Peut‐on traiter les cancers des enfants en Afrique ¿ L‘action du Groupe franco‐africain d‘oncologie pédiatrique

ARTICLE

Auteur(s) : Jean Lemerle¹, Fouzia Msefer-Alaoui², M’Hamed Harif ³, Elise Kogumu⁴, Yasmina Ladjadj⁵, Claude Moreira⁶, Josoa Andriamparany Rafetrason⁷, Pierre Doumbe⁸

¹ GFAOP, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France, 
² Hôpital d’Enfants de Rabat, Maroc, 
³ Hôpital du 20 Août 1953, Casablanca, Maroc, 
⁴ Fondation Chantal Biya, Yaoundé, Cameroun, 
⁵ ôpital Mustapha, Alger, Algérie, 
⁶ Hôpital Le Dantec, Dakar, Sénégal, 
⁷ Hôpital Cenhosa, Antananarivo, Madagascar, 
⁸ Fondation Chantal Biya, Yaoundé, Cameroun

Mais la question est partout posée : est-il raisonnable, dans des pays aussi pauvres, où sévissent sida, paludisme et tuberculose, d’essayer de traiter ces maladies rares et chères que sont les cancers de l’enfant ?

La réponse est simple comme on le verra : nous ne traitons pas des cancers de l’enfant..., mais des enfants atteints de cancer. Ces enfants, le plus souvent en très mauvais état, ont besoin de toutes les ressources de la pédiatrie pour guérir, quand il n’est pas trop tard. La vraie question est de savoir si l’on peut, en Afrique, aider la pédiatrie hospitalière à se développer, celle qui se tourne vers des enfants très gravement atteints mais qui ont une chance de guérir, comme leurs homologues des pays riches. C’est donc de développement global qu’il s’agit ici, et c’est un enjeu autrement important que la simple mise en pratique des « recettes » de la cancérologie. Si l’on peut parvenir à guérir les lymphomes de Burkitt des petits enfants parvenus tardivement aux lieux de soins, alors on a une bonne chance de pouvoir traiter aussi avec succès les méningites, les tuberculoses, les malformations, les sidas, et les piqûres de serpent.

L’Afrique

L’Afrique est vaste et pleine d’enfants [1]

Avec ses 30 millions de km², elle représente 22 % des terres émergées. Elle est divisée en 53 états différents, dont certains très peu peuplés, et cette fragmentation nuit à son développement. Elle comptait 770 millions d’habitants en 1999, soit 13 % de la population mondiale, presque autant que les deux Amériques. Près de la moitié de cette population a moins de 15 ans, et son taux de croissance annuelle est deux fois plus élevé que la moyenne mondiale : 2,7 % par an actuellement. Si il persiste, il assurera à l’Afrique 1,3 milliard d’habitants en 2025, dont 585 millions d’enfants de moins de 15 ans. L’Afrique est, de loin, le continent dont la population va croître le plus dans les 25 ans à venir.

L’Afrique est pauvre [1-2]

Le produit national brut (PNB) par habitant est de 660 Euros en moyenne pour l’ensemble du continent, 8 fois inférieur à la moyenne mondiale de 5 170 euros. Mais il y a de grandes variations d’une région à l’autre, et à l’intérieur même des pays. Actuellement près d’1/4 des habitants de l’Afrique a moins d’1 euro par jour pour vivre, et 27 pays ont un PNB/habitant inférieur à 400 dollars par an, et ils figurent sur la liste des 40 pays les plus pauvres du monde. Le PNB de la France est de 25 000 euros/habitant et par an.

La production industrielle de l’Afrique représente 1 à 2 % de la production mondiale, alors que sa population est égale à 13 % de la population du monde.

En ce qui concerne la santé

Les médecins en Afrique (Afrique du Sud, et Afrique du Nord exclues), sont au nombre de 30 pour 100 000 habitants, contre 330 en France. La mortalité infantile est de 80 ‰ en Afrique contre 5,9 ‰ en France.

L’Afrique francophone

L’Afrique francophone, république Démocratique du Congo incluse, elle comporte essentiellement l’Afrique du Nord, une partie de l’Afrique de l’Ouest et de l’Afrique Centrale, ainsi que Madagascar et d’autres îles. Sa population représente actuellement 258 millions d’habitants, dont 111 millions d’enfants de moins de 15 ans. Ces chiffres doublerons dans 25 ans.

Les cancers de l’enfant  

• Dans les pays développés, les cancers de l’enfant, par ailleurs très différents de ceux de l’adulte, sont aussi beaucoup moins nombreux qu’eux. Ils représentent entre 1 et 2 % de l’ensemble des cancers. Dans ces pays, on relève en moyenne 10 nouveaux cas d’affections malignes (cancers et leucémies) par an pour 100 000 enfants de moins de 15 ans. Toujours dans les pays développés, le taux de guérison est passé en 30 ans d’environ 25 % à près de 75 %, toutes tumeurs et leucémies comprises. Il s’y est créé une spécialité : l’oncologie pédiatrique, avec des unités spécialisées pluridisciplinaires, et des spécialistes, chez les médecins et les infirmières.

• En Afrique, les statistiques sont rares et fragmentaires. L’incidence globale des maladies malignes de l’enfant y serait du même ordre que dans les pays développés, et en 2000, elle aurait été de 35 000 nouveaux cas chez l’enfant de moins de 15 ans. Le double est attendu en 2025. Peu de notions précises sont connues sur l’épidémiologie africaine des cancers de l’enfant. Il est néanmoins probable que, dans la plupart des pays subsahariens, la tumeur la plus fréquente soit le lymphome de Burkitt, plus fréquent que les leucémies. Sa prépondérance dans les zones infestées par le paludisme et ses liens avec le virus EBV, sont connus. De 8 à 12 000 nouveaux cas de Burkitt sont attendus en Afrique en 2004.

Les taux de guérison des cancers de l’enfant en Afrique ne sont pas connus. La grande majorité des cas n’est ni identifiée, ni traitée, et les taux de guérison ne doivent guère dépasser 10 à 15 %.

Des séries limitées de cas traités dans de grands centres en Afrique du Sud ou du Nord ont été rapportées, et certains résultats sont encourageants [3-5].

Les raisons de cet état de fait sont multiples. Avant tout la grande pauvreté des populations et des systèmes de santé, l’insuffisance dramatique des infrastructures, les prix élevés et la disponibilité aléatoire des médicaments. S’y ajoutent l’éducation sanitaire des populations qui est insuffisante, et la formation pratique à l’oncologie pédiatrique des soignants et de nombreux médecins, qui est peu développée. Facteurs aggravants majeurs : l’insuffisance, ou l’absence complète le plus souvent de toute couverture sociale, et une idée, encore très répandue en Afrique : « le traitement des cancers en général, des enfants en particulier, n’est pas une priorité de santé publique ». Récemment encore, on a vu l’aide internationale se focaliser sur trois maladies : la tuberculose, le paludisme, et les infections à VIH.

Un groupe de travail permanent, le GFAOP

Depuis le début des années 90, des pédiatres africains et français se réunissent une fois par an aux Journées Franco-Africaines d’Oncologie Pédiatrique, à Paris.

C’est en octobre 2000 qu’a été officiellement mis sur pied un groupe de travail international, le « Groupe Franco-Africain d’Oncologie Pédiatrique », GFAOP, composé d’Africains francophones et de Français.

• Ce groupe a élu un Bureau (tableau 1). Surtout, il a adopté un programme de travail de recherche clinique thérapeutique sur les cancers de l’enfant, et un programme de formation à cette recherche, et à l’oncologie pédiatrique en général. Ce programme est appliqué dans 8 unités pilotes réparties en Afrique francophone (tableau 2). Ces unités ont été sélectionnées sur le fait qu’elles comportaient déjà, ou ont mis sur pied, une équipe multidisciplinaire d’oncologues, des pédiatres de formation dans la plupart des cas, et qu’elles avaient déjà un certain recrutement local de patients dirigés vers elles.

Tableau 2. Les unités pilotes du GFAOP en 2003

Le programme thérapeutique s’applique à deux tumeurs, le néphroblastome et le lymphome de Burkitt, qui ont en commun un excellent pronostic avec des taux de guérison dépassant 90 %, tous cas confondus, dans les pays développés.

Par ailleurs, ces tumeurs sont soignées avant tout par chimiothérapie, ce qui permet une unité de lieu et de supervision très précieuse. Pour ces deux tumeurs, nous avons sélectionné des protocoles thérapeutiques que nous avons essayé d’adapter aux réalités africaines en en diminuant un peu la toxicité, la longueur, et le coût.

Pour le néphroblastome, le protocole proposé est proche de celui de la SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique), avec chimiothérapie première de réduction, chirurgie et stadage, suivis d’un traitement complémentaire variable selon le stade, mais comportant toujours une chimiothérapie plus ou moins longue et intensive. Ici c’est la faisabilité d’un travail en équipe comportant pédiatres et chimiothérapeutes, anatomo-pathologistes, chirurgiens et dans certains cas radiothérapeutes, que nous cherchons à tester [6].

Pour le lymphome de Burkitt, le traitement comporte uniquement une chimiothérapie, dérivée là encore des protocoles de la SFOP, les protocoles LMB, dont le succès est mondial [7]. Là il s’agit de tester la faisabilité de protocoles agressifs, aplasiants, devant être réalisés rapidement sur des tumeurs en croissance très rapide, et chez des enfants dans un état général souvent très compromis. Allons-nous guérir un nombre significatif de malades qui seraient décédés sans cela? Cela est-il faisable dans les conditions africaines, et à des coûts acceptables? Donc, étude de faisabilité de traitements adaptés.

Sauf exceptions très rares, c’est en Afrique qu’il s’impose de soigner les enfants africains, pour plusieurs raisons. La plus claire est le coût exorbitant des transferts de patients pour des séjours prolongés en Europe, insupportables par les économies africaines et par la quasi totalité des familles. Vient ensuite l’inconvénient du traumatisme supplémentaire lié à la transplantation pour l’enfant et la famille. Enfin, l’inutilité croissante de tels transferts, à mesure que se développent en Afrique des unités d’oncologie pédiatrique à même de traiter la plupart des patients sur place. C’est au développement de ces unités, en efficacité et en nombre, que veut se consacrer le GFAOP. Dès le départ, il était prévu que des médicaments, notamment anticancéreux et antibiotiques, seraient fournis aux unités qui en feraient la demande.

Ce travail de recherche clinique doit être suivi de près par le GFAOP. La grande dispersion et l’éloignement des unités pilotes, le peu de contacts entre les différents médecins qui y travaillent, l’absence de moyens de communication effectifs et de critères d’évaluation communs, imposaient une organisation pour ce travail prospectif. C’est ainsi que nous avons été amenés à créer une structure simple. A l’Institut Gustave-Roussy, siège social de notre association, une base de données recueille des questionnaires standardisés remplis par toutes les unités pilotes, questionnaires suivis, complétés et entrés en machine par deux assistantes de recherche clinique. Les unités pilotes sont chargées de rendre compte en temps réel du recrutement des malades et du détail de leur traitement et de leur suivi. Cela posait le problème de leur informatisation, qui a été résolu. Les questionnaires nous parviennent pour la plupart par internet, certains par fax. Il s’est vite avéré que le problème n’était pas la transmission des documents, mais plutôt le remplissage des questionnaires...

Ainsi s’est mis en place un système inspiré des études cliniques européennes, largement nouveau pour le continent africain.

Parallèlement à la mise en place des protocoles thérapeutiques, se posait de façon urgente le problème de la formation spécifique à la recherche clinique et à l’oncologie pédiatrique en général des médecins et des soignants africains. Pour les médecins, des réunions de travail autour des études prospectives, des séminaires de plusieurs jours à l’occasion des Journées parisiennes de pédiatrie, le diplôme inter-universitaire d’oncologie pédiatrique, des stages de plusieurs mois en France, tout cela contribue à la formation notamment des plus jeunes. Pour les infirmières, pivot évident de la mise en œuvre des protocoles, nous avons commencé par l’organisation de stages intensifs de deux mois dans des unités d’oncologie pédiatrique françaises. Huit infirmières en ont déjà bénéficié, et le rythme des demandes ne se ralentit pas.

Nous nous penchons également maintenant sur la formation des techniciens aux méthodes modernes de laboratoire.
Cet ensemble est dirigé par le Bureau de l’association, qui fait en même temps office de Conseil scientifique et de Comité d’éthique...

C’est sur ces bases qu’a été mise sur pied la première étude du GFAOP prévue pour durer d’avril 2001 à avril 2004 avec deux années d’inclusion de nouveaux cas, néphroblastomes et lymphomes de Burkitt, suivies d’une année d’observation avant de pouvoir conclure sur la faisabilité des protocoles adoptés, leur efficacité et leur coût.

Les premières réalisations du GFAOP

C’est dans le traitement des malades que notre activité a été la plus forte [8].

Nous avions pensé traiter 300 cas en 2 ans dans nos 8 unités pilotes. Il en vint près de 400. Quatre cents dont toutes les fiches ou presque sont parvenues à la banque de données. Huit à douze pages de questionnaires remplies cas par cas, plus de 4000 pages à dépouiller, vérifier, compléter, entrer dans l’ordinateur central. Ce n’est qu’au début de 2004, que l’on parviendra à se former une opinion précise, complète et détaillée sur ces 400 premiers patients.

Que peut-on dire au point où nous en sommes?

• Tout le monde a joué le jeu de son mieux, et « la machine tourne ».

• Les malades sont là : 17 nouveaux cas par mois en moyenne. On arrive à absorber cette information, et on le ferait beaucoup mieux si elle nous parvenait plus régulièrement...

• La distribution des cas est de 250 Burkitt pour 150 néphroblastomes, ce qui représente un ratio moyen vraisemblable, de Tunis à Dakar et de Rabat à Tananarive. Il existe de grandes différences de recrutement d’une unité à l’autre : 50 % de tous nos cas viennent des deux unités pilotes marocaines qui se partagent la majorité des cas survenus dans le royaume.

Les lymphomes de Burkitt

Le traitement comporte exclusivement de la chimiothérapie selon un programme en plusieurs étapes. Le début est très progressif, avec de très petites doses d’endoxan, vincristine, cortisone pour faire diminuer la tumeur sans entraîner d’aplasie, ni de syndrome rénal de lyse tumorale. Vient ensuite une phase d’induction par plusieurs cures de vincristine, endoxan et méthotrexate à 2 ou 3 g, puis de consolidation par méthotrexate encore, associé à de la cytarabine à dose élevée, et encore oncovin, endoxan. Le tout dure 3 ou 4 mois.

Les premières constatations étaient attendues, mais nous avons quand même été surpris par le nombre élevé de malades chez qui le diagnostic avait été fait très tardivement et/ou chez qui le traitement n’était commencé qu’avec un long retard expliqué par les longues distances à parcourir, et différents atermoiements avant de parvenir à un centre spécialisé. Dix à quinze pour cent des cas dans certaines unités arrivent dans un état catastrophique avec d’énormes masses tumorales abdominales et faciales, chez des enfants cachectiques, douloureux, infectés et atteints de différents troubles métaboliques graves, en particulier d’origine rénale. La plupart de ces cas « dépassés » meurent en quelques heures ou quelques jours malgré l’extrême prudence du début du traitement. Puis le traitement s’intensifie pour la phase d’induction entraînant des aplasies parfois longues, et une deuxième vague d’accidents peut survenir. Cela concerne encore 5 à 10 % des cas. Ces premières semaines ont fait une sélection et les cas les moins résistants, pour qui il était trop tard, n’ont pas survécu. Par la suite, on aura peu de décès « toxiques », et jusqu’à présent, on a observé peu de récidives. Mais il est trop tôt pour apprécier cet aspect de nos résultats.

Il est prématuré de conclure sur l’efficacité du traitement. On peut dire qu’il ne sauve pas les malades vus à un stade trop avancé, mais qu’il entraîne des mises en rémission complète chez les autres malades qui ont supporté la phase d’attaque, c’est-à-dire, environ 60 à 75 % des cas. Il est trop tôt aussi pour dire si, comme en France, tous les malades ont besoin du même traitement. Les lymphomes de Burkitt dits « endémiques » vus en Afrique, avec les tumeurs maxillo-faciales de volume limité qui les caractérisent, sont-ils de meilleur pronostic que les autres? Il sera intéressant à cet égard de voir ce que deviennent les cas traités en afrique australe et orientale par endoxan seul, dans le cadre d’une autre étude [9].

Mais on peut peut-être déjà commencer à répondre à la question posée et dire que la faisabilité de ces traitements difficiles sur des malades fragiles est probable moyennant encore beaucoup de travail. On pourra sans doute un jour guérir les ²/₃ ou les ³/₄ de ces patients, avec les moyens que l’on a, quand le diagnostic sera moins tardif. Le problème est donc surtout en amont. Nos unités pilotes arrivent à traiter les lymphomes de Burkitt « normaux » : la démonstration était à faire, et il semble qu’elle soit en cours.

• Les structures pédiatriques africaines, médecins, résidents, infirmières, personnels de laboratoire, qui ont pris le problème à bras le corps, et au prix de vraies « révolutions culturelles », parviennent à leurs fins. Il y a encore des complications thérapeutiques, mais de moins en moins, et dans deux ou trois ans, nous pourrons avoir remédié aux principales imperfections du traitement. Resteront sans doute les cas arrivant trop tardivement à un centre spécialisé...

Les néphroblastomes

Leur traitement est moins agressif, la chimiothérapie bien supportée. Le problème est rendu complexe par son aspect médico-chirurgical, et avec parfois une irradiation délicate après la chirurgie. Ce qui est mis à l’épreuve ici, c’est l’efficacité de toute l’équipe multidisciplinaire, sans laquelle il n’est pas possible de mener à bien ce type de traitement.

Notre expérience, encore limitée dans le temps, est que cette coordination, dans certaines équipes, n’est pas facile à mettre en œuvre. C’est l’une des bases de la cancérologie moderne que nous nous efforçons de faire pénétrer dans notre groupe, non sans peine. Pour ce qui est de l’efficacité du protocole adapté à partir de celui de la Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique, la SIOP, il est beaucoup trop tôt pour en parler, et il nous faut encore au moins un an de recul.

Le problème des médicaments

Le problème des médicaments, en particulier chimiothérapies et antibiotiques, est réel. Leur prix élevé en Afrique fait que nous sommes obligés, pour certaines unités, de les leur envoyer de France grâce en partie à l’aide d’organismes caritatifs. Dans certains pays du Maghreb, ce sont des associations de parents qui fournissent les médicaments aux enfants.

Le problème des laboratoires

En anatomie pathologique, en biologie clinique, en chimie et en bactériologie, on est parfois surpris de voir des comportements révolus en Occident depuis des décennies dans la plupart des hôpitaux. Des résultats trop tardifs, non signalés, une insuffisance de contacts entre biologistes et cliniciens. L’insuffisance d’équipement de nombreux laboratoires est également un lourd handicap.

Pédiatrie générale

Dans toutes les unités pilotes, ce qui se dégage avec une évidence croissante, c’est l’ampleur de notre tâche à tous, et surtout sa nature. Ce ne sont pas seulement en effet des protocoles de technique de cancérologie qu’il faut assimiler. Ce qui se pose à toutes les phases du traitement, et pas seulement au début, ce sont des problèmes de pédiatrie générale de l’enfant très malade, gravement infecté de germes multi-résistants, avec des problèmes de réanimation médicale, métabolique, hématologique et infectieuse. Nous n’avons pas seulement à « plaquer de la cancérologie moderne » sur de la pédiatrie, nous avons à prendre en compte les agressions médicales sévères que nous devons infliger à des enfants déjà mal en point, pour traiter des lymphomes de Burkitt ou des néphroblastomes amenés très tard.

Projets

Au début de 2004, nous tirerons les conclusions de l’étude en cours. Nous aurons pris la mesure des difficultés rencontrées pour lancer la cancérologie de l’enfant là où elle était presque inexistante et pour la faire prospérer là où elle existait déjà.

Notre deuxième vague de projets est en préparation, elle comprend d’élargir notre action à de nouvelles unités pilotes et à d’autres tumeurs. Nous pensons aussi à développer, sur le terrain, notre activité de formation des infirmières et des techniciens de laboratoire. Enfin, nous envisageons d’associer à notre deuxième étude thérapeutique une étude biologique des lymphomes de Burkitt.

Conclusion

Nous sommes partis la fleur au fusil pour une lutte facile contre les cancers de l’enfant en Afrique. Nous avons rencontré les racines compliquées du sous-développement et les longues péripéties du développement en cours. Nous avons compris que nous avions tout à apprendre de l’Afrique tout à comprendre des africains, et que ce serait long et difficile. Nous savons maintenant que nous ne détenons pas « une vérité universelle et transmissible », et qu’il nous faut plus modestement aider les Africains à construire leur cancérologie pour les enfants africains, en profitant si possible de notre expérience acquise dans les pays les plus favorisés. Le travail qui reste à faire est considérable, il fait partie du développement de l’Afrique.

Mais l’intérêt, souvent l’enthousiasme, et toujours la bonne volonté que nous rencontrons nous permettent de penser que si l’entreprise est ardue, elle n’est pas déraisonnable. Les premiers résultats obtenus le montrent.

Remerciements

Nous remercions tous nos partenaires pour leur aide, et notamment : Institut Gustave Roussy, Villejuif ; Association « Un cœur pour les enfants atteints de cancer », Luxembourg ; Les uvres Hospitalières Françaises de l’Ordre de Malte ; Institut Aventis, Paris ; COPES Francophone, Montpellier et Ligue Nationale Contre le Cancer.

Références

1. L’Atlas de l’Afrique. Paris, Editions du Jaguar, 2000.

2. Atlaséco 2003, Paris, Médiaobs, 2003.

3. Olweny CLM, Catongole-Mbidde E, Otim D, Lwanga SK, Magrath I, Ziegler JL. Long term experience with Burkitt’s lymphomas in Uganda. Int J Cancer 1980 ; 26 : 261-6.

4. Madani A, Zafad S, Harif M, Benchekroun S. Treatment of nephroblastoma with the SIOP 9 protocol in Casablanca. Med Pediatr Oncol 2002 ; 39 : 398.

5. Kazembe P, Hesseling PB, Griffin BE, Lampert I, Wessels G. Long term survival of children with Burkitt’s lymphoma in Malawi after cyclosphosphamide monotherapy. Med Pediatr Oncol 2003 ; 40 : 23-5.

6. Tournade MF, Com-Nougue C, De Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and non-metastatic Wilms’ tumor in children older than 6 months : results of the ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms tumor trial and study. J Clin Oncol 2001 ; 11 : 1014-23.

7. Patte C, Auperin A, Michon J, Behrendt H, Leverger G. The Société Française d’Oncologie Pédiatrique LMN 89 Protocol : highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphoma and L3 leukemia. Blood 2001 ; 97 : 3370-9.

8. Lemerle J, Barsaoui S, Benchekroun S, et al. Traiter les cancers des enfants en Afrique. Archives de Pédiatrie 10 suppl. 1, 2003 : 247S-9S.

9. Hesseling P.B. Communication personnelle.