ARTICLE
Auteur(s) : Patrizia
Amati-Bonneau1, Christophe Verny2, Dan
Milea3, Pascal Reynier1, Dominique
Bonneau1
1Département de biochimie et génétique, CHU
d'Angers, 4 rue Larrey, 49933 Angers cedex 9
2Département de neurologie, CHU d'Angers
3Service d'ophtalmologie, CHU d'Angers.
Épidémiologie et présentation clinique de l'AOD
L'existence de formes familiales d'atrophie optique a été rapportée
initialement par les ophtalmologistes britanniques F. Batten et S.
Snell en 1897. Cependant, ce n'est qu'en 1959 que le mode
autosomique dominant de transmission de cette maladie a été
démontré par l'ophtalmologiste Poul Kjer sur la base d'une étude
portant sur 19 familles danoises [1]. L'atrophie optique
dominante (AOD ; OMIM 165500), ou maladie de Kjer, est l'une des
formes de neuropathies optiques héréditaires les plus fréquentes
avec une prévalence estimée à environ
1/10 000-1/50 000 individus. L'atrophie optique,
bilatérale et symétrique est le plus souvent découverte pendant
l'enfance, mais une baisse progressive de la vision peut survenir
plus tard dans la vie, les formes tardives (après 60 ans)
étant très rares. La diminution de l'acuité visuelle est due à
un scotome central ou paracentral, s'associant à une
dyschromatopsie, retrouvée typiquement, mais pas toujours, dans
l'axe bleu-jaune. L'examen du fond de l'œil met en évidence une
pâleur temporale, voire une atrophie de la tête du nerf optique,
qui est bilatérale et symétrique. L'atrophie optique constatée
ophtalmoscopiquement n'est pas spécifique de la maladie ;
cependant, une excavation de la papille peut orienter vers ce
diagnostic. D'un point de vue histologique, il s'agit d'une perte
des cellules ganglionnaires de la rétine, ainsi que de leurs
axones, qui constituent le nerf optique.
La transmission autosomique dominante n'est pas toujours aisée à
mettre en évidence en raison de la pénétrance incomplète des
mutations et de l'expressivité intra- et interfamiliale très
variable de la maladie. En effet, la baisse de l'acuité visuelle
reste en général modérée (de 6/10 à 2/10), mais elle peut
quelquefois conduire à la cécité légale (< 1/20).
L'électrorétinogramme standard est normal mais l'ERG pattern montre
une diminution de l'onde N95, laquelle est caractéristique de
l'atteinte des cellules ganglionnaires. Les PEV présentent, de
manière aspécifique, une augmentation des temps de culmination et
une diminution des amplitudes. Ils peuvent être absents dans
les formes les plus sévères.
Génétique moléculaire
Les atrophies optiques héréditaires sont des maladies hétérogènes
sur le plan génétique avec différents modes de transmission et
plusieurs loci identifiés (tableau 1).
Cependant, la majorité des atrophies optiques autosomiques
dominantes est due à des mutations du gène OPA1 (Optic Atrophy 1),
localisé sur le bras long du chromosome 3 (3q28-29) et
identifié en 2000 [2, 3]. Le gène OPA1 humain s'étend sur
environ 90 kb et possède 31 exons dont 30 sont
codants [2, 3]. Le cDNA a une taille de
5 821 nucléotides (dont 2 878 nucléotides
codants). Il code pour une dynamine/GTPase ubiquitaire de
960 aminoacides impliquée dans la dynamique du réseau
mitochondrial. La protéine est constituée d'un domaine GTPase,
d'un domaine central très conservé de type dynamine, et d'une
séquence N-terminale d'adressage mitochondrial. À ce jour,
204 mutations d’OPA1, le plus souvent familles-spécifiques,
ont été identifiées et répertoriées dans la base de données
internationale que nous avons mise en place
(http://lbbma.univ-angers.fr/eOPA1). La majorité de ces
mutations affecte le domaine GTPase et plus de la moitié d'entre
elles sont des mutations tronquantes.
Tableau 1 Loci d'atrophies optiques héréditaires
|
Symbole
|
Transmission
|
MIM
|
Locus
|
Gène
|
|
OPA1
|
AD
|
165500
|
3q28-q29
|
OPA1
|
|
OPA2
|
RLX
|
311050
|
Xp11
|
Non identifié
|
|
OPA3
|
AR/AD
|
606580
|
19q13
|
OPA3
|
|
OPA4
|
AD
|
605293
|
18q12
|
Non identifié
|
|
OPA5
|
AD
|
610708
|
22q12.1-q13.1
|
Non identifié
|
|
OPA6
|
AR
|
258500
|
8q21-q22
|
Non identifié
|
|
OPA7
|
AR
|
612988
|
11q
|
TMEM126A
|
AD : autosomique dominante ; RLX : récessive liée à l'X ; AR :
autosomique récessive.
Hétérogénéité clinique de l'AOD
Depuis sa description initiale en 2000 dans des formes
classiques d'AOD isolées, le gène OPA1 s'est révélé impliqué dans
des formes cliniques très variées associant une atrophie optique à
d'autres déficits neurologiques ou à des atteintes plurisystémiques
sévères.
AOD et surdité
Nous avons montré, en 2003, que la mutation R445H était
toujours responsable d'une forme d'atrophie optique dominante
associée à une surdité neurosensorielle [4, 5]. La surdité est
due à une neuropathie auditive caractérisée par la préservation de
la fonction des cellules ciliées cochléaires (otoémissions
acoustiques présentes), associée à une absence ou une altération
majeure du tracé des potentiels évoqués auditifs (PEA) et du
réflexe stapédien. L'atteinte du nerf auditif, de manière identique
à celle du nerf optique, débute dans l'enfance, s'aggrave
progressivement et peut causer un handicap sensoriel profond.
L'atteinte auditive peut précéder l'atteinte visuelle justifiant la
réalisation d'un examen ophtalmologique lors de la mise en évidence
d'une baisse auditive non expliquée à caractère familial.
AOD associée à un phénotype évocateur
de sclérose en plaques
Nous avons décrit, en 2008, le cas d'un patient de 44 ans
présentant une perte progressive de l'acuité visuelle associée à
une névralgie du trijumeau [6]. L'examen neurologique montrait une
marche spastique, des réflexes vifs, une trépidation épileptoïde de
la cheville à gauche et des troubles proprioceptifs. L'acuité
visuelle était de 4/10 à chaque œil avec un scotome
centro-cæcal et une atrophie optique. L'IRM montrait des
hypersignaux T2 de la substance blanche dans les régions
périventriculaires et au niveau médullaire. Le diagnostic de
sclérose en plaques avait initialement été retenu, avant que la
mutation S646L dans l'exon 20 du gène OPA1 soit mise en
évidence.
Le syndrome « AOD plus » : une maladie mitochondriale
multisystémique
En collaboration avec des équipes de Bologne, Newcastle et Madrid,
nous avons rapporté, en 2008, une atteinte sévère et
multisystémique associant une atrophie optique à d'autres atteintes
neurologiques et/ou musculaires (surdité neurosensorielle, ataxie,
polyneuropathie axonale, ophtalmoplégie chronique progressive
externe et myopathie) [7, 8]. Les biopsies musculaires des
patients montraient la présence de fibres rouges déchiquetées
(Ragged Red Fibers [RRF]) et des fibres cytochrome C oxidase (COX)
négatives, typiques d'une atteinte mitochondriale [7, 8] (figure 1).
Ces formes, qualifiées d'AOD plus, étaient toutes associées à
des mutations faux sens dans le domaine GTPase du gène OPA1.
Physiopathologie
Haplo-insuffisance ou effet dominant négatif ?
De manière surprenante, il existait dans le muscle de tous les
patients explorés des délétions multiples de l'ADN mitochondrial
suggérant que la protéine OPA1 joue un rôle important dans la
maintenance de ce génome (figure 1). Ainsi, OPA1 est
le cinquième gène responsable de délétions multiples de l'ADN
mitochondrial après ceux codant pour les polymérases gamma
1 et 2 (POLG1, POLG2) et pour les protéines Twinkle et
ANT1. Le mécanisme par lequel OPA1 intervient dans la
maintenance de l'ADN mitochondrial est inconnu mais l'on peut
penser que la désorganisation des crêtes et la fragmentation du
réseau mitochondrial pourraient perturber les nucléoïdes,
particules nucléoprotéiques au sein desquelles l'ADN mitochondrial
est répliqué.
La fréquence des mutations tronquantes et l'existence de grandes
délétions d'OPA1 dans les AOD isolées sont en faveur d'une
haplo-insuffisance. Cependant, la forte proportion de mutations
faux sens dans les formes d'AOD plus suggère fortement un effet
dominant négatif.
Anomalies métaboliques
OPA1 est une protéine ubiquitaire localisée à la face interne
de la membrane interne mitochondriale ce qui suggère une possible
interférence avec le fonctionnement de la chaîne respiratoire
mitochondriale. Grâce à l'étude des fonctions métaboliques réalisée
sur les fibroblastes de patients, nous avons montré que le
métabolisme énergétique mitochondrial était profondément altéré
chez les patients avec un découplage de la phosphorylation
oxydative, une moindre production d'ATP et une susceptibilité
accrue à l'apoptose. Ce déficit énergétique s'est révélé plus
marqué dans les formes sévères et multisystémiques que dans les
formes isolées.
Anomalies du réseau mitochondrial
La protéine OPA1 est impliquée dans la fusion des membranes
mitochondriales internes, et son invalidation expérimentale conduit
classiquement à une fragmentation du réseau tubulaire et
interconnecté que forment les mitochondries au sein des cellules.
Cette fragmentation du réseau mitochondrial est observée aussi dans
les fibroblastes des patients, et ce d'autant plus que la forme
clinique est sévère (figure 2). Ainsi, l'étude
des anomalies métaboliques et structurales des mitochondries
constitue un excellent test fonctionnel pour explorer la
pathogénicité des mutations du gène OPA1.
Conseil génétique
Concernant la neuropathie optique autosomique dominante, le risque
qu'un individu porteur de la mutation transmette la maladie à sa
descendance est de 50 % et ne dépend pas du sexe. Cependant, ce
mode de transmission n'apparaît pas toujours de façon très évidente
sur les arbres généalogiques compte tenu de la pénétrance
incomplète de la maladie et de l'existence de formes modérées non
diagnostiquées. Ainsi, près de 40 % des patients étudiés dans notre
laboratoire se présentaient comme des cas en apparence sporadiques.
Cette expressivité variable de la maladie rend le conseil génétique
très difficile puisque la même mutation peut être responsable, au
sein d'une même famille, de manifestations cliniques d'une sévérité
très variable.
Conclusion
Le gène OPA1 joue un rôle important dans la fusion des
mitochondries, dans l'efficacité du métabolisme énergétique, dans
l'apoptose et dans la maintenance de l'ADN mitochondrial.
Les mutations de ce gène sont responsables d'un large spectre
de pathologies allant de formes cliniques simples et modérées
jusqu'à des atteintes sévères et multisystémiques probablement en
relation avec la gravité du déficit énergétique. Il reste à
mieux comprendre le mécanisme de perturbation des mitochondries
afin d'essayer d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques
pharmacologiques pour ces maladies mitochondriales.
La description récente de modèles murins de l'AOD liés à OPA1
présentant une perte progressive des cellules ganglionnaires de la
rétine devrait permettre le développement de cette recherche
physiopathologique et thérapeutique. De manière plus générale,
les pathologies liées à OPA1 font partie d'une nouvelle classe de
maladies due à une perturbation de la plasticité mitochondriale
dont l'expression est principalement neurologique. Ainsi les
protéines mitofusine 2 (MFN2) et DRP1, acteurs clefs de la
fusion et de la fission mitochondriale, sont respectivement
associées à la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A et à un
syndrome multisystémique. Des études récentes ont démontré
qu'une perturbation de la dynamique mitochondriale participait
aussi à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer et des formes
héréditaires de la maladie de Parkinson. Les défauts de la
plasticité mitochondriale pourraient jouer un rôle déterminant dans
la physiopathologie des maladies neurodégénératives.
Les modèles d'étude de la protéine OPA1 se révèlent utiles
pour tenter de comprendre l'influence de la dynamique
mitochondriale sur le métabolisme et la dégénérescence neuronale.
Conflit d'intérêts
Aucun.
Références
1 Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of
inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families.
Acta Ophthalmol Scand 1959 ; 37 : 1-146.
2 Alexander C, Votruba M, Pesch UE, et al.
OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal
dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet
2000 ; 26 : 211-5.
3 Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, et al.
Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related
protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet
2000 ; 26 : 207-10.
4 Amati-Bonneau P, Odent S, Derrien C,
et al. The association of autosomal dominant optic atrophy and
moderate deafness may be due to the R445H mutation in the OPA1
gene. Am J Ophthalmol 2003 ; 136 : 1170-1.
5 Amati-Bonneau P, Guichet A, Olichon A,
et al. OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with
sensorineural deafness. Ann Neurol 2005 ; 58 :
958-63.
6 Verny C, Loiseau D, Scherer C, et al.
Multiple sclerosis-like disorder in OPA1-related autosomal dominant
optic atrophy. Neurology 2008 ; 70 : 1152-3.
7 Amati-Bonneau P, Valentino ML, Reynier P,
et al. OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and
optic atrophy “plus” phenotypes. Brain 2008 ; 131 :
338-51.
8 Hudson G, Amati-Bonneau P, Blakely EL,
et al. Mutations of OPA1 causes dominant optic atrophy with
external ophthalmoplegia, ataxia, deafness and multiple
mitochondrial DNA deletions: a novel disorder of mtDNA maintenance.
Brain 2008 ; 131 : 329-37.
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