ARTICLE
Auteur(s) : Christian
Derouesné
Université Paris VI, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
Quand on étudie une seule société, on peut faire une œuvre
précieuse… Mais on s’interdit de toute conclusion pour les autres…
Quand on se limite à l’instant présent de la vie d’une société, on
est victime d’une illusion. Car tout est histoire, ce qui a été dit
hier est histoire, ce qui a été dit il y a une minute est histoire.
Mais surtout, on se condamne à ne pas connaître ce présent, car
seul le développement historique permet de soupeser, et d’évaluer
dans leurs rapports respectifs, les éléments du présent. Et très
peu d’histoire… vaut mieux que pas d’histoire du tout.Claude
Lévi-Strauss
L’année célébrant le centenaire de la publication originale
d’Aloïs Alzheimer (1864-1915) en 1907 sur la maladie qui porte son
nom vient de se terminer. La plupart des travaux consacrés à ce
centenaire ont été limités à cette publication en l’isolant des
autres travaux d’Alzheimer qui est ainsi présenté comme le
découvreur génial d’un fléau contemporain. Cette vision tend à
conforter l’idée que la maladie d’Alzheimer constitue une entité
naturelle, clairement définie par des éléments histopathologiques
incontestables et dont le seul problème aujourd’hui se résume à la
découverte du médicament qui empêchera le développement de la
démence. Il s’agit là d’une vision anachronique et d’une
simplification excessive de la pensée d’Alzheimer.
Il n’est pas facile, pour un esprit contemporain, de se placer
dans les conditions de la fin du XIXe et du début du
XXe siècle. La terminologie employée dans la
littérature de cette époque est bien souvent trompeuse car des mots
qui nous sont familiers correspondent à des concepts différents. Il
faut concevoir que les médecins d’alors étaient des
défricheurs : en l’absence de corpus établi, aussi bien pour
la clinique que pour l’anatomie pathologique, leur objectif était
de donner du sens à ce qu’ils observaient, à trier ce qui leur
paraissait important de ce qui ne l’était pas. De ce fait, leurs
exigences nosographiques étaient très éloignées des nôtres et la
lecture de leurs écrits doit se garder de tout anachronisme.
Il n’est pas possible d’aborder l’histoire de la maladie
d’Alzheimer en la détachant de celle de la démence ni de celle
d’Alzheimer. Mais l’histoire de la psychiatrie est complexe :
elle varie selon les auteurs et les pays comme le montre la lecture
comparée, bien souvent divergente, des travaux sur ce sujet de deux
éminents psychiatres et historiens, German E Berrios en Angleterre
[1, 2] et Georges Lantéri-Laura en France [3, 4].
Replacer la description des travaux d’Alzheimer dans leur
contexte historique n’est pas simplement affaire d’historien. Cela
permet de mieux comprendre les questions qui se posent encore
aujourd’hui au sujet de cette maladie.
Le concept de démence
En accord avec Lantéri-Laura [4], il est nécessaire de distinguer
l’histoire du mot de celle du concept auquel il est associé.
Le mot démence
Depuis l’Antiquité, les termes désignant ce que nous appelons la
folie correspondent, d’une part, à la perte de l’esprit, de
l’intelligence et, d’autre part, à des comportements extravagants,
c’est-à-dire hors des normes sociales usuelles. Le terme français
démence n’apparaît qu’au XIVe siècle et son emploi
demeure rare avant le XIXe. On lui préfère le terme de
folie, apparu dès le XIe siècle d’après l’adjectif
fol, lui-même dérivé du latin follis, sac, ballon gonflé d’air. Les
divagations du fol sont ainsi comparées à la dérive d’un ballon
sous l’influence des vents. Le mot démence est emprunté au latin
dementia, perte de l’esprit, de l’intelligence (mens), terme
utilisé pour la première fois, selon le dictionnaire Gaffiot [5],
en - 63 par Marcus Tullius Cicero (106-43 av. JC) dans la
4e catilinaire (4-22) pour fustiger les citoyens qui,
« pervertis par quelque sorte de démence », ont déclaré
la guerre à leur patrie. Démence et folie sont synonymes, décrivant
le fou soit comme ayant perdu l’esprit (mens) soit comme ayant des
comportements extravagants. Cette double acception des termes
désignant la folie, en fait, existait déjà en grec avec, d’un côté,
les mots se référant à la perte de la raison (anoia, paranoia,
aponoia) et, de l’autre, ceux qui désignaient des comportements
aberrants comme mania, dérivé de Manès, personnage d’une comédie
d’Aristophane et qui donne l’adjectif maniakos, insensé, exalté, ou
encore môria, proche du verbe môrianô, agir ou parler follement.
Elle se retrouve dans la plupart des langues européennes.
Le concept de démence
On trouve dans Hippocrate la description de troubles du
comportement lors d’épisodes fébriles sous le nom de phrénitis
(transports, démence, folie) qui donnera en latin phrenesia et, en
français, frénésie. Ce terme correspond, selon la terminologie
actuelle, au delirium, au sens d’état confusionnel. Dans les textes
de l’Antiquité, des descriptions nous évoquent la démence sénile
avec ses troubles de mémoire prédominants. C’est à Galien (131-201)
que l’on attribue la description de la vieillesse comme une maladie
inévitable et incurable (sénilité). En dépit des différents
vocables utilisés pour désigner le fou et la folie-démence, aucun
ne distingue la folie maladie de la folie ordinaire c’est-à-dire
des comportements simplement bizarres, hors des normes sociales
usuelles jusqu’au XVIIIe siècle. Toutefois,
certains « insensés » n’en n’étaient pas moins
considérés, à l’âge classique, comme relevant de la médecine et des
hôpitaux [6]. Il est habituel d’attribuer à Philippe Pinel
(1745-1826) notre conception moderne de la démence. En réalité, le
mérite de Pinel est d’avoir proposé de distinguer la folie
pathologique de la folie ordinaire, en lui donnant un nom
spécifique, l’aliénation mentale [7]. Le terme d’aliénation dérive
du latin alienatio, rupture, éloignement et d’alienus,
étranger : l’aliéné est ainsi en rupture avec lui-même et avec
les autres, il est devenu étranger. Pour Pinel, l’essentiel est
ainsi de distinguer l’aliéné du non aliéné, le malade de l’homme
sain d’esprit. L’aliénation mentale est une maladie, mais une
maladie différente des autres maladies, ce qui justifie
d’hospitaliser et de traiter les aliénés dans des structures
spéciales, les asiles, sous la direction de médecins spécialisés,
les « aliénistes ». Bien que maladie unique, l’aliénation
mentale peut néanmoins revêtir des aspects différents. Pinel en
distingue quatre : la manie, la mélancolie, la démence et
l’idiotie, aspects d’ailleurs susceptibles de se succéder chez un
même malade. La démence n’est donc, pour lui, que l’un des aspects
de l’aliénation mentale et non une entité séparée. Les causes de la
démence relèvent de celles de l’aliénation mentale : elles
sont physiques, mais surtout morales, le dérèglement des passions.
Comme les autres aspects de l’aliénation mentale, la démence relève
ainsi du traitement moral (isolement, appui sur les parties de
l’esprit qui ne sont pas perturbées, travail à l’intérieur de
l’institution). Jean Etienne Esquirol (1772-1840), élève de Pinel,
donne une description plus précise de la démence en mettant en
avant l’affaiblissement de la mémoire et des fonctions
intellectuelles [8]. Bien qu’il la distingue nettement de
l’idiotie, la démence demeure inscrite dans le cadre de
l’aliénation mentale : elle ne constitue pas pour lui une
affection particulière. C’est dans ce sens que le code Napoléon, en
1808, précise qu’un sujet en état de démence ne peut être tenu
comme responsable de ses crimes. On ne saurait donc parler de
sémiologie de la démence dans l’œuvre d’Esquirol.
L’aliénation mentale est reconnue comme une maladie cérébrale,
en accord avec la proposition de Voltaire (1694-1778) dans le
Dictionnaire philosophique (1764) : « Nous appelons folie
cette maladie des organes du cerveau qui empêche un homme
nécessairement de penser et d’agir comme les autres. » Mais, à
cette époque, cette référence au cerveau demeure théorique car
l’anatomie du cerveau et, en particulier, le rôle du cortex
cérébral ne sont établis qu’au cours de la deuxième moitié du
XIXe siècle. Elle doit être comprise dans un sens
philosophique et religieux : elle permet de protéger le statut
de l’âme car « l’âme des fous n’est pas folle ».
La description de la paralysie générale par Antoine Laurent
Bayle (1799-1859) en 1822 constitue un événement important, car
elle apporte la démonstration « malgré l’opinion contraire de
quelques médecins célèbres [comme Pinel ou Esquirol, n.r.], que
l’anatomie pathologique doit nous fournir les matériaux principaux
pour la solution du problème des maladies mentales » [9].
Bayle rapporte la paralysie générale (ainsi dénommée du fait de
l’affaiblissement à la fois de l’esprit et de la motricité) à une
inflammation des méninges, visible à la seule inspection. Elle ne
remet pas pour autant en question la thèse de l’aliénation
mentale : la paralysie générale devient dès lors « une
espèce particulière d’aliénation mentale » définie par sa
sémiologie et l’« inflammation chronique des enveloppes du
cerveau ».
A partir de cette époque, deux écoles, en France et en Allemagne
vont s’opposer sur l’origine des maladies mentales. Les uns, dans
la tradition de l’aliénation mentale, privilégient l’origine
psychologique (les psychistes), les autres insistent sur les
lésions du cerveau (les organicistes). L’importance et
l’hétérogénéité du cortex cérébral ne sont toutefois établies que
dans le dernier quart du siècle, époque dans laquelle se mettent en
place la sémiologie neurologique et l’histopathologie du cerveau
avec l’apparition des méthodes de fixation par l’alcool puis par le
formol et des premières colorations.
La sémiologie de la démence proprement dite n’est réellement
développée qu’au milieu du XIXe siècle, lorsque le
paradigme de l’aliénation mentale cède progressivement la place à
celui de maladies mentales, comprises comme des affections
distinctes les unes des autres sur le modèle médical développé par
l’Ecole de Paris, notamment avec les travaux de Jean-Pierre Falret
(1794-1870) [10]1. Si la paralysie
générale est considérée alors comme une maladie définie dont
l’origine syphilitique est admise, mais non encore démontrée, ce
n’est pas le cas de la démence. L’entrée « Démence » dans
le dictionnaire de Dechambre (1882), écrite par Benjamin Ball
(1833-1893), le premier titulaire de la chaire des maladies
mentales et de l’encéphale en 1877, et Etienne Chambard, peut être
considérée comme le point de départ du concept de démence tel qu’il
est utilisé au XXe siècle [11]. Son tableau associe
des troubles de la mémoire, des troubles du langage et du jugement.
La démence, écrivent ces auteurs, « n’est ni une entité
morbide ni une affection primitive. C’est l’expression clinique,
variable selon les conditions qui la déterminent, d’une déchéance
progressive des fonctions de la vie psychique ; la chronicité
et l’incurabilité en sont les deux caractères principaux ce qui la
distingue des autres déchéances intellectuelles et morales,
passagères et curables. » Ball distingue les démences
organiques, c’est-à-dire immédiatement subordonnées à des lésions
matérielles des centres nerveux, des démences toxiques (alcool…) et
des démences causées par une « diathèse névropathique »
qui comprennent, d’une part, les démences liées aux
« névroses » (ce terme désigne alors des maladies
nerveuses sans lésions décelables comme la maladie de Parkinson ou
l’épilepsie) et, d’autre part, les démences consécutives aux
affections mentales comme les délires chroniques (démences
vésaniques). Les démences organiques sont représentées par la
paralysie générale et la démence sénile (simple ou compliquée de
délires généraux ou partiels) d’un côté et, de l’autre, par la
démence apoplectique avec lésions en foyers.
Le terme de démence recouvre donc, depuis la fin du
XIXe siècle jusqu’aux années 1980, un syndrome
clinique caractérisé par un affaiblissement global des fonctions
intellectuelles. La parution du DSM-III en 1980, va profondément
modifier le concept, car la démence n’est plus définie par le
déficit de l’intelligence et ses fonctions les plus élevées
(jugement, pensée abstraite), mais par un déficit mnésique associé
à au moins un autre déficit des fonctions supérieures, d’intensité
suffisante pour retentir sur la vie quotidienne. La nouvelle
définition, par ailleurs, exige une origine organique, rejetant
ainsi la notion de démences consécutives aux affections mentales
(les anciennes démences vésaniques).
Aloïs Alzheimer
Il naît à Markbreit, petite ville de Franconie dans laquelle son
père est notaire. Sa famille se rend ensuite à Aschaffenburg où son
oncle est curé. Ses études de médecine le conduisent à Berlin,
Würtzburg et Tübingen. Il est initié à l’histologie par Rudolph
Adolph Kölliker (1817-1905) qui patronne sa thèse de médecine en
1888 sur les glandes de l’oreille secrétant le cerumen. Rien ne
semble le prédisposer à la psychiatrie. A la fin de ses études, il
accompagne pendant 5 mois, comme médecin personnel, une femme
atteinte de troubles mentaux [12]. Nous ne savons rien de plus sur
cet épisode qui pourrait être à l’origine de son orientation vers
la psychiatrie. En effet, dès son retour, Alzheimer postule pour
une place de médecin assistant à l’hôpital psychiatrique de
Frankfort. Cet hôpital, créé par Heinrich Hoffmann (1809-1894),
célèbre auteur de contes pour enfants, est dirigé par Emil Sioli
(1852-1922), élève de Wilhelm Griesinger 1817-1868), parangon des
organicistes. Griesinger, bien que partisan de l’unicité de
l’aliénation mentale, pense que l’étude du cerveau peut permettre
une meilleure connaissance de ses diverses formes. Franz Nissl
(1860-1919), assistant de Bernhard von Gudden (1824-1886), le
médecin personnel de Louis II de Bavière qui a partagé son destin
tragique, rejoint les deux hommes comme médecin chef adjoint
quelques mois plus tard. Tous trois participent à la modernisation
de l’asile, en appliquant notamment le principe de no-restraint, la
balnéothérapie, en organisant un laboratoire d’anatomie
pathologique et en fondant une colonie d’aliénés à proximité de
l’hôpital. La rencontre d’Alzheimer avec Nissl, qui l’initie aux
techniques histologiques du cerveau, est décisive. Mais, à
Franckfort, il est également en contact avec Carl Weigert
(1845-1904), Paul Ehrlich (1854-1915) et Ludwig Edinger (1855-1919)
qui travaillent à l’Institut d’anatomie pathologique Seckenberg. En
1900-1901, Korbinian Brodmann (1868-1918) rejoint l’asile de
Frankfort et l’introduit à l’anatomie histologique topographique.
En 1894, à la demande de Wilhelm Erb (1840-1921), Alzheimer se
rend en Algérie pour rapatrier un des patients de ce dernier, homme
d’affaires, qui avait accompagné, avec sa femme, une mission
scientifique en Algérie et dont l’état s’était aggravé [13]. Sur le
retour, à Saint Raphaël, le patient meurt. Une amitié se développe
entre Alzheimer et la veuve du patient, Cäcilia Simonette Nathalie
Geisenheimer, et, quelques mois plus tard, « cette femme
courageuse prend l’initiative de lui proposer un avenir
commun » [14]. Le mariage civil a lieu en 1894, mais le
mariage religieux n’est célébré qu’en 1895, juste avant la
naissance de leur premier enfant, le temps que Cäcilia, de
confession juive, se convertisse à la religion catholique. Ce
mariage assure à Alzheimer une indépendance financière qui lui
permet d’accepter des postes peu ou pas rémunérés à Heidelberg puis
à Münich. Cäcilia meurt en 1901 après avoir donné naissance à deux
autres enfants. Alzheimer ne se remariera pas, sa sœur assurant la
gestion de son foyer et l’éducation des enfants.
Après la mort de sa femme, Alzheimer n’envisage pas une carrière
universitaire et pose sa candidature au poste de directeur d’un
établissement psychiatrique de province. Cette candidature est
repoussée. Aussi, en 1903, lorsque Nissl, qui avait rejoint, en
1895, Emil Kraepelin (1856-1926), un autre élève de von Gudden,
mais aussi de Wilhelm Wundt (1832-1920), le fondateur de la
psychologie scientifique, à la clinique de psychiatrie de
Heidelberg, lui demande de le rejoindre, il part pour diriger le
laboratoire d’anatomie pathologique avec un poste d’assistant
scientifique. Il y reste à peine le temps de préparer sa thèse
d’habilitation car il suit Kraepelin, appelé à inaugurer la
nouvelle clinique psychiatrique de Münich en 1903. Son activité est
dès lors principalement axée sur la recherche, même s’il doit
souvent remplacer Kraepelin dans ses tâches médicales. La renommée
de Kraepelin, mais aussi celle d’Alzheimer attirent, dans ce
laboratoire parfaitement équipé, de nombreux collaborateurs venus
d’Allemagne comme Hans Gerhard Creutzfeldt (1885-1964), Alfons
Maria Jakob (1884-1931), Friedrich Heinrich Lewy (1885-1950),
d’Italie (Gaetano Perusini, 1879-1915 ; Francesco
Bonfiglio ; Hugo Cerletti, 1877-1963), d’Espagne (Nicolas
Achucarro, 1880-1918 ; Gonzalo Rodriguez Lafora, 1887-1971),
de Pologne (Teofil Simchowicz).
En 1912, contre l’avis de Kraepelin qui craint que cela ne nuise
à son activité scientifique, il accepte le poste de professeur,
directeur de la clinique de neurologie et de psychiatrie de
Breslau, où il succède à Karl Bonhoeffer (1868-1948), lui-même
successeur de Carl Wernicke (1848-1904). Sa santé se détériore
alors progressivement et il meurt d’urémie trois ans plus tard, en
1915.
Alzheimer laisse une œuvre très importante qu’il est aussi
injuste de limiter à la « découverte de sa maladie » que
de restreindre l’apport de Babinski à la neurologie à son seul
signe.
Ses publications couvrent un large champ et concernent
différents aspects cliniques, organisationnels et médicolégaux de
la psychiatrie. Dans son travail clinique, il a reconnu avoir été
influencé particulièrement par la pensée de Sioli et, plus tard,
par celle de Kraepelin. Pour ce dernier, les maladies mentales sont
des entités naturelles qui se distinguent les unes des autres par
leur sémiologie et par leur évolution, mais aussi par la
localisation des perturbations du cortex cérébral qui les
sous-tendent [15]. Cet attachement de Kraepelin à la thèse
localisationniste se traduit en 1918 par la fondation d’un
laboratoire de recherche sur l’histologie topographique du cortex
qu’il confie à Korbinian Brodmann, dont le livre sur la
cytoarchitectonie du cortex cérébral a été publié en1909.
Une partie importante des recherches d’Alzheimer sur
l’histologie normale et pathologique du cerveau est publiée dans
les six volumes des Nissl-Alzheimer histologische und
histopathologische Arbeiten. Par ailleurs, Alzheimer est
cofondateur du journal Zetschrift für Neurologie und Psychiatrie en
1909 dont il est également l’éditeur et le rédacteur pour la
psychiatrie.
En 1909, Perusini, un de ses collaborateurs, écrit :
« Le but principal des recherches menées dans le laboratoire
d’Alzheimer est l’étude de l’anatomie pathologique des
psychoses » [16]. Alzheimer s’intéresse ainsi aux lésions
cérébrales observées dans l’épilepsie, l’idiotie, le delirium, la
démence précoce, la psychose maniaco-dépressive… Mais ce qui nous
apparaît aujourd’hui comme ses plus importantes contributions,
avant 1907, concerne la démence artérioscléreuse, la démence sénile
et la paralysie générale.
Démence vasculaire et démence sénile
Dans un article de 1895, Alzheimer sépare l’atrophie
« artériosclérotique » de la paralysie générale à propos
de douze cas [17]. Il souligne les différences cliniques et
anatomopathologiques entre ces deux affections. Au plan de
l’anatomie pathologique, les lésions de la démence
artériosclérotique n’ont pas la même diffusion que celles de la
paralysie générale ou de la démence sénile ou de leurs formes
précoces (von der diffusen paralytische Veränderunggen wie auch
denen der Dementia senilis und der ihren Frühformen). Cet article,
avec celui d’Otto Ludwig Binswanger (1852-1929) [18, 19], apporte
la confirmation de l’isolement par Maurice Klippel (1858-1942), en
France en 1891 [20], au côté de la paralysie générale pure et de la
paralysie générale arthritique associant des lésions vasculaires à
celles de la paralysie générale, de la pseudo-paralysie
arthritique, dans laquelle les lésions sont purement vasculaires.
Dès cet article de 1895, il est évident qu’Alzheimer reconnaît
l’existence de formes précoces de la démence sénile, fait
curieusement ignoré de ses exégètes.
En 1898, il publie un article consacré aux différents tableaux
de la démence sénile et à leur diagnostic [21]. A cette époque, les
lésions dégénératives séniles sont mal connues et la démence des
sujets âgés est rapportée à un défaut d’irrigation du cerveau du
fait de l’artériosclérose des artères cérébrales. Ainsi, Marcé, en
1863 [22], avait fait remarquer que l’âge n’est pas une explication
suffisante de la démence sénile, mais que « dans l’immense
majorité des cas, le point de départ est une attaque d’apoplexie ou
se rattache à l’existence d’un ramollissement à forme chronique et
progressive » lié à « l’infiltration graisseuse de la
paroi des capillaires qui provoque l’atrophie des éléments
nerveux. » Alzheimer se range donc à cette théorie et rattache
la démence sénile à l’artériosclérose. Toutefois, il est frappé par
l’existence d’un cas de démence présénile dans lequel existaient de
sévères altérations atrophiques des cellules ganglionnaires, mais
sans artériosclérose. Il s’agit donc vraisemblablement d’un cas
analogue à celui d’Auguste D, qui n’est pas cité par la suite, mais
qui peut expliquer l’intérêt particulier qu’il porte à cette
patiente.
Ces travaux d’Alzheimer sont abondamment cités dans le chapitre
Démences, écrit par Theodor Ziehen (1862-1950) de Berlin, dans le
Traité international de psychologie pathologique publié sous la
direction André Marie (1897-1974) en 1911 [23].
La paralysie générale
Sa thèse d’habilitation, en 1904, sur l’apport de l’histologie au
diagnostic différentiel de la paralysie générale repose sur l’étude
170 cas, dont 26 sont exposés en détail, et comprend de nombreuses
planches et illustrations [24]. Il est surprenant qu’il n’ait pas
rencontré de cas analogue à celui qu’il avait signalé dans son
article de 1898 ou à celui d’Auguste D. Il semble, en fait, que les
cas de sa thèse proviennent de Frankfort où il n’avait pas accès à
la coloration de Bielchowski, publiée en 1902, coloration qui lui
permet d’identifier les anomalies histopathologiques mentionnées
dans sa communication de 1906.
Ce travail sur la paralysie générale est également largement
cité dans le traité d’André Marie.
La « maladie d’Alzheimer » : anatomie d’une
naissance
Une grande partie de la littérature concernant l’histoire de la
maladie d’Alzheimer se base uniquement sur la publication de la
communication présentée par Alzheimer en décembre 1906 à la
52e réunion de la Société des psychiatres de l’Allemagne
du Sud-Ouest et publiée en 1907 et méconnaît à la fois ses travaux
antérieurs et l’article essentiel de 1911. Selon cette
interprétation, Alzheimer est le découvreur génial d’une maladie
spécifique identique à celle que nous connaissons aujourd’hui.
Cette thèse résiste mal à l’analyse historique. Berrios fait
justement remarquer que deux approches historiques de la nosologie
peuvent être opposées. Dans l’une, les maladies sont des entités
naturelles que le chercheur découvre à l’image d’une plante
nouvelle qui trouve place dans le catalogue des espèces. Dans
l’autre, le chercheur, à l’image du sculpteur, donne une forme
clinique à la réalité en fonction de ses propres vues. La première
vision est essentialiste, la seconde constructiviste, dynamique, et
propose un modèle qui évolue avec la progression des idées et des
connaissances. Cette opposition n’a pas qu’un intérêt
historique : elle a des conséquences sur notre attitude
actuelle face à la maladie d’Alzheimer.
L’article de 1907
Il s’agit de la publication in extenso de la communication
présentée par Alzheimer quelques mois plus tôt [25]. L’article est
donc assez bref et relate l’histoire d’une femme de 51 ans qui
a présenté une altération progressive de la mémoire avec
désorientation, associée à des troubles du comportement (jalousie,
hallucinations auditives, agitation) et à une « incapacité de
comprendre la situation ». L’examen clinique met en évidence
un déficit massif de la mémoire avec oubli à mesure, et des
troubles du langage. L’examen du cerveau, effectué après quatre ans
d’évolution, montre une atrophie cérébrale diffuse et un certain
degré d’athérosclérose des gros vaisseaux cérébraux. L’étude
histologique met en évidence des altérations des neurofibrilles,
assemblées en épais faisceaux et des petits foyers miliaires
constitués d’une substance anormale et disséminés dans les couches
superficielles du cortex. La conclusion d’Alzheimer est la
suivante : « En résumé, nous avons visiblement affaire à
un processus pathologique particulier. Des processus particuliers
de ce genre, on en a recensé un assez grand nombre ces dernières
années. Cette observation indique que nous ne devrions pas nous
contenter de faire entrer, au prix d’énormes efforts, tous les cas
cliniques douteux dans l’un des groupes de maladies que nous
connaissons. Il ne fait aucun doute qu’il existe beaucoup plus de
maladies psychiques que nos manuels n’en mentionnent. Dans certains
cas, c’est l’examen histologique qui permettra d’établir la
singularité du cas. Cela nous permettra aussi, peu à peu, d’isoler
cliniquement certaines maladies au sein des vastes groupes de nos
manuels, et de définir plus nettement ces maladies au plan
clinique. »
Si on s’en tient à ce seul article, la thèse d’une maladie
spécifique découverte par Alzheimer paraît légitime d’autant
qu’elle s’inscrit dans les idées de Kraepelin qui considérait les
maladies mentales comme des entités naturelles. Cette
interprétation est largement représentée aujourd’hui. Elle va
jusqu’à générer des contresens dans la traduction du titre allemand
(eigenartig traduit en anglais par unique !) et une
indignation parfaitement anachronique, face au fait que la
présentation de « cette découverte essentielle, qui représente
un nouveau paradigme des maladies mentales » n’ait suscité
aucune discussion de la part des membres de la Société des
psychiatres, plus préoccupés par les rapports de la psychiatrie
avec la psychanalyse naissante. La symptomatologie clinique de
cette patiente n’a, en fait, été publiée de façon précise que dans
l’article de Perusini en 1909 [15]. La redécouverte du dossier
manuscrit original en 1995 n’a guère apporté d’éléments nouveaux
[26]. En revanche, une reprise de l’analyse des lames a été
possible et a permis de confirmer les données d’Alzheimer, mais
également d’effectuer une étude génétique qui a montré la présence
d’un double allèle e3 de l’apolipoprotéine E et l’absence de
mutation sur le gène de l’APPP (les autres sites n’ont pas été
testés du fait de la petite quantité de tissu cérébral disponible)
[27, 28].
De 1907 à 1910
Ces années apportent trois publications marquantes. La première est
l’article publié en 1907 par Oskar Fisher [29], psychiatre
travaillant à Prague avec Arnold Pick (1851-1924). Fischer y décrit
les « nécroses miliaires » avec prolifération nodulaire
des neurofibrilles comme caractéristiques de la démence sénile,
plus précisément d’une forme de celle-ci, la presbyophrénie. Très
justement, il signale que ces « nécroses miliaires » sont
identiques à ce qu’avait décrit Emil Redlich (1866-1930) en 1898
sous le nom de « sclérose miliaire » dans deux cas de
démence sénile [30]. Fischer décrit également les altérations
neurofibrillaires autour de la plaque. Cet article est d’une grande
importance car il montre que les lésions considérées par Alzheimer,
en 1907, comme les stigmates d’un processus spécifique, distinct de
la démence sénile, sont en fait communes avec celle-ci et que les
« plaques » étaient déjà connues sous le nom de sclérose
miliaire.
La seconde publication est celle de Perusini, collaborateur
d’Alzheimer, en 1909 [15]. Perusini publie le détail de quatre cas
qui comprennent, en fait, l’observation publiée en 1908 par
Bonfiglio [31], un autre collaborateur d’Alzheimer, le cas
d’Auguste D et deux nouvelles observations. Il conclut :
« Ce processus pathologique rappelle à de nombreux égards ce
que l’on observe dans la démence sénile. Mais dans nos cas, les
altérations sont beaucoup plus sévères, bien qu’il s’agisse pour
une part d’affections préséniles… Il faut laisser le soin à la
recherche future d’accumuler les contributions casuistiques qui
permettront de délimiter plus précisément le tableau symptomatique
et les altérations histologiques de ces formes de maladie, et
d’établir si elles ont un rapport étiologique avec les années de
l’involution. »
Kraepelin et le baptême de la maladie d’Alzheimer
C’est donc à ces quatre cas que Kraepelin attribue le nom de
maladie d’Alzheimer dans la 8e édition de son
traité de psychiatrie en 1910, à la fin du chapitre sur les
affections séniles [32]. Après avoir repris la description clinique
et neuropathologique de ces cas, Kraepelin conclut « La
signification clinique de cette maladie d’Alzheimer demeure
incertaine pour l’instant. Les découvertes anatomiques paraissent
indiquer que nous avons affaire à une forme particulièrement sévère
de démence sénile, mais le fait que l’affection commence parfois
dès la fin de la quarantaine contredit d’une certaine manière cette
hypothèse. Les cas de ce genre suggèrent aussi un senium praecox,
mais il s’agit peut-être d’un processus pathologique particulier,
plus ou moins indépendant de l’âge. En tout cas, le tableau
clinique, avec la démence extrêmement sévère, la profonde
altération du langage, les symptômes spastiques, les crises, se
distingue très nettement de la presbyophrénie qui accompagne
habituellement les modifications corticales purement séniles. Il
existe peut-être des rapports avec l’un ou l’autre des tableaux qui
ont été décrits dans le chapitre sur les affections
préséniles. » Cette attribution par Kraepelin à ces quelques
observations du nom de maladie d’Alzheimer a suscité des
commentaires et interprétations variés, les uns tirant le texte
dans le sens d’une adhésion à l’existence d’une maladie spécifique,
les autres trouvant des motivations extra scientifiques à cette
décision [33-38].
L’article de 1911
Cet article essentiel est très souvent passé sous silence alors que
non seulement il éclaire la pensée d’Alzheimer, mais aussi parce
qu’il contient l’affirmation claire de la séparation des processus
vasculaire et sénile ainsi que la description initiale des
anomalies histopathologiques de ce qui deviendra la maladie de
Pick.
A l’opposé de celui de 1907, cet article présente une
description précise de la clinique d’un patient de Kraepelin,
Johannes F, dont les troubles avaient débuté à 54 ans et
comportaient un déficit majeur de la mémoire associé à des troubles
aphasiques, apraxiques et agnosiques présents dès le début de la
maladie [39]. L’examen neuropathologique montre une atrophie très
importante des lobes frontaux, mais prédominant sur les lobes
pariétaux et temporaux. L’étude histologique met en évidence un
nombre considérable de plaques disséminées dans le cortex
qu’Alzheimer désigne encore par des noms différents (Drusen,
Herdchen, Fischerische Plaques, Plaques, Senilen Plaques), mais pas
une seule dégénérescence neurofibrillaire ! Cette absence ne
gêne nullement Alzheimer pour rattacher ce cas aux précédents.
C’est d’ailleurs dans cet article qu’Alzheimer fournit des
illustrations des dégénérescences neurofibrillaires, mais qui
proviennent d’autres cas. Il note encore la discordance entre
l’abondance des plaques, la sévérité des signes cliniques et la
préservation de l’architecture du cortex. Il en conclut que les
plaques ne peuvent expliquer les symptômes. En reconnaissant le
mérite de Fischer d’avoir souligné l’importance de ces plaques dans
la démence sénile, il écrit « Il ne fait vraiment aucun doute
que les plaques observées dans ces cas particuliers correspondent,
pour tous les points de vue essentiels, à celles que nous trouvons
dans la démence sénile. » Plus loin « Il semble donc y
avoir toutes sortes de passerelles entre ces affections préséniles
et les cas typiques de démence sénile. Des cas analogues
surviennent manifestement dans le senium avancé ; ce n’est
donc pas une affection exclusivement présénile et il y a des cas de
démence sénile qui ne se distinguent pas de ces observations pour
ce qui est de la sévérité de l’affection. » La paralysie
générale nous apprend que ni l’âge d’apparition, ni la localisation
des lésions ne permettent de conclure à un processus pathologique
différent. « En conséquence, il semble ne rester aucune raison
vraiment sérieuse de considérer que ces cas sont causés par un
processus pathologique particulier. Ce sont des psychoses séniles,
des formes atypiques de démence sénile. » On conçoit le
caractère troublant de cet article, d’une part, parce qu’il remet
en question la thèse de la découverte d’une nouvelle maladie et,
d’autre part, du fait de l’absence d’anomalies neurofibrillaires
qui sont une partie intégrante de la définition histopathologique
actuelle de la maladie et communément considérées comme l’origine
des symptômes. Le réexamen des documents neuropathologiques
originaux de ce cas a été également possible [40, 41] : il a
confirmé en tous points les constatations d’Alzheimer et, en
particulier, l’absence de DNF (mais l’étude des régions
hippocampiques n’était pas disponible). L’étude génétique, par
ailleurs, a montré, comme chez Auguste D, un double allèle e3 du
gène de l’apolipoprotéine E et a été également limitée au gène de
l’APPP qui ne présentait pas de mutation.
Dans cet article, par ailleurs, Alzheimer affirme sans ambiguïté
« ce que j’ai souligné depuis longtemps c’est… que la démence
sénile et l’artériosclérose cérébrale sont fondamentalement des
processus différents », en accord donc avec la distinction
établie en France par Klippel et Jean Lhermitte en 1905 entre
démences séniles vasculaires et « démences séniles
pures » [42].
Alzheimer ne reviendra pas après 1911 sur la question des
démences.
Une individualisation difficile
L’individualisation de la maladie d’Alzheimer ne se fait pas sans
difficultés, face à la démence sénile, à la démence
artérioscléreuse et à la maladie de Pick.
Maladie d’Alzheimer et démence sénile
Nous avons vu que le débat initial sur l’attribution de ces cas
soit au processus dégénératif sénile soit à un processus
particulier, distinct du processus sénile, semble trouver sa
réponse dans l’article de 1911 qui prend nettement position en
faveur d’une forme atypique, précoce du processus sénile
dégénératif. Cet article est celui qui est le plus souvent cité
dans la littérature de l’époque dans laquelle la maladie
d’Alzheimer (MA), est considérée comme témoignant, non d’un
processus particulier, mais d’une forme précoce de démence sénile
(senium praecox) caractérisée, cliniquement, par l’existence de
troubles aphaso-agnoso-apraxiques présents dès le début de
l’affection et, anatomiquement, par la présence de plaques séniles
et d’« altération neurofibrillaires d’Alzheimer ». Les
premières observations sont allemandes (Lafora, 1911 [43] ;
Bielchowski 1911 [44] ; Schnitzler 1911 [45]). En 1912,
Salomon Fuller, aux Etats-Unis, recense 12 cas publiés [46]. Dans
le traité d’André Marie, publié en 1911, Theodor Ziehen mentionne
les travaux d’Alzheimer sur la démence sénile, mais ne cite pas la
maladie d’Alzheimer [23]. La première publication anglaise date de
1913 [47]. En France, dès 1913, plusieurs publications sont
consacrées à la MA. Elles sont le fait de Bessière [48] qui la
confond avec la presbyophrénie, des russes Hakkebousch et Geier
[49] et du polonais Simchowicz [50] auquel on doit le terme de
plaques séniles, utilisé pour souligner que ces plaques ne sont pas
spécifiques d’un processus particulier car elles se rencontrent
dans toutes sortes de psychoses chez les sujets âgés et, également,
chez des sujets âgés sains : elles relèvent donc du processus
sénile. En 1914, Truelle rapporte deux cas anatomocliniques [51].
En 1923, Lhermitte et Nicolas [52] rattachent à la maladie
d’Alzheimer un cas clinique particulier par l’existence d’une
cécité corticale, observation qui est reprise dans la thèse de Jean
Cuel [53] en 1924 sous la direction de Henri Claude. La même année,
Henri Dubruille [54], à Lille, dans sa thèse dirigée par Raviart et
Nayrac (1899-1973), propose déjà de réunir la maladie d’Alzheimer
et la démence sénile sous le nom de dégénérescence argyrophile. En
1924, Lhermitte et Nicolas, dans leur classification des démences
séniles [55], opposent les démences séniles simples aux démences
séniles complexes dans lesquelles ils rangent la maladie
d’Alzheimer au côté de la presbyophrénie. Delay et Brion, en 1962
[56], restent fidèles à cette description séparant la maladie
d’Alzheimer présénile de la démence sénile, essentiellement sur des
critères cliniques.
Dans les années 1970, un renversement complet est effectué sous
l’influence des auteurs anglo-saxons qui réunissent, sur des
critères neuropathologiques, la MA et la démence sénile. Ils
proposent, pour éviter le caractère imprécis du terme de démence
sénile qui se réfère tantôt à un processus dégénératif spécifique
de la sénilité tantôt à un syndrome démentiel d’origine diverse
survenant chez les sujets âgés, de distinguer une démence sénile de
type Alzheimer, définie par les mêmes critères histopathologiques
que la MA [57]. La MA n’est plus ainsi une forme précoce ou
atypique du processus sénile. Elle relève d’un processus spécifique
dont la démence sénile de type Alzheimer n’est que la forme la plus
fréquente, ce que souligne l’évolution de la terminologie actuelle
de MA à début précoce et à début tardif.
Maladie d’Alzheimer et démence vasculaire
En dépit des travaux d’Alzheimer et d’Otto Binswager en Allemagne
et de Klippel et Jean Lhermitte en France qui établissaient une
distinction nette entre processus dégénératif et vasculaire, cette
distinction sera longtemps remise en cause, notamment du fait de
l’intrication des deux processus chez les sujets âgés, déjà
soulignée par Kraepelin. Kraepelin, dans l’édition de 1904 de son
traité, écrit que « les formes (cliniques et anatomiques) où
les affections séniles et artériosclérotiques [sont] réellement
mélangées [ne sont] pas du tout rares ». La thèse de l’origine
vasculaire, hémodynamique, de la démence sénile persiste longtemps
sous la forme de l’insuffisance circulatoire cérébrale chronique et
connaît, dans les années 1950, une nouvelle jeunesse après le
développement de l’artériographie des vaisseaux cérébraux qui
mettent en évidence la fréquence des sténoses carotidiennes ou des
artères intracrâniennes. Cette thèse est récusée par Hachinski et
al. en 1975 [58] qui soulignent l’impact essentiel de la nécrose
tissulaire, d’où la modification de la terminologie, la démence
artériosclérotique devenant la démence par infarctus multiples
(multi-infarct dementia). Les ambiguïtés vont néanmoins persister
sous deux formes. La fréquence des démences mixtes, soulignée en
France par Delay et Brion [56] puis, en Angleterre, par Tomlinson
et al. [57] rend difficile de faire la part de ce qui revient au
processus dégénératif et au processus vasculaire, d’où les
problèmes de classification de ces observations et de
l’appréciation de la fréquence des démences vasculaires. Par
ailleurs, la mise en évidence des lésions diffuses de la substance
blanche par l’imagerie cérébrale a remis en honneur l’intervention
d’un facteur hémodynamique. Une autre ambiguïté vient de l’impact
des facteurs vasculaires sur la MA : il est parfaitement
démontré que les lésions vasculaires favorisent l’apparition de la
démence, donc le nombre de cas diagnostiqués puisque les critères
diagnostiques de la MA requièrent la présence d’une démence. Le
traitement des facteurs de risque vasculaire (notamment
l’hypertension artérielle), en diminuant la présence ou l’intensité
des lésions vasculaires cérébrales retardent l’apparition de la
démence, mais il n’existe aucun élément permettant de leur
attribuer une quelconque action sur le processus pathologique.
Maladie d’Alzheimer et maladie de Pick
Entre les années 1892 et 1906, Arnold Pick (1851-1914), décrit des
atrophies lobaires chez des patients présentant une atrophie sénile
avec aphasie, mais ses observations sont purement macroscopiques
[59]. Alzheimer, dans l’article de 1911, rapporte l’examen
histologique de deux cas d’atrophie lobaire. Il constate l’absence
de plaques séniles et d’altérations neurofibrillaires. En revanche,
il met en évidence des inclusions neuronales argentophiles et des
cellules ayant une forme particulière (cellules ballonnées),
lésions qui seront décrites ultérieurement comme corps et cellules
de Pick. Ces altérations histopathologiques se rencontrent
particulièrement dans les atrophies frontotemporales et seront
considérées comme spécifiques de ce qu’Onari et Spatz nomment
maladie de Pick en 1926 [60]. Il en résulte une double confusion.
Le terme de maladie de Pick est tantôt appliqué aux atrophies
lobaires, sans considération histologique, tantôt à cette forme
d’atrophie frontotemporale présentant des altérations
histopathologiques caractéristiques. Comme ces lésions ont été
décrites par Alzheimer et que l’histopathologie des atrophies
lobaires est diverse (tantôt elles ne présentent pas de signes
histopathologiques spécifiques, tantôt on observe des lésions de
type Alzheimer ou de type Pick), beaucoup d’auteurs ont conclu
qu’il n’était pas possible de distinguer ces deux affections du pré
senium, certains ayant été jusqu’à proposer de les réunir comme
relevant d’un même processus abiotrophique. En France, les travaux
de Delay, Brion et Escourolle ont montré, dès le début des années
1960, qu’il était parfaitement possible de distinguer ces deux
maladies en fonction de leur sémiologie. Néanmoins, en 1980, dans
le DSM-III, le terme général de démence dégénérative primaire est
utilisé face aux démences vasculaires car « presque toutes ces
démences sont liées à une maladie d’Alzheimer et que la
confirmation de la maladie d’Alzheimer et de la maladie de Pick
repose en grande partie ou entièrement sur les données
histopathologiques… » [61]. Il faut attendre la publication en
1984 des critères diagnostiques de la NINCDS-ADRDA et les éditions
ultérieures de la classification du DSM pour que soient mentionnés
des critères spécifiques pour la MA. La maladie de Pick reste
définie, dans le DSM-IV, par ses critères histopathologiques. De ce
fait, aucun critère diagnostique n’est proposé puisque
« cliniquement, elle ne peut souvent pas être distinguée de
certaines formes atypiques de la maladie d’Alzheimer ou d’autres
démences affectant les lobes frontaux [62]. »
En résumé, les travaux d’Alzheimer ont joué un rôle
essentiel dans la compréhension des démences, en particulier dans
l’isolement de la démence vasculaire à partir de la paralysie
générale d’une part, du processus dégénératif sénile, d’autre part.
Certes, la paternité des plaques séniles ne lui revient pas et
celle des anomalies neurofibrillaires est certainement à partager,
notamment avec Fischer. Il n’en reste pas moins que ses travaux ont
fortement contribué à la démonstration de l’existence de démences
purement dégénératives. De plus, c’est bien lui le premier qui a
décrit les altérations histologiques de la maladie de Pick.
Qu’en est-il de la position d’Alzheimer et des auteurs de
l’époque sur la spécificité de la maladie d’Alzheimer définie par
Kraepelin ? La réponse est plus complexe. En 1907, Alzheimer
pense avoir mis en lumière un processus spécifique caractérisé par
la présence des plaques séniles et des altérations
neurofibrillaires. Toutefois, après la publication de Fischer,
l’existence d’un tel processus, distinct du processus sénile, est
remise en cause. Si les lésions histopathologiques sont similaires,
il existe néanmoins des distinctions entre les deux affections
aussi bien au plan clinique (jeune âge de début, présence d’emblée
de troubles « focaux ») que pathologique (atrophie plus
postérieure que frontale, plus grande sévérité des lésions). Il
faut noter que, dans la littérature de cette époque, c’est
l’article de 1911 qui sert de référence et non celui de 1907. De ce
fait, la maladie d’Alzheimer va être définie comme démence
présénile avec syndrome aphaso-agnoso-apraxique et considérée comme
une forme précoce du processus sénile. Ce n’est qu’à partir des
années 1970 qu’une inversion de cette relation se développe sur la
base des données neuropathologiques d’abord, et surtout génétiques,
et que sera soutenue la thèse d’une affection liée à un processus
spécifique dont la démence sénile dégénérative représente la forme
la plus fréquente.
La maladie d’Alzheimer aujourd’hui
La thèse essentialiste, considérant la maladie d’Alzheimer comme
une entité naturelle spécifique bien définie, est aujourd’hui
communément acceptée bien qu’elle se heurte à de nombreux obstacles
ou incertitudes.
Processus pathologique spécifique et vieillissement
L’existence d’un processus spécifique à l’origine de la maladie
d’Alzheimer a été établie dans les formes monogéniques. Les
mutations géniques identifiées à ce jour modifient le métabolisme
de la protéine amyloïde, ce qui se traduit par l’apparition de
dépôts d’amyloïde puis de plaques séniles (PS) et de
dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Ces formes constituent un
modèle à la fois étiologique, la mutation génique, et
physiopathologique, la cascade amyloïde [63]. Mais elles ne
représentent que moins de 1 % des cas et ne sont observées que
chez les sujets jeunes. Or, l’impact social de la maladie
d’Alzheimer aujourd’hui provient de l’augmentation régulière de sa
fréquence avec l’âge, ce qui implique, dans les formes communes, un
rapport entre un éventuel processus spécifique et le processus du
vieillissement. De nombreux auteurs considèrent, par analogie avec
les formes monogéniques, que le processus spécifique est
caractérisé par la perturbation du métabolisme de la protéine
amyloïde et qu’en revanche, la pathologie tau, source des DNF,
serait liée au vieillissement puisqu’il n’est guère de centenaires
qui ne présentent pas de DNF, au moins dans les régions
hippocampiques. La perturbation du métabolisme amyloïde
accélérerait et aggraverait celle de la protéine tau. Si cette
théorie propose un modèle histopathologique pour la constitution
des lésions, elle laisse entière la question de l’origine de cette
perturbation, renvoyée à un mélange de facteurs de risque
génétiques non encore identifiés et d’éléments environnementaux
pour le moment inconnus.
La définition consensuelle de la maladie d’Alzheimer repose,
aujourd’hui, sur l’association d’une démence à la présence, dans le
cortex cérébral, de PS et de DNF. Cette définition se heurte à
l’existence de formes dissociées qui ne touchent que le métabolisme
amyloïde ou celui de la protéine tau. Que faut-il penser des formes
qui, comme le patient de l’article d’Alzheimer en 1911, présentent
des plaques séniles, mais pas de DNF ? Ces formes dites
plaques-only, représentaient 12 des 60 cas observés chez des
patients de plus de 74 ans dans la série initiale de Terry et
al. [64]. A l’inverse, 2 à 6 % des cas observés dans les
séries anatomiques de patients répondant aux critères cliniques de
maladie d’Alzheimer ne présentent que des DNF, sans PS [65].
Doit-on alors considérer que ces formes représentent des affections
particulières ou des formes atypiques de la maladie
d’Alzheimer?
Lésions histopathologiques et signes cliniques
La définition neuropathologique de la maladie pose encore un autre
problème. Ni les PS ni les DNF ne sont spécifiques de la
maladie : elles sont relativement banales chez des sujets âgés
sans déficit cognitif. De ce fait, il est nécessaire qu’elles
atteignent une intensité suffisante pour que le diagnostic soit
retenu ce qui conduit à une première difficulté, celle de la
délimitation plus ou moins arbitraire d’une valeur seuil. Aussi,
les critères les plus récents ne sont que probabilistes. Ils
évaluent, en fonction du nombre de PS et de l’étendue des DNF, la
probabilité que la démence soit due aux lésions de type Alzheimer
[63]. Mais ces critères probabilistes laissent de côté la
signification de la présence de PS et DNF chez des sujets
cognitivement intacts. Or, chez 19 % de ces sujets, la
sévérité des lésions est analogue à celle des sujets déments.
Doit-on considérer que ces sujets auraient développé la maladie
s’ils avaient vécu plus longtemps, mais alors comment soutenir la
relation entre sévérité des lésions et signes cliniques ?
Peut-on, à l’inverse, admettre que les lésions histopathologiques
peuvent demeurer stables ou qu’elles sont de simples marqueurs d’un
ou plusieurs processus inconnus ?
La question des relations entre les lésions cérébrales et les
signes cliniques est ainsi loin d’être résolue. Alzheimer avait
déjà noté, en 1911, que les PS n’étaient vraisemblablement pas la
cause des signes cliniques car elles respectent l’architecture du
cortex. En outre, leur topographie diffuse n’explique pas la
particularité des signes cliniques. En revanche, la topographie des
DNF est tout à fait compatible avec la sémiologie
neuropsychologique habituelle. Elles apparaissent dans les régions
hippocampiques, expliquant les troubles mnésiques, et se
développent ensuite dans les zones d’association du cortex qui
sous-tendent le langage, les praxies et les gnosies. Cette théorie,
largement admise, se heurte néanmoins à deux obstacles majeurs. La
sémiologie des formes plaques-only est identique à celles des
formes habituelles (c’est d’ailleurs un cas de ce type qui a permis
la description à Alzheimer de présenter la symptomatologie
caractéristique de sa maladie en 1911). Par ailleurs, il n’existe
pas de relation entre la densité des DNF dans une région du cortex
et la sévérité des signes cliniques correspondants [66]. La
responsabilité des signes cliniques a été également attribuée à la
perte neuronale, mais cette perte neuronale est tardive et moins
importante qu’il n’était habituel de le penser. Le
dysfonctionnement synaptique pourrait jouer un rôle essentiel, mais
il est difficile à évaluer et son implication est diversement
appréciée selon les auteurs. Ces incertitudes permettent de mieux
comprendre que la diversité des signes cliniques ne trouve
habituellement pas de correspondance dans les examens post
mortem.
La question des formes focales
La topographie des lésions et leur ordre d’apparition paraissent
aujourd’hui bien établis par différentes études neuropathologiques
et biochimiques. Ainsi, seules les régions hippocampiques semblent
pouvoir être atteintes de façon isolée, ce qui fait conclure
qu’elles représentent le siège initial des lésions. Il n’en reste
pas moins que certains tableaux sont dominés par une pathologie
lobaire (aphasie progressive, démence sémantique, atrophie
corticale postérieure) et présentent, à l’examen neuropathologique,
des lésions de type Alzheimer dans le cortex, contrastant avec une
atteinte modérée, bien qu’exceptionnellement absente, de lésions
hippocampiques [67]. Peut-on admettre qu’il s’agit de formes
atypiques de la maladie ou de processus particuliers ?
Lésions de type Alzheimer et corps de Lewy
Le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer, en
particulier dans les formes monogéniques, présente assez
fréquemment des corps de Lewy qui traduisent une perturbation d’une
troisième protéine, la synucléine. A l’inverse, dans le cerveau des
patients atteints de démence à corps de Lewy, on observe des PS
dans 55 à 80 % des cas, beaucoup plus rarement des DNF. Il
existe donc des rapports entre les anomalies du métabolisme de ces
différentes protéines, mais ils demeurent encore inconnus [68].
La question des critères de diagnostic
Il est admis que les critères diagnostiques de la NINCDS-ADRDA
actuellement utilisés ont une bonne sensibilité (autour de
90 %) mais que leur spécificité est faible, ne dépassant guère
0,7, c’est-à-dire qu’ils permettent l’inclusion de 30 %
d’erreurs de diagnostic [69]. L’existence de variations cliniques
importantes est admise par tous les auteurs, mais ces variations
symptomatologiques ne sont pas prises en compte au niveau des
critères de diagnostic. La distinction, en particulier, entre la
symptomatologie polymorphe de la maladie d’Alzheimer, dans sa
description initiale, et celle du tableau traditionnel de la
démence sénile est effacée. Cette diversité clinique s’ajoute à la
faible spécificité des critères de diagnostic pour rendre compte de
l’hétérogénéité des groupes de patients sélectionnés pour la
recherche, notamment thérapeutique. Du fait de cette hétérogénéité
et, par ailleurs, du peu de fiabilité des outils d’évaluation, il
ne faut pas être étonné par la faible puissance des essais
thérapeutiques. La réduction de cette hétérogénéité repose, d’une
part, sur l’élimination systématique des autres affections
dégénératives cérébrales par l’application de leurs critères
propres et, d’autre part, sur l’accent mis sur les éléments les
plus spécifiques de la maladie d’Alzheimer comme les caractères des
troubles de la mémoire et l’atteinte hippocampique [70]. La
recherche de sous-groupes définis sur des critères cliniques
(sémiologie, vitesse de progression) a été proposée pour obtenir
une meilleure homogénéité des patients inclus dans une recherche
clinique. En dépit de diverses tentatives, aucune description de
sous-groupe n’a été largement acceptée, et nous avons vu qu’il est
difficile de superposer signes cliniques et lésions
histopathologiques. Sur quelles bases alors définir ces
sous-groupes ?
Conclusion
Il nous semble erroné de figer la MA dans une conception
essentialiste qui ne rend pas compte de sa complexité. Sans entrer
dans le débat des questions non résolues au niveau des mécanismes
moléculaires impliqués dans la constitution des lésions, il existe
trop d’incertitudes pour accepter que la MA constitue une entité
naturelle bien définie. Ne pas prendre en compte ces incertitudes
et cette complexité nous paraît préjudiciable à la recherche,
notamment clinique et thérapeutique.
Note de l’auteur
La plupart des traductions des textes originaux allemands sont des
traductions personnelles. Elles ont toutefois été confrontées aux
traductions existantes de Rigal pour l’article de 1911 (In :
Derouesné C. Maladie d’Alzheimer. Bordeaux : L’Esprit du
temps, 1994) et de Gzil, auquel nous sommes redevable de la
traduction de l’article de Perusini et du texte de Kraepelin
(In : Problèmes philosophiques soulevés par la maladie
d’Alzheimer (histoire des sciences, épistémologie, éthique). Thèse
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1 Voir Lantéri-Laura G. Essai sur les
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1998.
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