ARTICLE
L'endothélium participe de façon active à
la régulation de nombreuses ré-ponses biologiques telles
que l'hémostase, la réponse immunitaire et inflammatoire,
la vasomotricité ou l'angiogenèse [1]. Son intégrité
structurale et fonctionnelle est donc essentielle dans le maintien de
l'homéostasie vasculaire. De par sa localisation stratégique
à l'interface du sang et des tissus, l'endothélium est également
la cible de nombreux médiateurs physiopathologiques comme les cytokines
pro-inflammatoires, les facteurs de croissance, les infections virales
ou bactériennes, le choc mécanique ou le stress oxydatif.
Les modifications structurales et fonctionnelles des cellules endothéliales
qui en résultent conduisent à un dysfonctionnement vasculaire
qui est une étape précoce, souvent préclinique dans
des pathologies incluant l'athérothrombose, les vascularites ou
le rejet de greffe [1].
Si le rôle de l'endothélium dans les grands désordres
vasculaires a été bien documenté dans des modèles
expérimentaux, son implication en clinique humaine est plus difficile
à appréhender et soulève toujours de nombreuses questions
:
Comment avoir accès de façon non invasive à
l'étude de ces cellules qui tapissent l'ensemble du système
vasculaire ?
Peut-on disposer de marqueurs biologiques spécifiques
des altérations endothéliales ?
Existe-t-il une définition consensuelle de ces altérations
?
À cette dernière question, il n'existe pas de réponse
claire à ce jour. Le spectre des altérations endothéliales
est complexe : il comprend des états d'activation correspondant
à des modifications fonctionnelles et phénotypiques induites
par un stimulus, mais aussi des processus lésionnels irréversibles
avec rupture de l'intégrité vasculaire tels que l'apoptose,
la nécrose ou la perte de continuité du revêtement
endothélial avec détachement de cellules (figure
1).
Avoir accès à un tissu dont la nature est d'être
adhérent est possible grâce à des biopsies tissulaires.
Mais leur caractère traumatique ne permet pas de les utiliser en
pratique courante. Une approche plus indirecte mais non invasive consiste
à mesurer dans le sang circulant des marqueurs solubles reflétant
une altération de l'endothélium. Cependant, l'interprétation
de ces marqueurs pose encore des problèmes dus à la méconnaissance
des facteurs qui influencent leur demi-vie et leur clairance, et à
leur spécificité endothéliale limitée dans
la mesure où très peu d'entre eux sont restreints à
l'endothélium.
La présence, dans le sang périphérique, de cellules
endothéliales circulantes détachées de la paroi vasculaire,
pourrait représenter une voie alternative dans l'exploration non
invasive de l'endothélium. L'objectif de cette revue est de réactualiser
ce concept « d'endothéliémie » émis dans
les années 70 par Bouvier et Lhadovec [2, 3], en faisant le point
sur ce que nous savons aujourd'hui des cellules endothéliales circulantes
et sur ce que nous pouvons en attendre en terme d'exploration vasculaire.
Cellules endothéliales
circulantes et concept de cellules rares : du May-Grünwald-Giemsa
aux biotechnologies actuelles
Historiquement, le concept de cellules endothéliales circulantes
a été documenté à partir de modèles
animaux. Il y a environ 20 ans, des expériences d'injection d'endotoxines
réalisées chez le lapin par Gaynor et Bouvier montraient,
dans le sang périphérique, la présence de cellules,
identifiées comme endothéliales après coloration
au May-Grünwald-Giemsa. Dès lors, d'autres expérimentations
chez l'animal, telles que l'administration d'homocystéïne
ou de régimes hypercholestérolémiques, l'inoculation
de rickettsies ou l'utilisation de dispositifs de cathétérisme
ont documenté l'existence de zones de dénudation vasculaire,
visibles sur des biopsies, associées à la présence,
dans le sang périphérique, de cellules d'origine endothéliale
probable sur des critères morphologiques. Chez l'homme, l'existence
des cellules endothéliales circulantes a fait l'objet d'un long
débat reposant sur l'impossibilité à établir
clairement leur nature endothéliale, par manque de marqueurs spécifiques,
et sur leur rareté dans le sang périphérique. Ce
débat a pris fin dans les années 90, grâce au développement
d'anticorps monoclonaux spécifiques de l'endothélium. Notre
approche s'est focalisée sur deux questions : peut-on identifier
de façon spécifique des cellules endothéliales ?
Peut-on les isoler à partir du sang périphérique
? Dans ce but, nous avons produit un anticorps monoclonal, S-Endo1 [4,
5] qui reconnaît une molécule (CD 146) exprimée sur
tous les types d'endothélium mais absente des cellules hématopoïétiques.
Par couplage de cet anticorps à des microbilles magnétiques,
nous avons mis au point un système d'immunocapture spécifique
qui a permis de mettre en évidence, dans le sang périphérique,
des cellules présentant les caractéristiques cytologiques
des cellules endothéliales [6]. Leur nature endothéliale
a été confirmée spécifiquement par la coexpression
d'autres marqueurs endothéliaux comme le facteur Willebrand, la
thrombomoduline et la mise en évidence de corps de Weibel Palade
par microscopie électronique [6]. Cette approche nous a définitivement
permis de démontrer la réalité des cellules endothéliales
circulantes.
Circonstances pathologiques
associées à la présence de cellules endothéliales
circulantes
Chez l'homme, la présence de cellules endothéliales circulantes
a été rapportée dans différentes situations
telles que les suites de l'angioplastie coronaire [6, 7], la drépanocytose
[8, 9] l'infection par Rickettsia conorii [10] et par le cytomégalovirus
[11, 12], le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) [13],
l'angor instable et l'infarctus du myocarde [14], la maladie de Behçet
[15]. Dans tous les cas, le nombre des cellules isolées est en
accord avec la notion d'événements rares (tableau
I), avec un consensus entre les différentes équipes
utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques sur l'ordre de
grandeur de ce paramètre (de 0 à environ
1 500 cellules/millilitre de sang). Chez le sujet normal, leur nombre
est inférieur à 3 cellules par millilitre de sang.
Les cellules endothéliales circulantes sont donc un marqueur
ex vivo des lésions endothéliales. Le nombre semble
refléter l'étendue de l'altération endothéliale.
En effet, les valeurs les plus élevées sont trouvées
dans des atteintes généralisées de l'endothélium
telles que les vascularites des rickettsioses, les anémies drépanocytaires
ou les infections à cytomégalovirus. En revanche, lors d'altérations
mécaniques plus localisées telles que les angioplasties,
des valeurs dans les limites supérieures de la normalité
sont détectées.
Les études rapportées dans la littérature montrent
des niveaux maximum de cellules endothéliales circulantes pendant
la phase aiguë de l'anémie drépanocytaire, du purpura
thrombotique thrombocytopénique ou des épisodes thrombotiques
de la maladie de Behçet. Entre ces phases aiguës, une décroissance
et un retour à des valeurs de base sont observés parallèlement
à l'amélioration de l'état clinique ou en réponse
au traitement.
Dans la plupart des pathologies, l'augmentation du nombre des cellules
endothéliales circulantes semble associée à une élévation
des taux plasmatiques de marqueurs d'activation de l'endothélium
incluant le facteur Willebrand, la thrombomoduline soluble ou les molécules
d'adhésion solubles (ICAM-1, VCAM-1, E et P sélectines),
suggérant que l'activation pathologique de l'endothélium
pourrait être associée au détachement cellulaire.
À côté de ces données quantitatives, il faut
souligner l'hétérogénéité morphologique
des cellules isolées en fonction du processus pathologique (figure
2) : cellules morphologiquement intactes mais de tailles différentes
dans les angioplasties et les drépanocytoses, cellules d'aspect
nécrotique dans les infections à rickettsies ou formations
multinucléées typiquement rencontrées dans les syndromes
coronaires aigus. Ce polymorphisme cytologique reste à élucider.
Il pourrait refléter l'hétérogénéité
intrinsèque des cellules endothéliales issues de territoires
vasculaires distincts mais semble également associé à
l'engagement de l'endothélium dans des processus pathologiques
distincts. De plus, dans les drépanocytoses et les syndromes coronaires
aigus, l'étude de la viabilité des cellules endothéliales
circulantes a montré qu'une minorité d'entre elles présente
un profil apoptotique [14, 16]. Elles constituent donc potentiellement
un matériel cellulaire représentatif de l'endothélium
pour explorer les fonctions endothéliales ex vivo.
Intérêt potentiel
des cellules endothéliales circulantes dans l'exploration vasculaire
Dans la mesure où leur niveau est très bas, voire non
détectable chez le sujet normal, une élévation du
nombre des cellules endothéliales circulantes est le reflet d'une
lésion structurale de la paroi vasculaire avec dénudation
vasculaire, dont le potentiel thrombogénique a été
démontré à partir des modèles expérimentaux.
Il est clair que les situations associées à des taux élevés
de cellules endothéliales circulantes telles que les syndromes
coronaires aigus, les drépanocytoses ou le PTT sont des situations
à fort potentiel thrombogénique.
D'un point de vue quantitatif, la numération des cellules endothéliales
circulantes est corrélée à l'évolution clinique
puisque les chiffres les plus élevés sont retrouvés
dans la phase aiguë des maladies vasculaires. Leur intérêt
en tant que marqueur de l'activité d'une pathologie est lié
à la demi-vie des cellules endothéliales circulantes qui,
à ce jour, reste à déterminer. Néanmoins,
le suivi longitudinal du nombre des cellules endothéliales circulantes
chez les patients drépanocytaires montre une augmentation au tout
début de la crise, ce qui suggère leur valeur prédictive
des accès drépanocytaires [9]. Au cours des infections à
rickettsies, les valeurs les plus élevées sont retrouvées
chez les patients ayant développé des formes malignes avec
complications thrombotiques, ce qui confère à leur numération
une valeur pronostique de ces formes potentiellement léthales [10].
Chez des sujets immunodéprimés infectés par le cytomégalovirus
(sujets greffés, patients séropositifs pour le VIH [11,
12]), des taux inférieurs à 5 cellules endothéliales
par millilitre sont mesurés lorsque l'infection à cytomégalovirus
est asymptomatique, alors que les patients présentant une atteinte
organique ont des taux supérieurs à 10 avec une bonne corrélation
entre les taux de cellules endothéliales circulantes, l'antigénémie
et la virémie [12] . Les cellules endothéliales circulantes
représentent donc un marqueur circulant d'une localisation organique
de l'infection, potentiellement utile au diagnostic de ces atteintes viscérales.
Dans le domaine de la pharmacologie, les cellules endothéliales
circulantes pourraient représenter un marqueur circulant utilisable
dans le suivi d'une efficacité thérapeutique. Chez les patients
infectés par le cytomégalovirus, un traitement par ganciclovir
ou forscarnet conduit à une disparition des cellules endothéliales
circulantes, concomitante à une réduction de la virémie,
de l'antigénémie et à une amélioration de
la symptomatologie [12]. Au cours des rickettsioses, une diminution significative
des cellules endothéliales circulantes s'observe en réponse
au traitement par tétracycline [10]. L'instauration des traitements
immunosuppresseurs et anti-inflammatoires utilisés au cours de
la maladie de Behçet et du PTT est accompagnée d'une réduction
importante des cellules endothéliales circulantes [13, 15].
En résumé, la réalisation d' études cliniques
prospectives reste toutefois indispensable pour préciser l'intérêt
des cellules endothéliales circulantes dans l'exploration des maladies
vasculaires en termes de potentiel diagnostique, de valeur prédictive
ou d'évaluation d'une efficacité thérapeutique.
Dans la mesure où les cellules endothéliales circulantes
sont soumises aux mêmes stimulations que l'endothélium in
situ, l'aspect le plus intéressant à exploiter est qu'elles
véhiculent dans le courant circulatoire un matériel vasculaire
représentatif du phénotype et des fonctions de l'endothélium.
Cet aspect est important pour documenter certaines propriétés
endothéliales, clairement établies in vitro, mais
encore controversées in vivo en raison du nombre limité
de travaux effectués chez l'homme. Par exemple, l'expression du
facteur tissulaire par les cellules endothéliales activées
a été démontrée sur des cellules en culture
mais reste débattue in vivo. Dans les drépanocytoses
et les syndromes coronaires aigus [14, 17], la mise en évidence
de facteur tissulaire sur les cellules endothéliales humaines confirme
in vivo l'importance de l'activation de la voie extrinsèque
de la coagulation par la paroi vasculaire. Ceci souligne le rôle
majeur de l'endothélium dans la régulation de l'activation
de la coagulation. Dans les syndromes coronaires aigus, l'expression du
facteur tissulaire a été mise en évidence sur une
fraction des cellules endothéliales circulantes. Ce résultat
est corroboré par des données histologiques montrant que
la protéine et le mRNA du facteur tissulaire sont détectables
sur les cellules endothéliales présentes dans les plaques
athérosclérotiques [18]. Dans les drépanocytoses,
l'expression du facteur tissulaire sur les cellules endothéliales
circulantes est retrouvée aussi bien chez les patients en crise
que chez les patients en rémisssion [17]. Ceci participe à
l'activation chronique du système hémostatique en faveur
d'un état d'hypercoagulabilité, reflété par
les taux élevés de D dimères, de fragments F1.2 de
la prothrombine et de complexes thrombine-antithrombine, ainsi que par
une expression anormale de facteur tissulaire par les monocytes circulants
[17]. De plus, des récepteurs d'adhésion pour les leucocytes
incluant ICAM-1, VCAM-1, et les sélectines P et E, sont exprimés
par les cellules endothéliales circulantes [9]. L'ensemble de ces
résultats montre que les cellules endothéliales circulantes
présentes chez les patients drépanocytaires ont un phénotype
activé de type prothrombotique pouvant jouer un rôle effecteur
dans la dissémination des propriétés procoagulantes
et proadhésives de l'endothélium. La mise en évidence
de ce phénotype activé est en faveur du rôle de l'endothélium
dans l'induction ou l'entretien des crises vaso-occlusives des patients
drépanocytaires.
Les cellules endothéliales qui circulent sont également
le vecteur d'agents infectieux intracellulaires tels que les rickettsies
ou les cytomégalovirus [10-12]. Les cellules endothéliales
circulantes infectées peuvent être lysées dans le
courant circulatoire ou phagocytées, contribuant ainsi à
la dissémination systémique de l'infection à partir
d'un foyer primaire. Le diagnostic des maladies infectieuses impliquant
des germes à tropisme endothélial est difficile car il repose
sur des techniques de culture complexes et des approches sérologiques
dont la positivité est révélée plus tardivement.
Dans les infections à rickettsies, la rapidité du diagnostic
est essentielle pour le prognostic car la mortalité est corrélée
avec le délai de mise en place d'une antibiothérapie adaptée.
Après isolement des cellules endothéliales circulantes à
partir de sang périphérique [19], des pathogènes
intracellulaires comme les rickettsies peuvent rapidement être mis
en évidence par immunofluorescence à l'intérieur
des cellules endothéliales circulantes. Cette approche constitue
un test diagnostic direct, dont la positivité n'est pas influencée
par la prise préalable d'une antibiothérapie et qui est
plus précoce que les méthodes basées sur la séroconversion
[20].
Un autre aspect potentiellement intéressant des cellules endothéliales
circulantes est qu'en utilisant des marqueurs sélectifs d'un territoire
vasculaire donné, leur analyse phénotypique apporte des
informations sur l'origine anatomique du territoire vasculaire lésé.
À ce jour, très peu de marqueurs spécifiques de tissus
sont disponibles. Un premier niveau d'information est fourni par le CD36
dont la positivité oriente vers une origine microvasculaire. Ce
marqueur permet de différencier les cellules endothéliales
circulantes isolées dans les drépanocytoses (CD36 positives)
de celles isolées dans les syndromes coronaires aigus (CD36 négatives)
[9, 14]. Dans l'avenir, il serait important d'élargir le panel
des marqueurs de l'endothélium spécifiques de tissus afin
de pouvoir cibler l'origine anatomique des cellules endothéliales
circulantes.
Mécanisme du détachement
de l'endothélium
Parmi les mécanismes responsables de la rupture de l'intégrité
structurale de l'endothélium (tableau
II), très peu ont été documentés chez
l'homme. Cette intégrité dépend de nombreux paramètres
tels que les molécules d'adhésion interendothéliales
et matricielles, les protéines adhésives du sous-endothélium,
les facteurs de croissance angiogéniques ou les forces hémodynamiques.
L'adhésion des cellules endothéliales entre elles met en
jeu des molécules comme la VE-cadhérine qui contrôle
les propriétés structurales et fonctionnelles des jonctions
mais aussi la survie des cellules endothéliales [21]. L'adhésion
des cellules endothéliales aux composants de la matrice telles
que la vitronectine ou la fibronectine implique un contrôle étroit
par les intégrines de type ß1 et ß3 [22]. Par leur
interaction avec les protéines adhésives de la matrice,
les intégrines contrôlent la réorganisation du cytosquelette
et l'émission de signaux essentiels dans la survie cellulaire [23].
L'altération de ces signaux dépendants de l'adhésion
peut déterminer une mort de type apoptotique [23].
Une altération des propriétés adhésives
des cellules endothéliales pour la matrice extracellulaire pourrait
résulter de l'infection par le cytomégalovirus. Cette hypothèse
est suggérée par l'absence d'expression du CD61 (chaîne
ß du récepteur de la vitronectine) sur les cellules endothéliales
circulantes isolées chez les patients infectés par le cytomégalovirus.
Elle est confortée par des expériences in vitro,
montrant une diminution de la capacité adhésive des cellules
infectées par un herpès-virus [11, 24]. D'autres travaux
réalisés à partir de cellules endothéliales
en culture ont établi une sensibilité accrue des cellules
infectées par le cytomégalovirus à l'action des protéases
leucocytaires dégradant la matrice sous-endothéliale [25].
La perte des contacts de l'endothélium avec la matrice extracellulaire
est une condition connue pour induire une mort par apoptose des cellules
endothéliales [23]. Le rôle de l'intégrine *Vß3,
dans le contrôle des messages de survie de l'endothélium
a été récemment étudié chez des patients
cancéreux atteints de mélanomes, traités par une
chimiothérapie conventionnelle associée à un cocktail
de TNF et INF* [26]. Un tel traitement est responsable d'un défaut
d'activation de *Vß3, conduisant à une apoptose et à
un détachement de l'endothélium vascularisant la tumeur.
Ces travaux documentent un nouveau mécanisme par lequel les cytokines
contrôleraient l'adhésion cellulaire.
Contrairement à l'observation précédente, dans
les drépanocytoses ou les syndromes coronaires aigus, une très
faible proportion de cellules apoptotiques a été rapportée
[14, 16]. Dans ces pathologies, le détachement des cellules endothéliales
pourrait survenir en l'absence d'une apoptose. Les taux élevés
de VEGF mesurés chez les patients drépanocytaires expliqueraient
l'existence d'un potentiel anti-apoptotique protégeant l'endothélium
de ce type de mort cellulaire [16].
Très récemment, des travaux réalisés chez
l'homme et chez l'animal ont identifié dans le sang périphérique
la présence de cellules endothéliales circulantes dotées
de capacités prolifératives, qualifiées de précurseurs
endothéliaux circulants (CEP, circulating endothelial precursor)
[27-29]. La présence de telles cellules dans des conditions physiologiques
montre que le détachement et la circulation de l'endothélium
ne reflètent pas de façon systématique une réponse
à un événement pathologique. Ces précurseurs
endothéliaux circulants représentent une sous-population
de cellules endothéliales, capables de circuler, de proliférer
et de se différencier en cellules endothéliales matures
[27, 30]. D'un point de vue phénotypique, ces cellules expriment
des marqueurs endothéliaux spécifiques incluant la E-sélectine,
la VE-cadhérine ou le facteur Willebrand [30]. Au cours d'expériences
de transplantation médullaire réalisées entre individus
de sexe différent, des approches génétiques ont montré
que des précurseurs endothéliaux circulants présents
dans la moelle du donneur peuvent être mobilisés et retrouvés
dans le sang périphérique du receveur [30]. Ces cellules
sont assimilées à des angioblastes par les auteurs [30].
L'identification des facteurs biologiques qui contrôlent la mobilisation
des précurseurs endothéliaux circulants permettra de mieux
comprendre les mécanismes responsables du détachement de
l'endothélium dans les contextes pathologiques.
CONCLUSION
En conclusion, la numération des cellules endothéliales
circulantes démontre de façon directe une altération
de l'endothélium. Cette numération est obtenue par un test
simple, non invasif, qui apporte des informations complémentaires
dans le diagnostic, le pronostic et le suivi de l'efficacité thérapeutique
des maladies vasculaires. En outre, dans la mesure où elles sont
représentatives des phénotypes et des fonctions de l'endothélium,
elles permettent de définir des profils d'expression associés
à un territoire vasculaire ou à une situation pathologique
donnée. Elles nous renseignent donc sur la pathobiologie de l'endothélium
et pourraient jouer un rôle effecteur dans la dissémination
des propriétés prothrombotiques de l'endothélium.
Dans l'avenir, l'amélioration des biotechnologies applicables
aux cellules rares nous permettra de mieux définir leur potentiel
comme outil dans le diagnostic des anomalies endothéliales et comme
vecteur autologue en thérapie vasculaire.
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