Le complexe démentiel associé au VIH : aspects particuliers chez les sujets âgés

ARTICLE

Auteur(s) : Antoine Moulignier

Service de neurologie, Fondation Adolphe de Rothschild, Paris

Épidémiologie de l’infection VIH

Mais, même dans un pays riche comme la France, l’infection à VIH et le sida restent un problème majeur plus de 20 ans après la découverte du virus. Malgré les campagnes d’information, en 2004 environ 7 000 personnes ont découvert leur séropositivité et 1 500 ont développé un sida. Les personnes contaminées par rapports hétérosexuels représentent 52 % des nouveaux cas de sida en 2003-2004, les hommes contaminés par rapports homosexuels 25 % et les personnes contaminées par usage de drogues injectables 12 % [10]. L’âge moyen au diagnostic de sida a augmenté régulièrement, passant de 36,4 ans en 1990 à 41,9 ans en 2002. Depuis 2003 il n’augmente plus, notamment chez les homosexuels et chez les femmes contaminées par rapports hétérosexuels.

L’infection par le VIH des sujets âgés commence à susciter de plus en plus d’études épidémiologiques, principalement fondées sur les données de cohorte. En effet, la disponibilité de traitements efficaces, tout au moins dans les pays riches, accroît le vieillissement de cette population. Mais aussi le nombre de nouvelles contaminations ou de nouvelles découvertes de séropositivité chez les sujets plus âgés augmente. Pour les épidémiologistes de l’infection VIH, on est âgé à partir de 50 ans… parce que l’épidémie a d’abord affecté des sujets jeunes. Aux États-Unis le nombre cumulé de cas de sida chez les Américains âgés d’au moins 50 ans a quintuplé dans la dernière décennie pour atteindre 15 % de tous les cas de sida en 2000. En Europe, 12,6 % des sidéens étaient âgés d’au moins 50 ans et 14,5 % en 2002 [11]. En France, le nombre d’infections récentes en 2005 chez les sujets âgés d’au moins 50 ans était de 16,8 % [10]. Les données du CDC ont montré que les cas de sida chez les sujets âgés d’au moins 50 ans avaient augmenté 2 fois plus vite que chez les plus jeunes. Les patients âgés de plus de 60 ans représentent 3 % de la population adulte sida aux États-Unis. Contrairement à la population plus jeune, le mode de contamination est principalement hétérosexuel chez les sujets âgés, notamment pour les plus de 65 ans où il atteint 84 % [12, 13]. Il s’agit aussi préférentiellement d’hommes [14].

Le profil épidémiologique des sujets âgés est aussi différent de celui des plus jeunes. Ils sont dépistés à un stade plus tardif de l’infection [15]. Ainsi, par comparaison avec des sujets de moins de 30 ans, les sujets entre 50 et 60 ans ont 2,9 fois plus de risque d’accéder tardivement aux soins, et ce risque atteint 3,4 pour les sujets âgés d’au moins 60 ans [12]. Or une prise en charge tardive est associée à un surcroît de décès, particulièrement au cours des 6 premiers mois. Au moment du diagnostic, près d’un patient sur 2 est déjà au stade C et le taux de CD4 est dans 50 % des cas inférieur à 200/mm³[13]. La fréquence des complications est également différente par comparaison avec les sujets plus jeunes. Ainsi le risque d’encéphalopathie VIH est-il 2,8 fois plus élevé chez les patients âgés [12]. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette différence. On peut citer, par exemple, le dépistage moins souvent proposé en routine aux personnes âgées que l’on estime à tort peu exposées, la faible prise en compte du risque de l’infection dans cette population peu habituée aux pratiques sexuelles protégées alors que les divorces, les voyages, le niveau de vie, la diminution des contraintes familiales leur offrent plus d’occasions de rencontre, la confusion entre les symptômes de l’infection VIH et d’autres pathologies fréquentes avec l’âge.

La population des sujets infectés vieillit aussi parce que ceux qui ont été infectés plus jeunes ont gagné une espérance de vie de plusieurs années grâce aux multithérapies HAART, et sont soumis à une infection VIH chronique et à une exposition prolongée aux antirétroviraux. Les conséquences sur le cerveau de l’une et de l’autre ne sont pas connues. Dans la cohorte Hawaii Aging with HIV, l’antériorité moyenne du premier test de dépistage parmi les sujets âgés d’au moins 50 ans était de 11,8 ans et seulement de 7,2 ans pour les sujets de moins de 40 ans. De même, la durée moyenne de traitement par inhibiteurs de la transcriptase inverse chez les plus de 50 ans était de 5,1 ans par comparaison à 2,6 ans chez les plus jeunes [16].

En l’absence d’essais thérapeutiques chez les sujets âgés, actuellement systématiquement exclus, les résultats des combinaisons d’antirétroviraux sont le plus souvent extrapolés des études menées chez les sujets plus jeunes. Cependant, quelques résultats montrent que la restauration immune est plus lente malgré une réponse virologique très satisfaisante, probablement en raison d’une meilleure observance thérapeutique [17]. Les études concernant la restauration immune chez les plus âgés sont contrastées, moins bonne pour certains [18] et identique pour d’autres [19, 13].

Ces données montrent donc une image contrastée de l’épidémie du VIH et la US senate special commitee on aging prévoit que dans les années 2015 la prévalence de l’infection sera prépondérante dans la population âgée.

Neuropathogenèse du VIH

Plusieurs hypothèses d’entrée du virus au sein du SNC sont reconnues : 1) via une cellule (monocyte/macrophage et lymphocyte) infectée traversant la barrière hémato-encéphalique (BHE) (théorie du cheval de Troie) ; 2) passage du virus libre à travers ou entre les cellules endothéliales de la BHE ; 3) infection du plexus choroïde qui va générer des concentrations virales élevées au sein du LCR ; 4) ou une rupture de la BHE [23]. Les principaux sites de réplication du VIH dans le cerveau sont les cellules exprimant le récepteur CD4 et aussi des récepteurs aux chimiokines : les monocytes/macrophages et les cellules microgliales. D’autres cellules du parenchyme cérébral pourraient contenir du virus. L’infection des astrocytes est en général abortive et celle des neurones controversée. Plusieurs observations montrent que le SNC est un réservoir pour le VIH [24, 25]. Les antirétroviraux, qui ont démontré leur efficacité sur la réplication du VIH in vivo, n’ont pas tous une bonne pénétration dans le tissu cérébral et les études cinétiques ont montré que les cellules infectées par le VIH dont le renouvellement n’est pas rapide ou dont l’infection est restrictive sont moins sensibles à ces molécules et pourraient ainsi servir de sanctuaire pour le virus [23].

Les mécanismes des atteintes neurologiques liées au VIH sont multiples, pour certains encore spéculatifs, ne s’excluent pas mutuellement et, au contraire, pourraient se réunir dans une cascade d’événements délétères. Les hypothèses envisagées sont la neurotoxicité de certaines protéines d’expression virale (gp120 ou les protéines Tat, Nef ou Vpr), la production de neurotoxines, de médiateurs de l’inflammation, de cytokines pro-inflammatoires, de radicaux libres par les monocytes infectés et les astrocytes, la neurovirulence de certains variants du VIH, l’activation des récepteurs neuronaux glutamatergiques NMDA (plus particulièrement les récepteurs extra-synaptiques) et l’apoptose neuronale [26]. L’altération de la barrière hémato-encéphalique par les cytokines circulantes est également possible [23]. La possible convergence de ces facteurs vers une voie commune, comme un choc oxydatif responsable du dysfonctionnement neuronal, est aussi proposée [23]. Si l’infection virale du cerveau est l’élément initial nécessaire pour engendrer des lésions neuronales, elle ne serait pas suffisante pour induire une expression clinique qui dépendrait davantage de la réponse inflammatoire que du virus lui-même. Par exemple, les complications neurologiques du sida surviendraient quand le contrôle de l’infection par les lymphocytes CD8 serait mis en défaut par l’immunodépression périphérique détruisant la fonction des CD8 et/ou par l’évolution de variants neuropathogénétiquement plus agressifs [22]. Enfin, des cofacteurs environnementaux pourraient aussi renforcer la toxicité de ces différents agents. In vitro, l’apoptose induite par la protéine Vpr est 100 fois plus importante sur les cultures cellulaires en présence de concentrations comparables à une consommation normale d’alcool. La cocaïne et le VIH auraient aussi une action synergique sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique [23]. Certaines drogues (opiacés, diazépam et hypnotiques, cannabis, amphétamines, alcool, nicotine, etc.) dont la liste n’est pas exhaustive, et le plus souvent consommées conjointement, peuvent promouvoir une activation microgliale en l’absence même d’infection par le VIH [27, 28].

Le complexe moteur et démentiel du sida

Critères diagnostiques

Les liens existant entre ces deux formes, sévère et légère, sont mal connus. En particulier, on ne sait pas si elles correspondent à la même entité, ni si les formes mineures évoluent vers une forme sévère. Cette nomenclature a surtout pour but de standardiser et uniformiser le diagnostic clinique.

Une autre classification individualisant la démence du sida et les troubles cognitifs modérés liés au sida a également été proposée par l’American psychiatric association dans le DSM-IV [31].

Dans l’ensemble, un diagnostic de démence associée au VIH requiert un trouble acquis dans au moins 2 domaines cognitifs associé à un trouble moteur ou du contrôle motivationnel et/ou émotionnel. Les troubles cognitifs mineurs reposent sur la présence d’au moins 2 symptômes cognitifs et/ou comportementaux et la découverte objective d’un trouble moteur ou cognitif acquis. Pour ces 2 entités, les difficultés cognitives doivent retentir sur les activités quotidiennes et/ou professionnelles. Dans le complexe démentiel associé au VIH, l’altération des capacités de travail, professionnelles et privées, est franche alors que dans le trouble cognitivo-moteur mineur, seules les activités les plus exigeantes sont affectées. Ce critère est évalué par des échelles de vie quotidienne et doit être objectivement vérifié par l’interrogatoire d’un informant fiable.

Ces critères consensuels sont malheureusement peu utilisés et le terme de démence du sida encore largement employé dans les publications au détriment du complexe cognitif et moteur associé au VIH. Les appellations anciennes et nouvelles des formes sévères et légères des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH, encore employées, sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 1 Critères diagnostiques du complexe démentiel associé au VIH [29].
Table 1. Diagnostic criteria for the AIDS dementia complex [29].

Épidémiologie

Présentation clinique

Après quelques semaines ou mois, surviennent une apathie, une indifférence affective, une perte de motivation avec désintérêt global et des difficultés ambulatoires qui caractérisent la phase d’état. À la phase évoluée, le syndrome démentiel est sévère confinant le patient au mutisme, avec incontinence fécale et urinaire et paraplégie en rapport avec une myélopathie souvent associée à ce stade. Il n’y a pas de troubles de la conscience jusqu’à un stade évolué de la démence [32]. Durant toute cette évolution, il n’existe ni fièvre ni signe de localisation.

Si l’on respecte les critères de l’AAN, les autres causes de syndrome démentiel doivent avoir été écartées pour retenir le diagnostic de complexe démentiel du sida. Une revue générale des complications neurologiques liées à l’infection générale donne les principales causes à rechercher dans ce contexte [1]. De même, la démarche diagnostique pour les autres étiologies ne doit pas être différente du fait de l’infection par le VIH (par exemple la recherche d’une carence métabolique ou vitaminique, fréquente aussi chez ces patients).

La classification clinique de Price et al. [44] permet de facilement classer en 5 stades les patients selon la sévérité clinique de leur tableau démentiel et de quantifier cliniquement la réponse au traitement.

Examens complémentaires

La ponction lombaire ne montre habituellement pas d’anomalies du liquide céphalorachidien (LCR) et n’a d’intérêt que pour éliminer d’autres causes d’encéphalites. Il est toutefois fréquent de trouver chez des sujets séropositifs, même neuro-asymptomatiques, une méningite lymphocytaire chronique isolée sans aucun caractère péjoratif. Depuis l’introduction des multithérapies HAART, la charge virale VIH dans le LCR, qui apparaissait comme un des marqueurs les plus sensibles de la sévérité de la démence du sida, a beaucoup moins d’intérêt diagnostique ou pronostique [8, 16]. Aucun examen biologique du LCR ne permet, actuellement, de faire le diagnostic de complexe démentiel du sida.

Les examens électrophysiologiques (EEG, potentiels évoqués tardifs) ne montrent pas davantage d’anomalies spécifiques.

Le scanner cérébral n’a plus d’indication aujourd’hui, en dehors de l’urgence, dans la prise en charge des patients infectés par le VIH qui doivent bénéficier d’une IRM. Initialement normal alors que les tests neuropsychologiques sont déjà très perturbés, il met secondairement en évidence une atrophie cortico-sous-corticale d’aggravation progressive, généralement associée à une hypodensité diffuse et symétrique de la substance blanche cérébrale (leuco-encéphalopathie). L’IRM cérébrale, normale au début, détecte, avant le scanner, des anomalies diffuses de la substance blanche (hypersignaux sur les séquences pondérées en T2 ou FLAIR mais aucune anomalie sur les séquences pondérées en T1 à la différence de la leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) où l’on note des hyposignaux francs) (figure 1). De plus, le caractère diffus, bilatéral et symétrique, en verre dépoli, à limites externes floues des lésions de la substance blanche observées à la phase d’état de l’encéphalopathie VIH (figure 2) s’oppose aux lésions focales et asymétriques de la LEMP. Enfin, il n’existe aucune prise de contraste avec le gadolinium. Secondairement, il existe une atrophie cortico-sous-corticale dont le diagnostic est facile si elle est évolutive (figure 3). L’atteinte du splénium du corps calleux et des piliers postérieurs du trigone serait évocatrice du diagnostic. Les séquences en diffusion mettant en évidence une hyperperfusion des noyaux gris centraux pourraient être évocatrices dans les formes mineures [46]. Les nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle (BOLD-MRI) apparaissent prometteuses, mais nécessitent encore d’être validées [47]. Aujourd’hui, la spectroscopie de résonance magnétique cérébrale (figure 4) apporte des éléments d’orientation diagnostique devant une leuco-encéphalopathie chez un sujet infecté par le VIH. En cas d’encéphalopathie VIH elle peut montrer des arguments en faveur de ce diagnostic en affirmant la souffrance neuronale (diminution du N-acétyl-aspartate), l’activation gliale (élévation du rapport myo-inositol/créatine) et des lésions inflammatoires et/ou de la myéline (augmentation de la choline).

Modification de l’histoire naturelle par les multithérapies HAART

L’expérience clinique a montré, surtout après une meilleure utilisation des antirétroviraux et des associations synergiques, le caractère réversible de certains troubles cognitifs à condition qu’ils soient traités précocement. La spectroscopie IRM confirmait objectivement le caractère potentiellement curable de cette démence. Cependant, il n’était pas rare de voir les patients s’aggraver inexorablement. Depuis quelques années, le profil évolutif du complexe démentiel du sida est beaucoup plus fluctuant, parfois même déroutant en raison de périodes d’aggravation et d’amélioration, pas toujours bien expliquées. Sur la base de son expérience, McArthur [48] propose aujourd’hui d’individualiser 3 sous-types de démence associée au sida : une démence subaiguë progressive survenant chez des patients non traités et présentant un tableau clinique sévère d’aggravation progressive, similaire au syndrome démentiel précédant l’ère des multithérapies HAART ; une démence chronique active survenant chez des patients traités par trithérapies HAART mais soit peu compliants au traitement, soit infectés par un virus ayant développé des résistances aux antirétroviraux et dont le risque d’aggravation neurologique est élevé ; une démence chronique inactive observée chez des patients traités et observants dont l’infection est contrôlée et qui connaissent une stabilité clinique voire une amélioration.

Enfin, le syndrome de restauration immune ou de reconstitution immunitaire est une nouvelle entité clinique et anatomopathologique, paradoxale, qui complique la prise en charge du VIH [52]. L’acronyme anglo-saxon IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) est entré dans le langage courant au même type que HAART. Ce syndrome est lié à l’instauration des traitements antirétroviraux et résulte d’une réponse inflammatoire exagérée responsable d’une aggravation de l’état des patients après l’initiation du traitement [53]. Sa physiopathologie est encore sujette à débat. Des facteurs de risque ont été identifiés comme la sévérité de l’immunodépression, l’initiation d’un premier traitement antirétroviral, une infection opportuniste concomitante. Des facteurs génétiques liés à l’hôte sont probables. Si l’âge ne semble pas un facteur de risque indépendant, on rappelle que les sujets âgés sont souvent diagnostiqués au stade C sans antécédent de traitement spécifique [12]. D’abord décrit devant l’aggravation ou la révélation d’infections opportunistes, ce syndrome de reconstitution immunitaire peut affecter les complications neurologiques spécifiques du VIH [53]. C’est aujourd’hui une complication neurologique reconnue dont la morbi-mortalité est élevée [52, 53]. Des tableaux démentiels d’évolution aiguë [54], subaiguë [55] ou plus chronique [56] ont été décrits en rapport avec un IRIS. Le traitement n’est pas unanimement codifié, mais repose sur les corticoïdes et, en général, le maintien des antirétroviraux.

Âge, comorbidités et toxicité des antirétroviraux

Les modifications du système immunitaire avec l’âge ou immuno-sénescence pourraient avoir un effet péjoratif sur le pronostic de l’infection VIH chez les sujets âgés. Ces modifications liées à l’âge incluent la diminution de la capacité à répondre à un nouveau pathogène et une réduction de la prolifération des CD4 [16]. L’impact global de ces modifications peut être en partie atténué par une augmentation de l’observance thérapeutique, bien meilleure chez les sujets âgés [12].

L’allongement de l’espérance de vie liée à la prise au long cours d’antirétroviraux pose la question de l’influence d’une infection virale chronique sur les mécanismes du vieillissement cérébral normal. Les processus inflammatoires, responsables d’une activation microgliale, sont incriminés dans la physio-pathogénie de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. De fait, des marqueurs associés à ces maladies sont rapportés chez les patients infectés par le VIH. Dans les études pré-HAART, l’augmentation des inclusions marquées par l’ubiquitine dans la substance blanche témoignaient d’un vieillissement accéléré du cerveau chez les sidéens [57]. Esiri et al. [58] ont montré l’apparition précoce de plaques séniles chez des sidéens. Green et al. [59] ont récemment suggéré qu’un traitement au long cours en association avec le vieillissement pouvait contribuer à une augmentation globale des dépôts amyloïdes. Ces derniers résultats n’ont toutefois pas été confirmés [60]. Mais une augmentation de la concentration de protéine Tau phosphorylée dans l’hippocampe a été observée chez les patients infectés par comparaison à des témoins de même âge et, plus particulièrement, chez les patients traités par multithérapies HAART depuis au moins 18 mois [60], indépendamment de la consommation de drogues, de l’ancienneté de la contamination par le VIH, de la présence de protéines virales ou d’une encéphalite VIH. L’absence de corrélation entre la présence de protéine Tau et celle de troubles cognitifs témoigne du caractère infraclinique de ces modifications. La néprosyline, responsable de la dégradation de l’amyloïde dans l’espace extracellulaire, est inhibée par la protéine Tat [61]. L’APOE-epsilon-4 est corrélé aussi à la démence du sida avec un effet âge-dépendant [62]. Ces résultats confortent l’importance des processus inflammatoires intra-cérébraux mais soulignent aussi un vieillissement cérébral accéléré, particulièrement chez les sujets traités par HAART. Des facteurs de susceptibilité génétique dépendant de l’hôte sont également en jeu. Ces résultats sont concordants avec la notion que les troubles neuropsychologiques chez les patients sous HAART évoluent d’une forme sous-corticale à une forme néocorticale [8, 50].

Certains antirétroviraux ont des effets secondaires reconnus comme facteurs de risque potentiel de démence. Le syndrome lipodystrophique, surtout décrit avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de protéase, s’accompagne de perturbations importantes du bilan lipidique et semble plus fréquent avec l’âge. Le syndrome métabolique est aujourd’hui reconnu comme un facteur de risque vasculaire impliqué dans l’apparition de troubles cognitifs d’origine dégénérative. Ainsi, des études récentes ont montré une association entre le diabète [63], la résistance à l’insuline [64] et la démence du sida. L’athérosclérose précoce semble bien un effet secondaire des multithérapies HAART [65]. Plusieurs faits concordants semblent confirmer l’existence d’une atteinte des petits vaisseaux chez les patients VIH qui n’ont pas de facteurs de risque vasculaire par ailleurs. Ces anomalies vasculaires sont identiques à l’artériolosclérose observée chez les sujets âgés, les hypertendus et les diabétiques [66]. Malgré l’absence de démonstration formelle d’un lien de causalité, le contrôle strict des facteurs de risque vasculaire est recommandé chez les sujets âgés infectés par le VIH.

Aujourd’hui, le développement concomitant de maladies dégénératives chez des patients infectés par le VIH avançant en âge n’est plus un scénario fictif. La principale difficulté sera de reconnaître une encéphalopathie VIH prenant le masque d’une maladie d’Alzheimer d’une authentique maladie d’Alzheimer.

Le cas très particulier des encéphalites à CD8 : une entité encore difficile à classer

Traitement

En pratique, il est souhaitable de choisir des antirétroviraux qui passent bien la barrière hémato-encéphalique [7, 71, 72]. La théorie se heurte néanmoins au génotype viral, aux intolérances et interactions médicamenteuses, à la complexité des associations proposées, etc. L’adhérence au traitement peut être aussi obérée par les troubles cognitifs [73], seul facteur prédictif reconnu d’une mauvaise observance chez les sujets âgés [74]. La démence du sida est aussi un facteur prédictif de décès prématuré, très probablement parce que les troubles cognitifs sont incompatibles avec le respect de la complexification des associations d’antirétroviraux de type HAART [75]. Certains auteurs proposent, dans cette situation, de privilégier la simplicité des prises, ce qui revient en pratique à résoudre la quadrature du cercle [32, 73]. Dans certains cas, il est utile d’obtenir le génotype du VIH dans le LCR qui peut avoir un profil de résistance différent de la souche plasmatique. Les molécules qui pénètrent relativement bien dans le parenchyme cérébral sont théoriquement la zidovudine, la stavudine, la lamivudine, l’abacavir, la névirapine, l’éfavirenz et l’indinavir [32]. Cependant, un passage faible ne présage pas obligatoirement d’une inefficacité thérapeutique. Si une étude a montré que plus le nombre d’antirétroviraux pénètrent dans le LCR, meilleur est l’impact sur la réduction de la charge virale dans le LCR, indépendamment même des multithérapies HAART [76], pour d’autres, au contraire, les multithérapies HAART améliorent le ralentissement psychomoteur, marqueur sensible de la démence du VIH, indépendamment du degré de pénétration dans le LCR des molécules utilisées [77]. Les stades précoces sont réversibles sous traitement antirétroviral [32, 47]. De nombreux essais thérapeutiques visant à montrer l’intérêt d’anti-oxydants, d’inhibiteurs calciques, d’anti-NMDA, voire du valproate de sodium, n’ont pas été convaincants pour le moment ou sont en cours d’évaluation. Les espoirs nés après les premiers résultats d’un essai avec la sélégiline ont été déçus [16]. L’effet potentiellement anti-inflammatoire de la minocycline est en cours d’évaluation [16]. Avec un profil plus cortical que sous-cortical, les traitements spécifiques des démences dégénératives, comme les anticholinestérasiques et la mémantine, pourraient être tentés [78]. La mémantine pourrait être la molécule la plus intéressante [79, 80].

Conclusion

Remerciements

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