ARTICLE
Auteur(s) : Corinne Pondarré
Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique, CHU de Lyon,
1 place Joseph Renaut, 69373 Lyon Cedex 08
L’atteinte rénale chez les patients atteints de syndromes
drépanocytaires majeurs (SDM) est fréquente, précoce et
invalidante.
Elle apparaît dès la première décennie, sa prévalence globale
étant estimée à 25 % chez l’enfant de 2 à 18 ans. Chez
les jeunes adultes drépanocytaires, la prévalence de l’atteinte
rénale atteint 40 % avec dans la moitié des cas une évolution
rapide vers l’insuffisance rénale terminale (IRT).
Anomalies rénales rencontrées au cours des syndromes
drépanocytaires majeurs
Hématurie
Une hématurie (HU) asymptomatique est fréquemment retrouvée, quel
que soit l’âge, à la fois chez les patients atteints de SDM et chez
les hétérozygotes AS. Elle résulte d’infarctus microthrombotiques
dans les vasa recta et les capillaires péritubulaires de la
médullaire rénale, avec extravasation de sang dans les tubes
collecteurs [1, 2].
L’origine du saignement peut être bilatérale, mais le rein
gauche est le plus souvent concerné. Cette prédominance est
attribuée à une différence anatomique, la veine rénale gauche étant
plus longue que la droite, ce qui induit une augmentation des
pressions veineuses à gauche.
Une hématurie doit faire systématiquement rechercher une
infection urinaire, et/ou une nécrose papillaire (NP).
Les nécroses papillaires peuvent survenir chez les patients
atteints de SDM comme chez les hétérozygotes sains. Dans la série
de Vaamonde, la prévalence de la nécrose papillaire chez 334
patients drépanocytaires homozygotes est de 39 %, l’âge moyen
de découverte est de 21 ans, les extrêmes allant de 4 à
68 ans [3]. Le plus souvent, l’HU est microscopique, mais dans
certains cas, la NP se manifeste par une HU macroscopique
douloureuse, le tableau pouvant être celui d’une colique
néphrétique voire d’une pyélonéphrite aiguë. Le diagnostic est
orienté par l’échographie rénale avec Doppler qui visualise une
zone dévascularisée. Le scanner avec injection de produit de
contraste ou l’imagerie par résonance magnétique permettent
d’affirmer le diagnostic.
La survenue d’une hématurie macroscopique doit aussi faire
évoquer un carcinome médullaire rénal. Ce cancer se développe à
partir de l’épithélium tubulaire proche de la papille. Il s’agit
d’un carcinome agressif, de pronostic particulièrement péjoratif,
rare, et dont le diagnostic est presque exclusivement associé au
trait drépanocytaire, plus rarement à un SDM [4]. Il a été décrit
chez l’enfant, dès l’âge de 6 ans [5]. Le diagnostic est
orienté par l’échographie rénale et confirmé par les études
anatomopathologiques.
Atteinte tubulaire rénale
Une atteinte tubulaire distale avec diminution de la capacité de
concentration maximale des urines (hyposthénurie) est constante dès
l’âge de 10 ans chez les enfants drépanocytaires homozygotes.
Ce défaut est attribué à l’occlusion des vasa recta par les
globules rouges falciformés, la falciformation étant favorisée par
l’hypertonicité de la médullaire rénale. Le ralentissement
circulatoire qui en résulte perturbe le fonctionnement normal du
système à contre-courant, limitant la fonction de concentration.
Chez les jeunes enfants, il a été montré que cette anomalie
était réversible par les transfusions, mais elle devient
irréversible après l’âge de 15 ans. Ainsi, après restriction
hydrique, l’osmolalité urinaire maximale ne dépasse pas 400 à 450
mOsm/kg chez les adultes drépanocytaires [1, 2].
Au plan clinique, ce défaut de concentration est habituellement
non symptomatique. Il peut cependant favoriser l’énurésie chez
l’enfant, voire la déshydratation lors d’épisodes de diarrhée ou de
vomissements importants.
En plus du défaut de concentration des urines, d’autres
fonctions rénales tubulaires distales telles que l’acidification
des urines et la sécrétion de potassium sont altérées chez le
patient drépanocytaire.
Dans les conditions physiologiques, les patients drépanocytaires
ne présentent pas d’acidose métabolique [1]. En revanche,
lorsqu’apparaît une insuffisance rénale même modérée, le défaut
d’acidification peut alors se manifester par un tableau d’acidose
tubulaire distale, celle-ci est alors incomplète et ne s’accompagne
pas d’hypokaliémie [1].
Le défaut de sécrétion de potassium n’a de retentissement
clinique qu’en présence d’une insuffisance rénale associée, ou lors
d’une crise vaso-occlusive drépanocytaire. L’équipe de De Fronzo a
montré que ce défaut n’était pas lié à une anomalie de l’axe
rénine-angiotensine. Il semble plutôt être la conséquence directe
des lésions tubulaires distales [1, 6].
À l’inverse des anomalies tubulaires distales, les fonctions
tubulaires proximales semblent préservées voire anormalement
augmentées chez le sujet drépanocytaire. Il a été effectivement
montré que la réabsorption de phosphore et de la β2 microglobuline,
comme la sécrétion de créatinine et d’acide urique étaient
augmentés chez le sujet drépanocytaire [1].
Atteinte glomérulaire
L’atteinte glomérulaire débute chez l’enfant et se traduit par une
protéinurie (PU). La microalbuminurie (MA) précéderait l’apparition
d’une protéinurie définitive et de l’atteinte rénale et pourrait
être un marqueur précoce et sensible d’atteinte rénale chez le
drépanocytaire. Elle apparaît dans la première décade.
Dharnidharka, dans une étude publiée en 1998, rapporte une
prévalence de 26 % chez 102 enfants drépanocytaires SS âgés de
2 à 18 ans, et 46 % chez les enfants âgés de 10 et
18 ans (MA définie par un rapport MA/créatininurie >
20 mg/g sur une miction). Aucun des enfants de moins de
7 ans ne présente de MA [7].
McBurney, dans une autre étude publiée en 2002, retrouve une MA
(définie cette fois par un rapport MA/créatininurie >
30 mg/g) chez 19 % des 142 enfants drépanocytaires
homozygotes âgés de 2 à 20 ans. L’âge moyen au diagnostic est
de 13 ans. Cette étude confirme l’augmentation de la
prévalence avec l’âge (nulle chez les enfants de moins de
7 ans, 24 % de 7 à 14 ans, 29 % au-dessus de
15 ans). Elle montre une corrélation significative entre MA et
un taux bas d’hémoglobine (Hb). Le taux moyen d’Hb est de
76 g/l chez les enfants présentant une MA, versus
82,2 g/l dans le groupe des enfants sans MA [8].
L’étude de Wigfall, publiée en 2000, confirme sur une cohorte
plus large comportant 442 enfants drépanocytaires âgés de 2 à
21 ans la corrélation entre taux bas d’Hb et protéinurie (la
PU est étudiée par une méthode semi-quantitative, et définie par
une PU ≥ à 1 croix sur la bandelette urinaire, retrouvée à
plusieurs reprises pendant au moins 6 mois). Le taux moyen
d’Hb chez les enfants avec PU est significativement plus bas
(80 g/l) que chez les enfants sans PU (94 g/l, p = 0,02).
Cette étude confirme elle aussi l’augmentation de la prévalence de
l’atteinte rénale avec l’âge chez les enfants drépanocytaires SS
(PU absente de 2 à 6 ans, 7 % de 7 à 12 ans,
10 % de 13 à 17 ans et 12 % de 18 à 21 %). Elle
fournit une indication de la prévalence selon le phénotype
hémoglobinique : 6,2 % chez les homozygotes SS,
7,8 % chez les thalasso-drépanocytaires, 0,9 % chez les
drépanocytaires SC [9].
La prévalence de l’atteinte glomérulaire s’accroît encore chez
l’adulte, puisque 20 à 30 % des adultes drépanocytaires
présentent une PU, voire 40 à 68 % si on inclut ceux qui
présentent une MA [10, 11].
En dehors de l’âge, aucun autre paramètre clinique (sexe,
antécédent de STA, AVC, CVO, priapisme) n’est significativement
associé à l’apparition d’une MA ou d’une PU. En ce qui concerne les
paramètres biologiques, seul le taux bas d’Hb a été trouvé associé
à une MA ou une PU. L’étude de Wigfall rapporte une corrélation
entre PU et taux élevé de globules blancs, mais cette corrélation
n’est pas retrouvée dans l’étude de McBurney [7-9].
Il n’existe pas d’étude pédiatrique rapportant la prévalence du
syndrome néphrotique (SN) ou de l’insuffisance rénale (IR) chez
l’enfant. Ces complications sont surtout décrites chez l’adulte
drépanocytaire, leur prévalence augmentant significativement avec
l’âge. L’âge médian au diagnostic d’IR est de 23 ans chez les
drépanocytaires SS et de 50 ans chez les SC dans la série
prospective de Powars, comportant 725 patients enfants et adultes.
Dans cette étude, la prévalence de l’insuffisance rénale chronique
(IRC) chez le drépanocytaire homozygote est de 4,2 % versus
2,4 % chez le drépanocytaire SC [12]. Guash, dans une étude
plus récente ne comportant que des adultes (300 patients), rapporte
une prévalence plus élevée de 21 %, et identique quel que soit
le phénotype hémoglobinique (homozygote SS versus autres SDM). Le
degré d’IR est cependant plus avancé chez les patients homozygotes
[11].
Dans l’étude de Powars, la survie moyenne après le diagnostic
d’IR est de 4 ans, et l’âge médian du décès, en dépit des
techniques de suppléance rénale est de 27 ans [12]. Les
données du registre national des États-Unis montrent que le stade
d’insuffisance rénale terminale (IRT) est en général atteint un peu
plus tard, entre 30 et 50 ans, et constitue alors un facteur
de risque majeur de mortalité chez le patient drépanocytaire, en
l’absence de transplantation rénale [13]. Dans l’étude de cohorte
récente de Darbari, 23 % des décès sont attribués à l’IR
[14].
Dans l’étude prospective longitudinale de Powars, l’analyse cas
témoins du groupe IR identifie l’HTA, la PU, l’HU et le SN comme
facteurs prédictifs d’évolution vers l’insuffisance rénale [12].
Dans l’étude de Guasch, le rapport albuminurie/créatininurie est
inversement corrélé à la clairance de la créatinine [11].
Régulation de la pression artérielle
De façon surprenante, la prévalence de l’hypertension artérielle
(HTA) chez les sujets homozygotes SS (2 à 6 %) est en dessous
de celle observée dans la population noire américaine (28 %).
On note par ailleurs une résistance au développement de l’HTA
lorsqu’apparaît une PU ou une IR. Chez les patients qui développent
une PU, la TA n’augmente que modérément et seulement après l’âge de
40 ans. Seuls les patients présentant une IR avancée
(clairance créatinine < 30 ml/mn) augmentent leurs valeurs
de TA.
Chez les sujets atteints de SDM autres que SS, les valeurs de TA
restent identiques à celles de la population noire américaine, et
augmentent avec le développement d’une PU ou d’une IR [11].
Aspects étiologiques des anomalies rénales
Constatations anatomiques
Les anomalies histologiques rencontrées au cours de l’IR du patient
drépanocytaire sont de trois types : la nécrose papillaire, la
glomérulosclérose segmentaire et focale, et la glomérulonéphrite
membranoproliférative.
La nécrose papillaire est une complication fréquente, retrouvée
chez 15 à 40 % des patients explorés par urographie
intraveineuse (UIV) à la suite d’une HU. La prévalence de la
nécrose papillaire chez les patients asymptomatiques explorés par
UIV systématique est de 25 % dans la série de McCall [15].
Lorsqu’elle est découverte de façon fortuite, elle n’est pas
associée à une diminution de la filtration glomérulaire, mais
certains auteurs l’associent au développement ultérieur de l’IR
[16].
La plupart des études histologiques après biopsie rénale ou au
cours d’autopsie ont été faites chez des patients ayant des formes
de néphropathie avancée. Elles montrent que la glomérulosclérose
segmentaire et focale est la cause la plus commune d’IR chez le
patient drépanocytaire. Celle-ci est le plus souvent associée à des
lésions d’hypertrophie glomérulaire qui précéderaient et
conduiraient au développement progressif de la glomérulosclérose
segmentaire et focale [1, 2, 16].
Physiopathologie
La physiopathologie des lésions rénales reste mal comprise.
La nécrose papillaire est la conséquence d’une occlusion, par
les globules rouges falciformés, des vasa recta, entraînant un
infarctus et une nécrose du tissu papillaire. Dans la médullaire
rénale, et particulièrement dans la papille, cette falciformation
est favorisée par l’hypertonicité, l’hypoxie et le pH acide régnant
localement [1, 16].
L’hyperfiltration glomérulaire est une anomalie précocement
retrouvée dans l’atteinte rénale du sujet drépanocytaire. Elle est
rapportée dès l’âge de 2 ans, augmente au cours des quinze
premières années de vie, pour diminuer dès la fin de la seconde
décade. L’hyperfiltration est liée à une augmentation du flux
plasmatique rénal et du coefficient d’ultrafiltration glomérulaire
(augmentation de la filtration glomérulaire pour un niveau de
pression identique). Elle pourrait être la conséquence d’une
réduction néphronique par destruction des néphrons
juxta-médullaires secondaire à la nécrose papillaire, et/ou d’une
sécrétion de cytokines vasodilatatrices, elle-même secondaire aux
lésions vasculaires endothéliales, et à l’activation
leucocytaire.
L’hyperfiltration glomérulaire est un des facteurs contribuant
au développement des lésions de glomérulosclérose segmentaire et
focale. Deux autres facteurs y participent : la production
d’espèces réactives de l’oxygène et l’exposition chronique des
cellules épithéliales tubulaires à des taux élevés de protéines
plasmatiques [1, 16].
Surveillance et traitement de l’atteinte rénale chez les
enfants drépanocytaires
En dehors du dosage de la créatininémie avec ionogramme sanguin et
de l’échographie abdo-rénale lors du bilan annuel systématique, il
n’existe pas de recommandation concernant la surveillance de
l’atteinte rénale chez l’enfant drépanocytaire.
Hyposthénurie
L’hyposthénurie peut se manifester chez l’enfant par une énurésie.
Aucun traitement ne peut être recommandé, la desmopressine est
inefficace. La restriction hydrique est contre-indiquée,
puisqu’elle est susceptible d’entraîner une déshydratation, ce qui
peut favoriser la survenue d’une crise vaso-occlusive. Les enfants
drépanocytaires doivent être encouragés à boire abondamment.
Hématurie
Le traitement de l’hématurie liée à une nécrose papillaire comprend
le repos au lit, le maintien d’une hydratation élevée voire la
transfusion en cas d’hématurie importante.
Une hématurie prolongée doit faire demander un avis
chirurgical.
Anomalies glomérulaires
Il n’existe aucun consensus ni aucune recommandation concernant le
dépistage de l’atteinte glomérulaire chez l’enfant drépanocytaire.
Néanmoins, l’atteinte rénale débute chez l’enfant par une PU, qui
représente un facteur de risque élevé d’évolution vers l’IR. À
l’inverse de la PU, dont on sait qu’elle traduit une
glomérulopathie, il n’a pas été démontré que la MA traduisait une
atteinte glomérulaire précoce. Les études de prévalence suggèrent
cependant que la MA précède la PU, et la recherche d’une MA
pourrait être utilisée comme marqueur précoce et sensible
d’atteinte rénale chez le drépanocytaire.
En pratique, on recommande à partir de 5 ans, la recherche
systématique au moins deux fois par an, d’une PU à la bandelette
urinaire, et d’une MA. Celle-ci peut être réalisée soit à partir
d’un recueil des urines de 24 heures (difficile chez l’enfant
drépanocytaire souvent énurétique), soit en utilisant le rapport
MA/créatininurie sur 1 miction.
La valeur seuil de ce rapport n’a cependant jamais été validée
chez le drépanocytaire, mais chez le diabétique. Une validation de
ce rapport est d’autant plus justifiée que la sécrétion tubulaire
de créatinine est augmentée de 20 à 30 % chez le
drépanocytaire [1]. La MA dépistée par l’étude ce rapport (entre 30
et 300 mg/g, ou 2,65 et 26,5 mg/μmol) devrait être
confirmée par plusieurs dosages dans les urines de 24 h (une
MA correspond à une albuminurie dans les urines de 24 h entre
30 et 300 mg/24 h).
La constatation d’une MA ou d’une PU persistantes doit conduire
à demander un avis spécialisé en néphrologie, notamment pour
discuter l’introduction d’un traitement par inhibiteurs de l’enzyme
de conversion (IEC). Une exploration fonctionnelle rénale peut être
réalisée. La ponction-biopsie rénale doit être discutée en cas de
PU élevée pour éliminer une néphropathie d’origine non
drépanocytaire associée.
En l’absence de MA ou de PU, il ne semble pas justifié de
proposer la réalisation systématique d’exploration fonctionnelle
rénale chez l’enfant jeune. Celle-ci pourrait être réalisée vers
l’âge de 15 ans, pour l’évaluation systématique du
retentissement de la maladie drépanocytaire sur la fonction
rénale.
Au plan thérapeutique, quelques rares études semblent montrer
une efficacité des IEC sur la réduction de la PU [10] ou de la MA
[17] chez les adultes drépanocytaires, mais leur intérêt à plus
long terme pour ralentir la progression de la néphropathie
drépanocytaire n’a pas été démontré. Ces données invitent à élargir
les indications des IEC dans la prévention de la néphropathie
drépanocytaire, y compris au stade de la MA. Elles permettent
d’espérer, comme ceci a été montré dans la néphropathie diabétique,
que le traitement précoce de la MA par les IEC retarde la
dégradation de la fonction rénale. On ne peut cependant
qu’encourager l’utilisation des IEC dans le cadre d’essais
cliniques.
Il n’existe pas d’étude démontrant l’efficacité des transfusions
régulières sur la néphropathie drépanocytaire, mais un effet
protecteur est suggéré par l’étude de Alvarez [18]. Dans cette
cohorte de 120 enfants âgés de 4 à 20 ans, 19 présentent une
MA pathologique et 23 reçoivent des transfusions régulières depuis
une durée moyenne de 3,8 années. Chez les enfants transfusés, l’âge
moyen au début du programme transfusionnel est significativement
plus élevé (12,2 ans) chez les enfants présentant une MA, que
chez les enfants sans MA (7,8 ans).
Il n’y a pas d’étude prospective rapportée permettant de
conforter l’hypothèse d’une efficacité de l’hydroxyurée dans la
prévention ou pour le traitement de la néphropathie drépanocytaire,
mais une action bénéfique est possible. Fitzhugh a traité 3
adolescents présentant une PU par un IEC, puis une association IEC
hydroxyurée. Chez ces 3 patients, la PU qui avait été réduite par
le traitement par IEC, s’est normalisée après addition
d’hydroxyurée [19].
Enfin, on ne dispose pas de données permettant d’évaluer l’effet
de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques sur la
progression de la néphropathie drépanocytaire. En revanche, il n’a
pas été observé d’IR chez les patients drépanocytaires greffés ce
qui suggère que la greffe permettrait de prévenir les complications
rénales de la maladie drépanocytaire.
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