Hypertension artérielle pulmonaire primitive et infection par le VIH

ARTICLE

L'hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAPP) est une affection rare, de cause inconnue. Sa définition repose sur les critères du National Institute of Health : mise en évidence, par cathétérisme cardiaque droit, d'une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure ou égale à 25 mmHg au repos ou supérieure ou égale à 30 mmHg à l'exercice, en l'absence de toute étiologie responsable d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire (tableau I). Certaines circonstances pathologiques sont classiquement associées à l'HTAPP : prise d'anorexigènes et/ou de dérivés amphétaminiques, phénomène de Raynaud isolé, anomalies auto-immunes sans signes permettant un diagnostic précis de collagénose, hypertension portale [1, 2]. Plus récemment, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) s'est ajoutée à cette liste.
En effet, Kim et Factor [3] ont décrit en 1987 le premier cas d'hypertension artérielle pulmonaire survenant au cours de l'infection par le VIH chez un homme âgé de 40 ans séropositif homosexuel ayant par ailleurs une glomérulonéphrite membrano-proliférative. Par la suite, plusieurs autres cas d'hypertension artérielle pulmonaire d'allure primitive ont été observés chez des patients séropositifs hémophiles traités par concentrés impurs de facteurs VIII, soulevant alors deux hypothèses : soit l'existence d'une relation inédite entre le VIH lui-même et l'hypertension artérielle pulmonaire, soit la possibilité de dépôts dans les vaisseaux pulmonaires de particules étrangères liées aux perfusions de facteur VIII [4]. La première hypothèse a finalement été retenue car d'autres publications ont rapporté cette complication chez des patients contaminés par voie sexuelle, non hémophiles, non toxicomanes, et sans autre facteur de risque vasculaire pulmonaire.
Depuis 1987, environ 120 cas d'HTAPP associée au VIH sont recensés dans la littérature sous la forme de cas sporadiques ou de petites séries regroupant moins de 20 patients. Cet article se réfère également aux résultats de notre série comprenant 56 patients atteints d'HTAPP-VIH suivis dans le service de pneumologie de l'hôpital Antoine-Béclère entre avril 1986 et janvier 1998.

Épidémiologie

Bien que vraisemblablement rare, la fréquence de l'HTAPP au cours de la maladie VIH est difficile à établir avec précision en l'absence de signes cliniques spécifiques et d'examen diagnostique simple. Speich et al. [5] ont examiné de façon prospective 74 patients ayant des signes cardiaques et/ou respiratoires dans une cohorte de 1 200 sujets infectés par le VIH ; l'échodoppler cardiaque ayant dépisté 6 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire d'apparence primitive, les auteurs évaluent l'incidence de cette complication à 8,1 % des patients symptomatiques (6/74) et à 0,5 % de l'ensemble des patients (6/1 200). La même incidence est estimée par Himelman et al. (0,5 %) [6] et Opravil et al. (0,57 %) [7].
L'âge de survenue de l'HTAPP-VIH est de 32 ans en moyenne, variant entre 2 et 56 ans. La prédominance féminine, bien connue dans l'HTAPP isolée, est également observée dans le contexte d'infection par le VIH si l'on considère les deux plus importantes séries de la littérature : sex-ratio de 1,2/1 dans la série de Petitpretz et al. [8] portant sur 20 patients et 1,7/1 dans celle d'Opravil et al. [7] portant sur 19 patients. Cette modification du sex-ratio dans le sens d'une disparition de la prépondérance masculine habituelle dans la population séropositive (homo et bisexualité masculine, hémophilie) est insolite et suggère l'existence de facteurs hormonaux dans la genèse de l'HTAPP associée au VIH. Il faut toutefois souligner que, dans la revue de la littérature récente de Mesa et al. [9], la prédominance est masculine : sex ratio 1/1,6 sur 88 cas colligés.
L'HTAPP concerne tous les groupes à risque d'infection par le VIH, mais les toxicomanes sont les plus fréquemment touchés puisqu'ils représentent environ 42 % de l'ensemble des malades affectés [9]. Ce fait est remarquable dans la mesure où la toxicomanie n'est que le deuxième facteur de risque après l'homosexualité masculine en Europe (où l'HTAPP-VIH a été le plus souvent décrite).
Au vu des données de la littérature, l'HTAPP peut survenir aux différents stades de la maladie VIH (seulement 26 % des patients au stade sida) et n'apparaît pas liée au degré d'immunodépression (lymphocytes CD4 à 306/mm³ en moyenne et supérieur à 200/mm³ dans 58 % des cas publiés), ni aux antécédents d'infections opportunistes [9]. L'HTAPP est assez souvent inaugurale de l'infection virale : dans la série de Petitpretz et al. [8] elle révèle la séropositivité chez 5 des 20 patients, soit 25 % des cas. La sérologie HIV est donc indispensable dans le bilan initial de toute HTAPP.

Diagnostic

La présentation clinique de l'HTAPP-VIH est semblable à celle de l'HTAPP isolée, essentiellement dominée par la dyspnée, alléguée par plus de 90 % des malades. Pétureau et al. [10] insistent cependant sur le fait que la sensation de gêne respiratoire peut être masquée chez les toxicomanes en raison des effets dépresseurs centraux des opiacés et de leur action vasodilatatrice qui peut améliorer temporairement l'hypertension artérielle pulmonaire. La dyspnée est éventuellement accompagnée de douleurs thoraciques, de syncopes d'effort, d'hémoptysie, de toux ou d'œdèmes des membres inférieurs. Une hypoxémie modérée est possible le plus souvent supérieure à 60 mmHg.
Reconnaître l'hypertension artérielle pulmonaire est habituellement simple : l'échodoppler cardiaque est un bon examen de dépistage, mais le cathétérisme cardiaque droit demeure absolument nécessaire au diagnostic d'hypertension artérielle pulmonaire précapillaire (ce d'autant que des dysfonctions ventriculaires gauches ne sont pas rares sur ce terrain), à son évaluation thérapeutique (test en aigu aux vasodilatateurs) et à sa surveillance évolutive. Le bilan initial s'attachera à éliminer systématiquement les causes secondaires d'hypertension artérielle pulmonaire précapillaire, en particulier une maladie thromboembolique qui n'est pas exceptionnelle chez les sujets infectés par le VIH. Le niveau de l'hypertension artérielle pulmonaire, mesuré de façon invasive ou non, est connu chez 74 des 88 patients infectés par le VIH regroupés dans la revue de la littérature de Mesa et al. [9] : la PAP systolique est en moyenne à 68 mmHg (de 49 à 118 mmHg).

Évolution

Le pronostic de l'HTAPP-VIH est sombre et conditionné par l'aggravation de l'HTAPP, responsable de 76 % des décès des patients de la littérature, plutôt que par une complication de l'immunodépression [9]. Petitpretz et al. [8] retrouvent un taux de survie de 46 % à 2 ans qui n'est cependant pas significativement différent de celui des patients atteints d'HTAPP pure. Opravil et al. [7] retrouvent quant à eux une probabilité de survie de 58 % à 1 an, 32 % à 2 ans et 21 % à 3 ans, significativement moins bonne que celle des patients séropositifs sans HTAPP (médiane de survie de 1,3 contre 2,6 ans).

Expérience de l'hôpital A.-Béclère

Dans notre expérience (tableaux II et III, figure 1), la comparaison de 56 patients atteints d'HTAPP-VIH à 112 atteints d'HTAPP isolée montre que les patients séropositifs sont significativement plus jeunes et qu'ils ont un délai entre les premiers signes cliniques et la découverte de l'HTAPP plus court, ce qui reflète probablement leur meilleure surveillance médicale. En revanche, le retentissement fonctionnel de l'hypertension artérielle pulmonaire et la fréquence des conditions pathologiques classiquement associées sont identiques dans les deux groupes (phénomène de Raynaud, prise d'anorexigènes et/ou de dérivés amphétaminiques, présence d'anticorps antinucléaires) ce qui laisse supposer que les patients infectés ou non par le VIH ont la même « prédisposition » à développer cette maladie. Par ailleurs, bien que sévère, le degré d'hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de l'infection par le VIH est plus bas qu'en cas d'HTAPP isolée, alors que le pourcentage des patients séropositifs répondeurs en aigu à l'époprosténol ou au NO est significativement inférieur, et ce quelle que soit la définition de cette réponse vasodilatatrice. Enfin, la survie des patients séropositifs est moins bonne que celle des séronégatifs. Ainsi, nous pouvons supposer que l'HTAPP associée au VIH a un niveau initial plus bas du fait d'un diagnostic plus précoce, mais qu'elle évolue plus rapidement que l'HTAPP isolée comme le prouveraient la survie moindre et la quasi-absence de réponse vasodilatatrice artérielle pulmonaire au moment du diagnostic.

Histologie

La répartition des différents types histologiques d'HTAPP au cours de l'infection par le VIH est semblable à celle observée dans l'HTAPP isolée. Une artériopathie plexogénique classique ou une hypertrophie isolée de la média sont les aspects les plus courants, trouvés dans 35 des 40 examens histologiques publiés ; une artériopathie thrombotique est décrite dans 3 cas [9, 11, 12] et une maladie veino-occlusive dans les 2 derniers cas [13, 14]. Aucun cas d'hémangiomatose capillaire n'est par contre signalé, eu égard probablement à la grande rareté de cette forme histologique d'HTAPP et au peu d'examens anatomo-pathologiques disponibles dans la littérature.

Traitement

Les possibilités thérapeutiques sont pauvres en dehors du traitement conventionnel de l'HTAPP (limitation des efforts, anticoagulation orale, diurétiques et oxygène si nécessaire).
La transplantation cardiopulmonaire est contre-indiquée sur ce terrain. L'anticoagulation orale par antivitamines K qui a fait la preuve de son efficacité dans l'HTAPP [2] devrait être systématique chez les patients séropositifs, mais il existe souvent des contre-indications : troubles de l'hémostase qui augmentent le risque hémorragique (thrombopénie du VIH, hépatopathie concomitante) ou mauvaise observance médicale qui rend difficile la surveillance de ce traitement chez le toxicomane.
Les inhibiteurs calciques à fortes doses n'ont montré leur bénéfice dans l'HTAPP que chez les patients répondeurs en aigu aux vasodilatateurs [2] : leur utilisation est donc malheureusement très limitée chez les sujets infectés par le VIH. Il faut par ailleurs insister sur le fait que ce traitement, non dénué de risques chez les non-répondeurs, ne devrait pas être essayé aléatoirement sans avoir effectué au préalable un test en aigu aux vasodilatateurs.
Il est clairement établi que l'époprosténol en perfusion continue au long cours améliore considérablement la tolérance à l'effort et la survie des patients ayant une HTAPP réfractaire, même non-répondeurs, alors que l'amélioration des paramètres hémodynamiques est plus modeste [2]. Au 1^er janvier 1998, 8 patients séropositifs bénéficiaient de ce traitement dans notre série : l'analyse des premiers résultats sont encourageants dans la mesure où l'on constate une amélioration fonctionnelle notable à 6 semaines chez tous les malades. L'époprosténol pourrait donc singulièrement modifier l'approche thérapeutique et le pronostic de l'HTAPP-VIH comme celui de l'HTAPP isolée. Cependant, ce traitement lourd, qui exige la mise en place d'un matériel veineux implantable, est inutilisable chez le patient toxicomane non sevré et comporte un risque infectieux à prendre en compte chez des patients immunodéprimés.
L'effet du traitement antirétroviral sur l'évolution de l'HTAPP reste pour le moment impossible à apprécier en l'absence de données suffisantes dans la littérature. Dans leur étude prospective, Opravil et al. [7] montrent une amélioration hémodynamique apparente chez 2 patients, une stabilité chez 3 autres et une aggravation chez 1 seul patient sous traitement antirétroviral chronique par AZT ou DDI. Cette étude, analysant des traitements antirétroviraux habituellement peu efficaces en monothérapie et évaluant l'hypertension artérielle pulmonaire de façon non invasive par écho-doppler, reste cependant très discutable. En revanche, dans notre expérience, le traitement antirétroviral semble peu actif sur l'HTAPP, comme en attestent 2 cas où cette complication apparaît ou s'aggrave sous trithérapie, par ailleurs efficace sur le déficit immunitaire.

Physiopathologie

Les mécanismes pathogéniques de l'hypertension artérielle pulmonaire dans un contexte d'infection par le VIH sont inconnus.

* La première hypothèse est que l'existence d'un cofacteur lié à un comportement à risque particulier et non le VIH lui-même soit responsable du développement de l'hypertension artérielle pulmonaire. En effet les patients séropositifs, notamment toxicomanes, ont souvent plusieurs facteurs de risque d'hypertension artérielle pulmonaire intriqués : injection intraveineuse de comprimés écrasés contenant des microcristaux insolubles (essentiellement du talc) à l'origine d'embols de corps étrangers dans les vaisseaux pulmonaires [15], consommation d'amphétamines et/ou de cocaïne, cirrhose posthépatitique virale ou alcoolique. L'existence de ces mécanismes lésionnels cumulés pourrait expliquer la fréquence particulière de l'HTAPP chez les patients toxicomanes. Cependant, des corps étrangers intravasculaires chez des toxicomanes intraveineux ne sont objectivement incriminés dans la littérature que dans 3 cas d'hypertension artérielle pulmonaire compliquant l'infection par le VIH [16, 17]. Par ailleurs, seuls 13 des 88 patients de la revue de la littérature de Mesa et al. [9] ont une hépatopathie coexistante.

* La deuxième hypothèse consiste en une relation de cause à effet, directe ou indirecte, entre l'hypertension artérielle pulmonaire et l'infection par le VIH. À la lumière des données de la littérature nous pouvons proposer quelques mécanismes pathogéniques.
­ Il est intéressant de noter la découverte autopsique chez 19 macaques sur 85 infectés par le SIV (simian immunodeficiency virus qui est un lentivirus très proche du VIH) d'une artériopathie pulmonaire caractérisée par des lésions de fibrose et d'épaississement de l'intima et de la média, et par des infiltrats inflammatoires périvasculaires [18]. De même, une étude expérimentale sur un modèle murin de sida montre que les souris infectées par le virus de la leucémie murine LP-BM5 développent des lésions vasculaires pulmonaires d'épaississement de la média associées à un important infiltrat inflammatoire du poumon [19]. En revanche, il n'existait pas dans ces deux modèles animaux de lésions plexiformes comme chez l'homme (figure 2). Ceci prouve donc que les anomalies de la circulation pulmonaire ne sont spécifiques ni de l'espèce infectée ni du virus infectant et qu'un même mécanisme pourrait être à l'origine de l'hypertension artérielle pulmonaire dans ces trois espèces.
­ Mette et al. n'ont pas pu mettre en évidence le VIH au niveau des vaisseaux pulmonaires de 3 patients par diverses méthodes : recherche de particules virales par microscopie électronique, de protéines p-24 et p-18 par immunohistochimie et de matériel génique par hybridation in situ et polymerase chain reaction [20]. Il en est de même pour Humbert et al. sur 2 autres patients [21].
­ Le virus pourrait aussi agir de manière indirecte en favorisant la libération, par des lymphocytes ou macrophages activés, de médiateurs ayant un effet prolifératif sur les cellules endothéliales ou musculaires lisses. Ce processus a déjà été montré dans certaines complications du VIH, notamment au cours du sarcome de Kaposi qui représente l'anomalie de l'angiogenèse liée au VIH la mieux connue. Vogel et al. ont tout d'abord montré qu'un gène régulateur du VIH-1, le gène tat, provoquait sur des souris transgéniques des lésions cutanées semblables à celles du sarcome de Kaposi [22]. Plus tard Nakamura et al. puis Ensoli et al. ont prouvé que le produit de ce gène, la protéine tat, pouvait agir comme un facteur de croissance stimulant in vitro la croissance des cellules de sarcome de Kaposi [23, 24] ainsi que les cellules endothéliales humaines de veine ombilicale [25]. De nombreuses autres cytokines et facteurs de croissance ont été impliqués dans la pathogénie du sarcome de Kaposi par le biais de mécanismes autocrines ou paracrines [26] : TNF-* (tumor necrosis factor-*), interleukine-1, interleukine-6, PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-ß (transforming growth factor ß), VEGF (vascular endothelial growth factor). Par analogie avec le sarcome de Kaposi, nous pouvons supposer que les lésions d'hypertension artérielle pulmonaire associées au VIH seraient induites par la protéine tat elle-même ou par l'un ou plusieurs des médiateurs cités plus haut et dont certains ont été décrits dans la genèse de l'HTAPP isolée [27]. Ainsi nous avons récemment rapporté une expression accrue de l'ARN messager de la chaîne A du PDGF et de la protéine PDGF (étudiée respectivement par hybridation in situ et par immunohistochimie) dans le poumon de 2 patients séropositifs porteurs d'hypertension artérielle pulmonaire [21]. Notons néanmoins que l'expression de l'ARN messager codant pour PDGF-A était élevée au cours des HTAPP non liées au VIH et que ce facteur de croissance pourrait être impliqué dans les formes primitives pures et viro-induites de la maladie [21].

Enfin, on peut évoquer le rôle de l'endothéline-1 qui a déjà été incriminée dans l'HTAPP isolée [27]. En effet, Ehrenreich et al. ont montré que, in vitro, la gp-120, glycoprotéine d'enveloppe de VIH-1, induisait une production d'endothéline-1 de façon dépendante de la concentration et que, in vivo, les monocytes circulants des patients séropositifs avaient une expression importante du gène de l'endothéline-1, étudiée par PCR [28].
­ La responsabilité d'une co-infection virale, notamment par l'herpèsvirus humain 8 (HHV 8), pourrait être également envisagée dans le développement de l'HTAPP comme dans le sarcome de Kaposi associé au VIH. En effet, des techniques de biologie moléculaire ont mis en évidence la présence de séquences génomiques de HHV 8 en particulier dans les cellules fusiformes et les cellules endothéliales de la lésion de Kaposi par PCR in situ [29]. Il n'y a actuellement aucune donnée dans la littérature explorant cette éventualité dans l'HTAPP-VIH. Toutefois, un argument épidémiologique plaide contre : le sarcome de Kaposi associé au VIH touche quasi exclusivement les homosexuels (HHV 8 est transmis par voie sexuelle), ce qui n'est pas le cas de l'HTAPP-VIH. Notons enfin l'absence de séropositivité HHV 8 chez les patients étudiés dans notre service [21].
­ Seule une faible proportion de patients séropositifs développe une hypertension artérielle pulmonaire, ce qui laisse penser que cette affection requiert une ou plusieurs prédispositions. L'une d'entre elles serait le sexe féminin, ce qui expliquerait la relative importance des femmes dans notre population et/ou une prédisposition génétique. Effectivement, Morse et al. ont observé une augmentation significative de la fréquence des allèles HLA-DR6 et DR52 du complexe majeur d'histocompatibilité chez les patients ayant une HTAPP-VIH [30].

CONCLUSION

REFERENCES

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