ARTICLE
Auteur(s) : Julie Monnin, Emmanuel Haffen,
Daniel Sechter, Pierre Vandel
Service de psychiatrie de l’adulte, CHU Saint Jacques,
Besançon
La dépression est la pathologie psychiatrique la plus fréquente
: elle est considérée comme pouvant atteindre la deuxième place au
classement des maladies invalidantes d’ici 2020 [1-4]. Le taux
de prévalence vie entière est de 16 à 20 %, correspondant à la plus
haute prévalence des maladies psychiatriques [5-7]. Même si les
antidépresseurs ont aujourd’hui démontré leur efficacité dans le
traitement de cette pathologie, il reste de nombreuses limites à
cette thérapie. L’efficacité thérapeutique, tout d’abord, puisque
seuls 40 à 70 % des patients atteignent la rémission complète grâce
à un traitement antidépresseur. Le délai d’action ensuite, qui
peut atteindre plusieurs semaines, et enfin les effets indésirables
[7-9]. Ces difficultés thérapeutiques couplées à l’absence de
directives précises, basées sur des données biologiques, de mise en
place des traitements antidépresseurs, ne permettent pas
d’anticiper la réponse de chaque patient au traitement.
La prescription se fonde alors sur des recommandations basées
sur la population générale et est adaptée en fonction de
l’expérience du médecin et de l’observation des réactions
individuelles au traitement.
Ces difficultés entraînent une souffrance pour les patients,
mais également un surcoût important dans la prise en charge de la
pathologie dépressive. Ces préoccupations sont
particulièrement importantes actuellement du fait du vieillissement
de la population et de la place non négligeable de la dépression
chez les sujets âgés. Les conséquences sont une augmentation
de la mortalité et de la morbidité pouvant, par exemple, avoir un
impact négatif sur l’évolution de certaines pathologies comme les
maladies cardiovasculaires ou le diabète [10].
La prescription d’un traitement antidépresseur est souvent
indispensable, mais doit être faite avec prudence chez une personne
âgée, afin de privilégier la meilleure tolérance.
Les recommandations nous engagent à débuter le traitement par
des doses faibles en veillant aux interactions médicamenteuses.
Cependant cette règle de prescription risque de conduire à un sous
dosage de l’antidépresseur avec, comme conséquence, une efficacité
diminuée, voire absente. Ainsi une prescription personnalisée
aurait toute sa place chez ces sujets.
Pour faire face aux problèmes créés par la dépression et ses
difficultés thérapeutiques, il serait bien sûr opportun de
commencer par anticiper en agissant pour diminuer le risque de
développement et la progression d’une pathologie, mais cette
approche est encore source de controverses.
La seconde possibilité pour améliorer le pronostic vital et
diminuer le coût pour la société est de proposer une thérapeutique
individualisée, « sur mesure », dans le but d’optimiser
l’efficacité des traitements et de diminuer les effets indésirables
[11]. Une des approches permettant de personnaliser la
thérapeutique repose sur la pharmacogénétique qui vise à mieux
comprendre les variations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
liées aux prescriptions. Nous nous proposons dans cette revue, de
faire le point sur les études pharmacogénétiques de la dépression
de la personne âgée.
Pharmacogénétique
La première approche concernant l’individualisation du traitement
en caractérisant le métabolisme du patient a été effectuée par le
dosage plasmatique des médicaments (therapeutic drug monitoring ou
TDM). Le dosage plasmatique cherche à évaluer la posologie
médicamenteuse individuelle après mise en place du traitement [12,
13].
Ce n’est que dans les années 1990 que la pharmacogénétique est
venue compléter le TDM [14].
La pharmacogénétique est un aspect de la pharmacologie clinique
qui vise à évaluer l’étendue des implications de la variabilité du
génome humain dans les différents aspects de la réponse à un
traitement, tant en terme d’efficacité, de délai d’action que
d’effets indésirables [15]. Elle fait aujourd’hui partie de ce
qu’on appelle plus généralement la pharmacogénomique, dérivée de
l’Human genome project, qui intègre une analyse globale du génome
humain pouvant intervenir dans l’action des médicaments.
Historique
L’observation de différences interindividuelles dans la réponse à
un même traitement ne date pas d’aujourd’hui. En effet, dès 1956,
des chercheurs ont établi l’existence d’une relation entre
l’activité déficiente de la glucose 6-phosphate déshydrogénase des
érythrocytes et l’anémie induite par des fèves, ainsi que certains
effets indésirables apparus en réponse au traitement anti-malaria
[16]. Dès lors, d’autres effets indésirables, inattendus et
héréditaires, en réponse à divers traitements ont été expliqués par
des variations génétiques [17, 18]. Il faut attendre 1977 pour
que la pharmacogénétique, telle qu’on l’entend actuellement, soit
définie. Deux équipes montrent alors une relation entre
l’apparition d’effets indésirables liés à un traitement par un
antihypertenseur, la débrisoquine [19] ou un antiarythmique, la
spartéine [20] et l’activité métabolique du cytochrome P450 2D6
(CYP2D6). Les bases génétiques de ce polymorphisme sont
établies à la fin des années 1980 [21, 22]. Le polymorphisme
des enzymes du métabolisme devient alors la cible idéale de l’étude
des différences interindividuelles de réponse aux traitements.
Aujourd’hui, l’identification et la caractérisation d’un grand
nombre de polymorphismes génétiques des enzymes du métabolisme, des
cibles des médicaments et des transporteurs des molécules actives,
ont pu être effectuées, ce qui permet le développement de
nombreuses investigations sur les facteurs génétiques prédictifs de
la réponse aux traitements.
Les cibles de la pharmacogénétique
La réponse individuelle à un traitement dépend, d’une part, de
l’efficacité thérapeutique du traitement, mais aussi de
l’apparition d’effets indésirables. Ces deux aspects sont la
conséquence de différents facteurs tels que la concentration de la
molécule et de ses métabolites actifs au niveau du site d’action,
son effet sur les autres systèmes ou encore la sensibilité et la
réponse du récepteur-cible [18]. L’étude de deux paramètres semble
alors essentielle dans les études pharmacogénétiques : la
pharmacocinétique et la pharmacodynamique (figure 1).
La pharmacocinétique comprend tous les processus qui influencent
la quantité disponible de produits actifs au niveau des sites
d’action, spécifiques et annexes, incluant l’absorption, la
distribution, le métabolisme et l’élimination de la molécule.
Les mutations touchant les gènes des enzymes métaboliques et
des transporteurs font partie des principaux facteurs de
modification de la pharmacocinétique [8, 18].
La pharmacodynamique, quant à elle, est dépendante des processus
qui conditionnent l’effet de la molécule utilisée. Cet effet peut
être modulé de manière significative par des mutations génétiques
des récepteurs-cibles, susceptibles de modifier leurs fonctions ou
leur expression, et par le polymorphisme des molécules de
transduction du signal [23].
L’analyse pharmacogénétique se base principalement sur deux
tests, le phénotypage et le génotypage. Le premier fait
référence aux caractéristiques biochimiques, morphologiques ou
comportementales d’un individu. Le génotypage, quant à lui,
correspond à l’analyse des mutations présentes sur les gènes codant
pour un élément spécifique impliqué dans l’effet d’un médicament.
Ce génotypage se base sur la découverte, depuis la fin des
années 1990, d’un nombre important de sites susceptibles de
mutations, phénomène appelé aujourd’hui SNP (single nucleotide
polymorphism), qui est caractérisé par des insertions ou délétions
d’un nombre variable de bases sur le gène [11]. Le génotype a
l’avantage de ne pas être modifié par l’évolution d’un individu,
mais son expression fonctionnelle, représentée par le phénotype,
varie. Les différents facteurs de variabilité sont
principalement les interactions médicamenteuses, l’altération des
fonctions rénale et/ou hépatique ou la malnutrition [24, 25].
Il apparaît donc difficile de ne se baser que sur le génotype
pour établir un traitement puisqu’il ne prend pas en compte la
résultante de toutes ces interactions. Par contre, alors que le
génotype ne reflète qu’une partie des spécificités d’un individu,
le phénotype donne un instantané de ses capacités qui déterminent
les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
prenant en compte la globalité fonctionnelle du patient.
Pharmacogénétique de la dépression
chez le sujet âgé
La difficulté de mise en place d’un traitement antidépresseur chez
les personnes âgées vient de l’existence dans cette population d’un
grand nombre de facteurs de variabilité de la réponse aux
traitements [26, 27]. On observe, en effet, une modification de la
pharmacocinétique due, soit au phénomène de vieillissement, soit à
une maladie concomitante et à sa thérapeutique [28]. Ainsi Cherma
et al. [29] ont observé, sur un groupe de 76 patients âgés de 71 à
100 ans, qu’à l’exception de deux d’entre eux, tous présentent
une altération de leur fonction rénale. De plus, les personnes
âgées sont souvent sujettes à une sensibilité accrue aux effets
indésirables des médicaments qui est due à une diminution de leur
capacité de maintien de l’homéostasie (i.e. thermorégulation,
soif). Ces effets indésirables apparaissent souvent à des
concentrations plus faibles que chez des personnes plus jeunes [30,
31].
La présence de nombreuses co-médications, augmentant le risque
d’interactions médicamenteuses, est également source de variabilité
de la réponse au traitement. Plusieurs études montrent que dans une
population de personnes âgées, la grande majorité des prescriptions
comporte de 8 à 10 molécules autres que l’antidépresseur [29,
32].
En relation avec ces observations, l’étude de Cherma et al. [29]
montre que pour 75 % des patients inclus dans l’étude, la
concentration plasmatique de l’antidépresseur était plus élevée que
celle qui était attendue au vu de la posologie administrée.
Ce résultat est alarmant si l’on considère, à la fois, la
sensibilité particulière des patients âgés aux effets indésirables
et le risque accru d’interactions médicamenteuses [29].
Il existe également chez les personnes âgées un problème
d’observance thérapeutique, souvent médiocre, qui représente un
facteur supplémentaire de modification de la réponse au
traitement.
Enfin, il est envisagé que la dépression tardive, du fait de ses
particularités physiopathologiques comme, par exemple, la
prédominance de dépression mélancolique [33], constitue un
sous-type unique d’épisode dépressif majeur, caractéristique des
personnes âgées [10].
La difficulté de mise en place d’un traitement antidépresseur
est d’autant plus grande qu’il n’existe que très peu d’études
spécifiques concernant cette population âgée, qui donnent des
indications sur les molécules et posologies ayant le meilleur
rapport bénéfice/risque [34-36].
L’utilisation de la pharmacogénétique est particulièrement
indiquée chez les patients de plus de 65 ans puisqu’elle prend
en compte les facteurs de variabilité de la pharmacocinétique et de
la pharmacodynamique spécifiques de cette population, ces facteurs
pouvant entraîner d’importantes modifications de l’efficacité d’un
traitement antidépresseur en termes de réponse, de délai d’action
et d’apparition d’effets indésirables.
Depuis quelques années, un petit nombre d’équipes de recherche
s’intéresse aux gènes-candidats de la pharmacogénétique de la
dépression du sujet âgé.
Les cytochromes P450 (CYP)
Les cytochromes P450 (CYP) font partie d’une famille d’enzymes
impliquées dans le métabolisme de substances endogènes et exogènes.
Ces cytochromes P450 comportent environ 10 gènes conditionnant
la pharmacocinétique de plusieurs médicaments. Ces facteurs
génétiques conditionnant l’activité enzymatique sont connus depuis
plusieurs décennies pour être à l’origine de variations
interindividuelles de l’effet thérapeutique et des effets
indésirables des antidépresseurs [37, 38]. Parmi ceux-ci, les
isoenzymes CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 et CYP1A2 sont particulièrement
impliqués dans le métabolisme des antidépresseurs, ce qui leur
confère une place de choix dans les études pharmacogénétiques
concernant la dépression [8, 39].
Aujourd’hui, alors que de nombreuses études s’intéressent à la
relation entre polymorphisme des CYP et efficacité des
antidépresseurs, seul un faible nombre de recherches porte
spécifiquement sur la population de patients âgés.
Le CYP2D6 est l’un des isoenzymes les plus connus et les plus
étudiés actuellement. Il intervient dans le métabolisme
d’environ 30 médicaments, dont la plupart sont des antidépresseurs
ou d’autres psychotropes. Il est donc particulièrement étudié
en psychiatrie [25]. Son implication dans le métabolisme
d’antiarythmiques, de bêtabloquants, de dérivés de la morphine et
de certains antalgiques, qui sont souvent associés aux traitements
antidépresseurs chez les personnes âgées, en fait une cible de
choix pour les études sur la pharmacogénétique de la dépression
dans cette population [40, 41].
Le polymorphisme du CYP2D6 résulte de la combinaison d’allèles
sauvages et/ou mutants, les premiers possédant des capacités
métaboliques normales, les seconds étant caractérisés par une
diminution variable d’intensité de leur capacité métabolique.
L’association de ces différents allèles détermine les différentes
catégories de métabolisme [25, 42-45]. Les métaboliseurs lents
(ML) pour le CYP2D6 ont un gène formé de la combinaison de deux
allèles mutants dépourvus de capacités métaboliques, c’est le cas
des allèles *3, *4, *5, *6, *7, *8 et *16 [14, 46].
Les métaboliseurs intermédiaires (MI), quant à eux, ont une
composition allélique hétérogène alliant un allèle actif à un
allèle inactif ou déficient [47]. Les métaboliseurs rapides
(MR), les plus fréquents dans la population caucasienne, sont
caractérisés par la présence de deux allèles sauvages (*1, *2, *9,
*10, *17), et les métaboliseurs ultrarapides (MU), essentiellement
présents dans des populations d’Afro-Américains, présentent une
duplication des allèles sauvages [48, 49].
Dans la population générale, les études traitant du
polymorphisme du CYP2D6 suggèrent l’intérêt que pourrait avoir un
génotypage dans la mise en place d’un traitement antidépresseur.
Ainsi le génotype de chaque patient permettrait de prédire la
posologie adéquate, le risque d’interactions médicamenteuses et
l’apparition d’effets indésirables [39] (figure 2).
Les premières recherches se basent sur la mesure de la
concentration plasmatique d’antidépresseur et sa relation avec le
génotype CYP2D6 du patient. Elles montrent qu’il existe une étroite
corrélation entre le nombre d’allèles fonctionnels du CYP2D6 et les
concentrations plasmatiques d’antidépresseur, comme par exemple la
nortriptyline, la paroxétine et la venlafaxine [8, 50]. Par
extrapolation, les patients ML auraient donc des concentrations
plasmatiques plus élevées pour une posologie normale et
atteindraient plus facilement une concentration plasmatique
toxique, souvent synonyme d’effets indésirables [51]. En effet,
certaines études ont montré que le métabolisme ML favoriserait
l’apparition d’effets indésirables lors de traitement à la
venlafaxine et l’amitriptyline, entre autres [52, 53].
Les patients MU, quant à eux, nécessiteraient une plus forte
posologie d’antidépresseur pour atteindre une concentration
plasmatique efficace. Se basant sur les différentes études
effectuées, quelques auteurs ont publié des recommandations
posologiques basées sur le génotype CYP2D6 [40, 54, 55]. Elles
montrent que le génotypage CYP2D6 serait plus utile pour la mise en
place du traitement par un antidépresseur tricyclique (TCA). On
observe en effet, que pour les TCA, la dose doit être diminuée de
moitié pour les patients ML, alors qu’elle n’est que très peu
modifiée chez les patients traités par inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine (IRS).
La première étude du polymorphisme du CYP2D6 dans la population
âgée visait à établir la faisabilité d’un phénotypage chez ces
patients (175 patients de plus de 59 ans) et à évaluer les
modifications des différents phénotypes imputables au
vieillissement [56]. Les résultats montrent que la proportion
de ML n’est pas augmentée chez les personnes âgées qui ne prennent
aucun traitement. Par contre, il apparaît que les traitements
psychotropes, tels que les antidépresseurs, neuroleptiques,
quinidine, diltiazem, diphenhydramine, orphénadrine et cimétidine
entraîneraient une augmentation des ratios métaboliques, synonyme
d’une diminution de la capacité métabolique, celle-ci se
rapprochant des caractéristiques des métaboliseurs lents [25,
56-62]. Ainsi, le phénomène du vieillissement seul n’aurait pas
d’effet sur la pharmacocinétique des médicaments dépendante du
polymorphisme génétique du CYP2D6 ; le vieillissement seul ne
modifie pas non plus la capacité fonctionnelle des autres
gènes-candidats cités dans le paragraphe suivant [27, 63-66].
En 2001, Murphy et al. ont étudié le lien entre le génotypage du
CYP2D6 par la méthode du microarray des oligonucléotides et le
traitement à la nortriptyline, en vue de prédire les concentrations
plasmatiques de cette molécule chez des patients âgés ayant des
thérapeutiques concomitantes (36 patients dont la moyenne d’âge
était de 73,1 ans) [32]. Les résultats montrent que les
patients qui avaient une faible capacité métabolique, avaient des
concentrations plasmatiques de nortriptyline significativement plus
élevées que les patients ayant un métabolisme rapide.
Les auteurs établissent une corrélation significative entre le
nombre d’allèles mutants, codant pour une capacité métabolique
réduite ou nulle, et la concentration plasmatique de nortriptyline.
Cette corrélation a pu être mise en évidence en dépit de l’âge des
patients et de la présence d’un grand nombre de traitements
associés aux antidépresseurs (une moyenne de 8,6 médicaments pour
chaque patient). Ainsi l’effet prédictif du génotypage CYP2D6 a pu
être mis en évidence chez les personnes âgées recevant une
polythérapie, comme il l’a également été observé chez les personnes
plus jeunes [50, 67-69]. Le génotypage CYP2D6 est donc
envisagé, dans cette étude, comme une technique d’individualisation
thérapeutique pour les patients susceptibles de développer des
effets indésirables à la nortriptyline et les patients ayant une
forte probabilité de répondre correctement au traitement.
Dans l’étude précitée, les auteurs se sont intéressés au rapport
entre le génotype d’un patient et la concentration plasmatique de
l’antidépresseur. Or, l’un des intérêts de la pharmacogénétique est
d’anticiper la réponse aux traitements antidépresseurs selon des
critères de délai d’action, d’efficacité thérapeutique et de
tolérance clinique.
En 2003, la même équipe a testé la corrélation existant entre le
génotype CYP2D6, les effets indésirables et la discontinuation des
traitements à la paroxétine ou la mirtazapine chez des patients
âgés dépressifs (241 patients ayant une moyenne d’âge de
72,28 ans) [66]. Les résultats montrent qu’il n’existait
pas de différence significative de sévérité des effets indésirables
ou de fréquence de discontinuation des traitements entre les
patients ML ou MI et les patients MR ou MU. Il apparaît
également que ces deux groupes de patients ne présentaient pas de
différence significative de dose journalière globale
d’antidépresseur, d’observance du traitement, de concentration
plasmatique des médicaments et d’évolution clinique de la
dépression, quel que soit le traitement antidépresseur considéré.
Les auteurs observent également qu’il n’existait pas de
corrélation significative entre le génotype CYP2D6, les traitements
concomitants concurrents (inhibiteurs ou substrats du CYP2D6) et la
sévérité des effets indésirables observés. Ainsi, dans ce cas, le
génotype CYP2D6 ne constituerait pas un bon indicateur de
l’efficacité de la paroxétine et de la mirtazapine, en terme
d’apparition d’effets indésirables et de discontinuation du
traitement, dans une population de patients dépressifs âgés.
Par contre, cette étude montre l’intérêt particulier du génotype
HTR2A (récepteur de la sérotonine) que nous aborderons dans le
paragraphe suivant.
En résumé, le lien entre la concentration plasmatique
d’antidépresseur et le génotype CYP2D6 est conservé chez les
personnes âgées, mais peut être modifié par les thérapeutiques
concomitantes. Actuellement, l’étude du génotype CYP2D6 ne permet
pas de prédire les effets indésirables et la discontinuation du
traitement par mirtazapine ou paroxétine.
Les études effectuées chez les personnes âgées sont moins
avancées que celles effectuées dans la population générale et ne
permettent pas de conclure à des indications thérapeutiques basées
sur le génotype CYP2D6 (tableau 1).
Le manque de résultats probants est peut-être dû au choix des
antidépresseurs. En effet, les études effectuées dans la population
générale montrent que le génotype CYP2D6 aurait un plus fort
pouvoir prédictif pour les traitements à base de TCA, or, les
antidépresseurs testés dans les études de Murphy et al. [32, 66] ne
faisaient pas partie de cette catégorie.
De plus, les résultats obtenus ont montré une modification des
concentrations plasmatiques d’antidépresseur par les thérapeutiques
concomitantes, très fréquentes chez les personnes âgées.
Il serait donc judicieux d’analyser, chez ces patients, le
phénotype CYP2D6 qui traduit l’interaction entre le métabolisme
génétiquement programmé et les effets des médicaments associés à
l’antidépresseur.
Tableau 1 Tableau des polymorphismes étudiés chez les
personnes âgées dépressives et principaux résultats obtenus.Table
1. Table of the polymorphisms studied in the depressed elderly
population and the results obtained.
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Polymorphisme étudié
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Bibliographie
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Antidépresseur
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Résultats
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CYP2D6
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Pollock et al., 1992 [56]
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La proportion de phénotypes et la corrélation génotype/phénotype
est conservée dans la population âgée
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Murphy et al., 2001 [32]
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Nortriptyline
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Corrélation négative entre la présence d’allèle mutant et la
concentration plasmatique
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Murphy et al., 2003 [66]
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Pas de corrélation établie entre le génotype et l’apparition
d’effets indésirables
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5HTTLPR
|
Kim et al., 2006 [64]
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Fréquence des génotypes conservée dans la population âgée
|
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Pollock et al., 2000 [83]
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Paroxétine
|
- Génotype ll lié à une diminution du délai d’action
- Pas de corrélation avec le nombre de répondeurs
|
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Nortriptyline
|
Pas de corrélation entre le génotype et le délai d’action ou le
nombre de répondeur
|
|
Murphy et al., 2004 [65]
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Paroxétine
|
- Relation linéaire entre le nombre d’allèle let les effets
indésirables
- Pas de corrélation avec l’efficacité du traitement
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Mirtazapine
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- Relation linéaire entre le nombre d’allèle l et les effets
indésirables
- Pas de corrélation avec l’efficacité du traitement
|
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5HTR2A
|
Murphy et al., 2003 [66]
|
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Fréquence des génotypes conservée dans la population âgée
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Paroxétine
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Relation linéaire entre le nombre d’allèle C et les effets
indésirables
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Mirtazapine
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Pas de corrélation entre le génotype et les effets indésirables
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5HTTLPR et 5HTR2A
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Murphy et al., 2004 [65]
|
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Les effets des polymorphismes s’additionnent mais n’interagissent
pas
|
Le transporteur de la sérotonine
Les antidépresseurs de la catégorie des IRS agissent via
l’inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HTT) ; c’est le
cas, par exemple, de la paroxétine. Ainsi, les variations
génétiques du 5-HTT ont été considérées comme une cible évidente de
l’étude de la pharmacogénétique de la dépression.
Le polymorphisme le plus étudié est celui du promoteur
(5HTTLPR) du gène du transporteur de la sérotonine (SLC6A4). En
effet, cette région du gène est soumise à une variabilité due à une
insertion ou une délétion donnant lieu à deux allèles différents :
la forme longue (allèle l de 528 pb) et la forme courte (allèle s
de 484 pb) [70]. La composition allélique peut alors modifier
l’expression et la fonction du transporteur de la sérotonine
[71-73].
Dans la population générale, les résultats obtenus sont très
contradictoires. Certaines études effectuées dans la population
caucasienne montrent que l’allèle s aurait une implication dans
l’altération de l’efficacité de la fluvoxamine, la paroxétine et
des antidépresseurs de type IRS en général [74-76]. Cet allèle est
également impliqué dans l’apparition d’effets indésirables comme
l’agitation et l’insomnie chez des patients traités par fluoxétine
[77]. Cependant, d’autres études, également menées dans la
population caucasienne, ne sont pas parvenues à mettre en évidence
de relation significative entre le génotype 5HTTLPR et la réponse à
différents antidépresseurs, comme la sertraline ou le citalopram ;
pour cette dernière, l’étude a pourtant été effectuée sur plus de 4
000 patients [78-80]. Les études menées sur des populations de
patients d’origine ethnique différente ont montré d’autres
résultats. Chez les patients coréens et japonais, il apparaît que
la réponse au traitement par IRS serait meilleure dans le cas du
génotype 5HTTLPR ss [64, 81], le potentiel prédictif de ce génotype
étant encore accru lorsqu’il est associé au génotype 5HTT intron 2
ll (autre site de variation du gène de 5-HTT) [64]. On pourrait
donc en conclure que la relation entre le génotype du 5-HTT et la
réponse aux antidépresseurs, dans la population asiatique, est
l’inverse de celle constatée dans la population caucasienne.
Cependant, une étude faite sur des patients chinois montre que le
génotype 5HTTLPR ll induit une meilleure efficacité de la
fluoxamine [82].
La première étude s’intéressant au gène du transporteur de la
sérotonine et à son implication dans le traitement des personnes
âgées par antidépresseur est parue en 2000. Pollock et al. se sont
intéressés au polymorphisme du 5HTTLPR et ont cherché à évaluer le
lien existant entre le génotype 5HTTLPR (ss, sl ou ll) et la
réponse au traitement par paroxétine (IRS) ou nortriptyline
(antidépresseur noradrénergique), chez des patients dépressifs de
plus de 60 ans [83]. Les résultats ont montré qu’il
n’existait pas de différence significative entre les génotypes ll
ou s (ss ou sl) en ce qui concerne le nombre de répondeurs au
traitement par paroxétine ou nortriptyline au bout de
12 semaines. Cependant, les auteurs ont observé que les
patients homozygotes pour l’allèle l répondaient plus rapidement au
traitement par paroxétine par rapport aux patients portant un
allèle s. Cet effet du génotype sur le délai d’action
n’apparaissait pas pour les patients traités par la nortriptyline.
Ainsi, ces résultats mettent en avant l’implication possible du
polymorphisme 5HTTLPR dans le délai d’action des IRS et non dans
celui des antidépresseurs noradrénergiques.
En 2003 et 2004, Murphy et al. ont approfondi l’étude précitée
en testant l’implication des polymorphismes 5HTR2A
(5-HT2A 102 T-to-C impliquant la présence d’allèle C ou
T) et 5HTTLPR touchant le transporteur de la sérotonine sur
l’efficacité de la paroxétine et la mirtazapine, leur induction
d’effets indésirables et la discontinuation de ces traitements
antidépresseurs [65, 66].
Il apparaît que le génotype 5HTR2A est significativement corrélé
aux effets indésirables de la paroxétine et à la discontinuation de
ce traitement chez les personnes âgées. Les résultats montrent
en effet une relation linéaire entre le nombre d’allèles C et la
probabilité de discontinuation du traitement en lien avec des
effets indésirables, les patients ayant un génotype CC présentant
une discontinuation du traitement beaucoup plus importante que les
patients CT ou TT. Cette relation est certainement directement
corrélée au fait que les patients de génotype CC ont développé des
effets indésirables de plus grande sévérité que ceux porteurs
d’autres génotypes. En ce qui concerne le traitement à la
mirtazapine, les auteurs n’ont constaté aucune influence du
génotype 5HTR2A sur la sévérité des effets indésirables et la
discontinuation du traitement [66].
Les résultats de l’étude de 2004 montrent, quant à eux, une
association significative entre le génotype 5HTTLPR et la
discontinuation du traitement à la paroxétine ou la mirtazapine qui
est due à la survenue d’effets indésirables chez les patients âgés
[65]. Cependant, les auteurs ont constaté que l’augmentation du
nombre d’allèles s favorisait l’apparition d’effets indésirables et
accroissait leur sévérité pour le traitement à la paroxétine, alors
que pour le traitement à la mirtazapine, l’allèle l était fortement
corrélé à la discontinuation du traitement. Ainsi, les patients ss
auraient plus de risque que les patients porteurs d’autres
génotypes de développer des effets indésirables sévères s’ils sont
traités par la paroxétine, mais réagiraient plus favorablement au
traitement par mirtazapine, et inversement. En ce qui concerne
l’efficacité des traitements, les résultats sont moins probants
puisque l’équipe n’a mis en évidence qu’un effet modeste du
génotype 5HTTLPR pour le traitement à la paroxétine, et aucune
influence pour le traitement à la mirtazapine.
La combinaison de ces deux études, par l’association de
l’analyse des génotypes 5HTR2A et 5HTTLPR, montre que les effets du
polymorphisme s’additionnent mais n’interagissent pas chez les
patients traités par paroxétine, en ce qui concerne la
discontinuation du traitement [6].
En résumé (tableau 1), les études
effectuées dans des populations de personnes âgées dépressives
montrent qu’il existe un lien entre le nombre d’allèles s du
5HTTLPR, le nombre d’allèles C du 5HTR2A et les effets indésirables
ainsi que l’efficacité du traitement à la paroxétine.
Ces résultats sont semblables à ceux qui ont été obtenus dans
la population générale. Par contre, les auteurs n’ont pu établir de
relation significative entre les génotypes du 5-HTT et la réponse
aux traitements par mirtazapine ou nortriptyline. Cette différence
pourrait s’expliquer par les modes d’action spécifiques de ces
antidépresseurs. En effet, alors que la paroxétine agit par
inhibition du transporteur de la sérotonine, la mirtazapine
possède, elle, une action sérotoninergique et noradrénergique ;
elle entraîne l’augmentation de la libération de la sérotonine via
une stimulation noradrénergique et bloque certains récepteurs de la
sérotonine. Il apparaît alors, comme dans les études sur le
CYP2D6, que l’antidépresseur considéré conditionne le résultat
obtenu et que l’on ne peut pas établir de loi générale concernant
l’implication d’un génotype dans la réponse individuelle à un
traitement antidépresseur quel qu’il soit, chaque molécule ayant
des particularités pharmacologiques, des affinités pour des sites
et des transporteurs différentes.
Discussion
La mise en place d’un traitement « sur mesure » pour les patients
âgés dépressifs n’est pas encore possible aujourd’hui.
Les études effectuées à l’heure actuelle montrent quelques
résultats encourageants, mais de nombreux paramètres restent à
améliorer afin d’augmenter la pertinence des études basées sur la
pharmacogénétique.
Tout d’abord, de nombreux facteurs modifient les résultats
obtenus, même pour un seul gène-cible. Les différences
ethniques, la spécificité de chaque antidépresseur (classe et mode
d’action) ainsi que les pathologies et thérapeutiques concomitantes
sont à prendre en compte pour de telles études.
De plus, il semble intéressant de considérer l’ensemble des
caractéristiques génétiques d’un patient et donc de prendre en
compte son génotype pour différents gènes-cibles. Ainsi Kim et al.
ont montré que les génotypes 5HTTLPR ss et 5HTT intron 2 ll
associés étaient les plus favorables à une réponse aux IRS chez des
patients coréens [64]. On peut imaginer que des recommandations de
posologies d’antidépresseurs pourraient être construites en prenant
en compte un assez grand nombre de gènes impliqués dans la réponse
à ces traitements, ainsi que l’origine ethnique et l’âge du
patient. L’établissement d’un réel traitement « sur mesure » serait
alors atteint.
Les résultats obtenus dans les études précitées sont parfois
contradictoires. Cela peut s’expliquer par les imperfections des
protocoles actuels qui portent souvent sur un faible nombre de
patients et ne contiennent pas de groupe placebo. On peut également
parfois déplorer le mauvais choix du génotype testé par rapport à
l’antidépresseur employé ainsi que l’absence de prise en compte du
phénotype, résultante des interactions gènes gènes et gènes
environnement [18].
Outre les améliorations pouvant être apportées aux protocoles,
il existe de nombreux autres polymorphismes qui peuvent être
étudiés dans le cadre de la mise en place d’un traitement
antidépresseur chez les personnes âgées. En effet, d’autres gènes
candidats ont été étudiés dans la population générale (tableau 2). Par exemple, l’analyse du
polymorphisme des phosphodiestérases PDE9A et PDE11A a montré qu’il
était associé au diagnostic d’épisode dépressif majeur et que les
polymorphismes de PDE1A et PDE11A étaient associés à la rémission
sous fluoxétine et désipramine [84]. Perlis et al. ont également
montré que le polymorphisme du gène de la protéine de liaison de
l’adénosine monophosphate cyclique (CREB1) était associé à
l’apparition d’idées suicidaires après traitement au citalopram,
mais uniquement chez les hommes [85]. L’étude du polymorphisme de
l’interleukine 1β (IL-1β) montre lui aussi une influence positive
du génotype IL-1β-511 TT sur la réponse au traitement par IRS, en
terme de délai d’action et d’efficacité [86]. Enfin, le
polymorphisme Catéchol-O-méthyltransférase Val108/158Met
(COMT) semble lié à la réponse au traitement par certains
antidépresseurs. En effet, des études ont mis en évidence une
rapidité d’action et une efficacité plus importantes de la
mirtazapine pour les patients ayant les génotypes
COMTVal/Val et COMTVal/Met. La réponse à
la fluoxétine est, quant à elle, améliorée chez les hommes porteurs
du génotype COMTVal/Val. Au contraire, la réponse au
traitement par paroxétine n’est pas modifiée par les variations
génotypiques de COMT [87, 88].
Ces résultats restent cependant préliminaires et exigent d’être
approfondis, même s’ils laissent entrevoir de nombreuses
possibilités d’étude de la pharmacogénétique de la dépression, et
en particulier celle de la personne âgée.
Outre les études déjà effectuées, on peut également imaginer que
les recherches pharmacogénétiques impliquant l’analyse de la
totalité du génome d’un individu mèneraient à la découverte
d’autres gènes candidats.
Enfin, il faut également envisager l’utilisation d’autres
méthodes associées à la génétique comme Holsboer le suggère dans
son article paru dans Nature en 2008 [89]. Il propose, entre
autres, de rechercher des biomarqueurs (i.e. métabolites) qui
permettraient de classer les individus par sous-groupes pour un
même diagnostic et qui représenteraient leur capacité à répondre
aux différents traitements.
Tableau 2 Tableau des gènes dont l’association à la
réponse aux antidépresseurs a été testée.Table 2. Table of genes
tested for their association with antidepressants response.
|
Symbole du gène
|
Nom du gène
|
Association à la réponse aux antidépresseurs
|
|
ABCB1
|
Protéine ATP-binding cassette, sous-famille B, membre 1
(p-glycoprotéine)
|
+
|
|
ACE
|
Enzyme de conversion de l’angiotensine
|
+
|
|
COMT
|
Catéchol-O_méthyltransférase
|
++
|
|
CRHR1
|
Récepteur 1 de l’hormone de sécrétion de la corticopropine
|
+
|
|
CYP2D6
|
Cytochrome P450, famille 2, sous-famille 6
|
++
|
|
DRD2
|
Récepteur de la dopamine D2
|
-
|
|
DRD4
|
Récepteur de la dopamine D4
|
-
|
|
FKBP5
|
Protéine de liaison FK506 5
|
++
|
|
GNB3
|
Protéine-G bêta 3
|
++
|
|
HTR1A
|
Récepteur de la sérotonine 1A
|
+
|
|
HTR2A
|
Récepteur de la sérotonine 2A
|
++
|
|
HTR6
|
Récepteur de la sérotonine 6
|
-
|
|
MAOA
|
Monoamine oxydase A
|
-
|
|
NR3C1
|
Récepteur des glucocorticoïdes
|
+
|
|
SLC6A2
|
Transporteur de la norépinéphrine
|
+
|
|
SLC6A4
|
Transporteur de la sérotonine
|
++
|
|
TPH1
|
Tryptophane hydroxylase 1
|
++
|
|
TPH2
|
Tryptophane hydroxylase 2
|
+
|
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