces définis comme étant survenus avant la 20^e semaine de gestation, et de mort fœtale in utero définie comme survenant après la 20^e semaine [27]. Il étudie, à partir du recrutement de 3 hôpitaux universitaires, 228 porteuses de la mutation (77 propositus et 151 apparentées) et 121 non porteuses apparentées (groupe témoin), toutes ces femmes ayant au moins eu une grossesse. Globalement, une perte fœtale est survenue chez 32 % des porteuses et 22 % des non-porteuses, un accident avant la 20^e semaine chez 29 % des porteuses et 17 % des non-porteuses, un accident après la 20^e semaine chez 6 % des porteuses et 5 % des non-porteuses. Une récidive est signalée chez 10 % des porteuses et 4 % des non-porteuses (rapport de cote 2,6 ; 0,96-7,0). Le risque ajusté est de 2,12 (1,35-3,33) pour les pertes fœtales, de 2,08 (1,33-3,25) pour les accidents avant la 20^e semaine, de 1,6 (0,58-4,43) pour les accidents après la 20^e semaine lorsque l'issue des grossesses, entre porteuses et non- porteuses, est comparée. Ces données insistent donc sur l'association mutation facteur V Leiden ­ perte fœtale avant la 20^e semaine d'aménorrhée. Les accidents du premier et du second trimestre ne se sont cependant pas séparés. Le nombre de manifestations, après la 20^e semaine, est trop faible pour que l'on puisse écarter, dans les conclusions, le risque d'erreur de seconde espèce [27].

Tal, du groupe israélien d'Haïfa, réalise une étude cas-témoin sur 125 patientes ayant réalisé au moins un épisode de perte fœtale durant le premier ou le second trimestre de la grossesse : 18 patientes (14,4 %) sont hétérozygotes pour la mutation facteur V Leiden, contre 7 (5,6 %, p < 0,05) dans le groupe témoin apparié. Le pourcentage de perte fœtale préclinique (17/48) et d'accident du second trimestre (10/48) chez les porteuses de la mutation est plus important que chez les non-porteuses (25/214 et 14/214, respectivement, p < 0,01) mais le pourcentage de nouveau-nés vivants n'est pas, entre deux groupes, différent. Notons cependant que la fréquence de la mutation est, dans le groupe témoin, quasiment la moitié de celle décrite, toujours à Haïfa, par Brenner. Enfin, tous les accidents du premier trimestre sont inclus, même survenus avant la 8^e semaine.

Nous avons réalisé une étude de cas-témoin appariée sur la fréquence des prédispositions à la thrombose dans les couples sans antécédent de maladie thromboembolique, et ayant souffert d'au moins une perte fœtale inexpliquée survenue à partir de la 22^e semaine de la grossesse [29]. La mutation facteur V Leiden hétérozygote est présente chez 15 des 232 patientes (6,5 %) mais chez seulement 7 des 464 témoins (1,5 %, p = 10^{­ 3}). Le facteur V Leiden est exprimé à la même fréquence par les partenaires des patientes et les partenaires des femmes témoins. La mutation est plus fréquente chez les patientes ayant réalisé au moins 2 morts fœtales tardives (9/84 : 10,7 %) que chez les patientes n'ayant développé qu'un seul accident (6/148, 4,1 %, p = 0,047). En régression logistique univariée, la mutation multiplie le risque d'accident, en moyenne, par 4,8 (intervalle de confiance : 1,8-12,4, p = 10^{­ 3}). Après intégration des autres facteurs de risque de thrombose, la régression logistique multivariée conditionnelle montre un risque clinique moyen multiplié par 6,9 (intervalle de confiance : 2,5-19, p = 2 10^{­ 4}). Les patientes porteuses de la mutation sont très souvent, aussi, homozygotes pour la mutation C677T de la méthylène tétrahydrofolate reductase, qui prédispose à la mauvaise utilisation métabolique des folates (11 cas sur 15 chez les patientes, 1 cas sur 7 dans le groupe témoin). Des conclusions d'examens anatomopathologiques du placenta de type « maladie vasculaire maternelle du placenta », caractérisés par des infarctus, sont alors très souvent retrouvées.

Le groupe italien de Tormene, à Padoue, a étudié le risque de perte fœtale chez les femmes porteuses de la mutation facteur V Leiden apparentées au patient index chez lequel la survenue d'une thrombose veineuse avait permis de mettre en lumière le syndrome congénital de résistance à la protéine C activée [30]. Cent neuf femmes ayant au moins eu une grossesse ont été étudiées, au sein de 61 familles différentes, le nombre de leurs grossesses s'étant soldé par une perte fœtale inexpliquée, un avortement précoce (12 premières semaines), un avortement tardif (13^e à 24^e semaine de grossesse) ou une mort fœtale in utero (après la 24^e semaine de grossesse) étant comparé à celui des femmes des différentes familles ayant un génotype normal. Chez les 65 femmes porteuses de la mutation, 31 des 191 grossesses (16,2 % de risque par grossesse) se sont terminées prématurément par une perte fœtale inexpliquée, contre 13 des 121 grossesses (10,7 % par grossesse) chez les 44 femmes non-porteuses de la mutation (risque relatif 1,5 ; 0,8-3,2). Après le premier trimestre de grossesse, 25 grossesses (13,1 % par grossesse) chez les porteuses de la mutation et 7 grossesses (5,8 % par grossesse) chez les non-porteuses se soldèrent par une mort fœtale (risque relatif 2,3 ; 1,01-5,1). Les porteuses de la mutation facteur V Leiden qui sont apparentées à un thrombophile porteur ont donc un risque clinique significativement élevé d'avortement tardif et de mort fœtale in utero.

Au total, l'appréciation du pouvoir pathogène, pour l'embryon puis le fœtus, du syndrome de résistance à la protéine C activée par mutation facteur V Leiden montre quelques discordances. Celles-ci trouvent souvent leur origine dans la mauvaise définition clinique initiale des patientes, la tendance étant ici, lorsque l'on étudie de faibles recrutements, à l'amalgame entre les accidents très précoces et tardifs. Le second point est l'origine ethnique différente des populations étudiées : plus la mutation est fréquemment exprimée dans la population tout venant, plus les groupes cliniques à étudier pour montrer un effet pathogène de celle-ci doivent être importants. Cependant, les principales études ayant soigneusement veillé à documenter ces deux points critiques semblent se retrouver pour montrer que la mutation facteur V Leiden n'induit pas de risque embryonnaire d'avortement précoce (avant la 10^e semaine, durant le premier trimestre), mais majore le risque d'avortement tardif, du second trimestre, et de mort fœtale in utero, du troisième trimestre. Dans ce débat, un des points majeurs réside probablement dans la nature des cofacteurs biologiques qui peuvent s'associer à la mutation facteur V Leiden hétérozygote pour en majorer l'expression clinique obstétricale. En matière de thrombose veineuse, la mutation facteur V Leiden semble coexister, pratiquement une fois sur 4, avec la mutation facteur II Leiden [31]. Là encore, l'origine éthique des patientes intervient probablement : nous ne retrouvons pas cette impression dans le Languedoc-Roussillon et, en matière de mort fœtale tardive, nous n'avons jamais observé cette association [29]. Le polymorphisme fonctionnel C677T de la méthylène tétrahydrofolate réductase, exprimé à l'état homozygote, n'est pas, en condition basale, un facteur de risque de thrombose veineuse [31]. En revanche, il prédispose à une mauvaise utilisation métabolique des folates [32] et à une baisse des méthyls folates intra-cellulaires [33]. Dans la seconde partie de la grossesse, alors que les réserves en folates s'épuisent, ce polymorphisme fonctionnel homozygote pourrait favoriser un déficit fonctionnel en folates dont les conséquences majoreraient le risque thrombotique placentaire associé à la mutation facteur V Leiden hétérozygote [29]. Ce problème des cofacteurs agissant avec la mutation facteur V Leiden pour majorer son expression obstétricale nous semble crucial. La mutation V Leiden est, en matière de risque thromboembolique systémique, un facteur de risque plus faible que les déficits en antithrombine, protéine C ou protéine S. Elle est donc aussi, probablement, un facteur de risque faible de perte fœtale. La majorité des femmes porteuses de la mutation ne souffrira donc pas de complication obstétricale. On ne peut donc pas mettre au point une stratégie thérapeutique préventive sur la seule identification de la mutation. Il faut avant tout répertorier et évaluer les cofacteurs, ce qui permettra de repérer des groupes à risque plus circonscrits, dans lesquels le rapport bénéfice-risque du traitement plaidera pour les patientes.

Les conséquences obstétricales de l'allèle 20210 A dans le gène de prothrombine, ou facteur II Leiden, ont été peu abordées. Le groupe londonien du Pickering, en 1998, a décrit des prévalences de mutation similaires chez les patientes (4,4 %) et les témoins (4,5 %) [34]. L'équipe brésilienne de Souza, à Ribeirao Preto [35], a étudié 56 patientes atteintes de perte fœtale primaire ou secondaire et 384 femmes témoins : la mutation facteur II Leiden a été détectée chez deux patientes (3,6 %) et chez 4 témoins (1 %), le rapport de cote moyen étant à 3,5 (0,6-19,7 ; NS). Cette tendance non significative n'est cependant pas argumentée par une définition précise des complications obstétricales des patientes.

Kutteh [26] décrit une mutation facteur II Leiden hétérozygotes parmi 50 patientes ayant développé au moins 3 pertes fœtales : impression non significative, mais là encore série limitée et définition clinique des patientes manquant de précision.

L'étude de Brenner a montré, chez les 76 patientes atteintes de perte fœtale, du premier, deuxième ou troisième trimestre, 6 porteuses de la mutation facteur II Leiden hétérozygotes (8 %) contre 4 (4 %) dans la population témoin : le rapport de cote moyen est ici à 2,2, avec un intervalle de confiance non significatif (0,6-8,0 ; p = 0,23).

Enfin, notre travail [29] n'a trouvé, en l'absence de thrombose veineuse, en cas de mort fœtale in utero isolée (à partir de la 22^e semaine de gestation) que 2 patientes porteuses de la mutation facteur II Leiden hétérozygote sur 232 (0,9 %) contre 5 femmes témoins sur 464 (1 %), la différence n'étant pas significative.

Ainsi, les quelques données concernant le retentissement obstétrical de la mutation facteur II Leiden ne sont pas, actuellement, en faveur de la description d'un risque. Les données concernant le premier et le second trimestre de grossesse sont cependant très limitées et l'on ne peut pas définitivement écarter l'hypothèse que la mutation puisse se comporter comme un facteur de risque limité de perte fœtale précoce. Elle pourrait, là encore, agir en association avec d'autres facteurs de risque.

Le risque obstétrical induit par l'homozygotie pour la mutation C677T de la méthylène tétrahydrofolate réductase, un polymorphisme fonctionnel aboutissant à la synthèse d'une enzyme thermolabile d'efficacité réduite, induisant une mauvaise utilisation des stocks en folates [32], a été étudié. Le polymorphisme n'est pas, en lui-même, un facteur de risque de thrombose veineuse [31].

Kutteh [26] ne trouve pas d'excès d'homozygotes chez 50 patientes ayant réalisé au moins 3 pertes fœtales.

L'équipe londonienne de Holmes [36] a étudié la fréquence de la mutation chez 173 patientes ayant développé au moins 3 pertes fœtales consécutives, précoces (jusqu'à la 12^e semaine de gestation) et/ou tardives (au-delà de la 12^e semaine de gestation) : le génotype homozygote est trouvé chez 14 patientes sur 173 (8,1 %), contre 6 femmes témoins asymptomatiques sur 67 (9 %), le risque associé à l'homozygotie n'étant pas significatif : rapport de cote moyen 0,90 ; (0,30-2,4).

Brenner [23], tous types de pertes fœtales confondus, arrive aux mêmes conclusions : 14 homozygotes sur 76 patientes (18 %) contre 11 homozygotes sur 106 femmes témoins (10 %), rapport de cote moyen 1,95 ; (0,83-4,6), p = 0,12.

Dans notre étude cas-témoin n'ayant porté que sur les morts fœtales in utero survenues à partir de la 22^e semaine de gestation [29], 49 patientes sur 232 sont homozygotes pour le polymorphisme (21,1 %) contre 73 témoins sur 464 (15,7 %), le rapport de cote moyen univarié, étant à 1,45 (intervalle de confiance 0,96-2,18, non significatif : p = 0,077). Le rapport de cote ajusté pour les autres facteurs de thrombophilie n'est pas, non plus, significatif : valeur moyenne 0,6, intervalle de confiance 0,3-1,1, p = 0,069. Cependant, l'élément troublant est qu'un génotype homozygote s'associe extrêmement souvent à des anomalies congénitales (déficit en protéine S, mutation facteur V Leiden hétérozygote) qui émergent comme des facteurs de risque indépendants de mort fœtale tardive. Le calcul montre que le risque fœtal attribuable à la mutation facteur V Leiden est donc essentiellement celui de l'association facteur V Leiden hétérozygote-polymorphisme C677T de la MTHFR homozygote (rapport de cote moyen : 22, intervalle de confiance : 2,8-170, p = 0,03). Dans la population tout venant, le risque attribuable calculé, c'est-à-dire le pourcentage des morts fœtales in utero associées au couple facteur V Leiden hétérozygote-génotype C677T MHTFR homozygote est en moyenne de 4,5 % (intervalle de confiance : 1,8 %-7,3 %). Lorsque la grossesse évolue, l'existence d'une carence basale modérée en folates va être aggravée, au plan fonctionnel, par le génotype homozygote sur le polymorphisme fonctionnel de la MTHFR [37]. La traduction métabolique en sera une élévation modérée de l'homocystéïnémie [37]. On peut alors imaginer que les conséquences métaboliques de la carence fonctionnelle en folates puissent potentialiser les effets de la mutation facteur V Leiden hétérozygote pour induire des accidents thrombotiques placentaires, leur présence constatée étant alors extrêmement fréquente [29].

Syndrome d'activation endothéliale et échecs précoces de grossesses

Les femmes atteintes d'avortements récidivants inexpliqués précoces, définis comme au moins 3 épisodes cliniques survenus avant la 16^e semaine d'aménorrhée, ont fréquemment des anomalies du système fibrinolytique circulant [38, 39]. L'anomalie, initialement décrite comme une faible réponse fibrinolytique plasmatique au test d'occlusion veineuse est en fait le plus souvent caractérisée par la présence de fortes concentrations circulantes de glycoprotéines sécrétées par l'endothélium vasculaire (inhibiteur de type I des activateurs du plasminogène : PAI-1, activateurs tissulaires du plasminogène : t-PA ; facteur Willebrand), aboutissant au concept de syndrome d'activation endothéliale associé, en absence d'anticorps antiphospholipides positifs, à la maladie abortive précoce [20]. Cette anomalie s'accompagne d'une élévation des concentrations circulantes de dimères de fragments D du fibrinogène (D-dimères), témoignant d'une majoration associée de la thrombinoformation. Les enquêtes familiales montrent qu'il ne s'agit pas d'une anomalie constitutionnelle, mais acquise. Elles ne s'associent pas à la présence de témoins circulants de réaction inflammatoire systémique.

Ce syndrome d'activation endothéliale est, dans notre expérience [20], fréquent (235 patientes/500) et rappelle celui décrit comme prédictif d'événements coronaires aigus secondaires chez les patientes ayant fait une première crise d'angine de poitrine [40]. L'étude cas-témoin pratiquée il y a pratiquement 40 ans chez les femmes venant de faire un infarctus du myocarde avait montré la plus forte fréquence, chez les patientes, de grossesse ayant abouti à une mort fœtale que chez leurs voisines appariées [41]. Les données très récemment obtenues dans notre laboratoire montrent que ces patientes ont une activation de la voie de la coagulation dépendante du facteur tissulaire, avec une élévation des concentrations circulantes de facteur VII activé, de facteurs tissulaires solubles mais aussi de l'inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires. Chez ces patientes, l'utilisation, dès le début de la grossesse, d'une héparine de bas poids moléculaire nous a souvent permis d'obtenir une première grossesse normale [42].

CONCLUSION

Les maladies de l'hémostase d'origine non auto-immune, congénitales ou acquises, sont donc très impliquées dans les pertes embryonnaires et/ou fœtales inexpliquées. La compréhension du risque épidémiologique clinique qu'elles induisent doit veiller à séparer des accidents très précoces, précoces et tardifs. L'atteinte thrombotique du versant maternel de cet organe très vasculaire qu'est le placenta semble pouvoir expliquer un certain nombre de morts fœtales. La reconnaissance et le démembrement des divers cofacteurs, individuellement faibles facteurs de risque, qui agissent probablement en synergie, comme cela nous semble être le cas de la mutation facteur V Leiden hétérozygote et du variant fonctionnel homozygote C677T de la méthylène tétrahydrofolate réductase exposant au risque de carence fonctionnelle en folates à la fin de la grossesse, nous semble devoir être un objectif prioritaire. Des groupes limités de patientes pourront alors être reconnus et traités.

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