La maladie de Fabry : présentation clinique et traitements actuels

ARTICLE

Auteur(s) : Nathalie Guffon

Pédiatre spécialisé en maladies métaboliques, Praticien hospitalier, Maladies métaboliques, Pavillon S, Hôpital E. Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03

Selon les données anciennes classiquement employées, l’incidence est de 1/40 000 à 1/60 000 naissances [1]. Une étude récente de dépistagesystématique des maladies lysosomales menée en Australie montre une prévalence de 1/117 000 [2]. On estime actuellement la prévalence de 1/80 000 à 1/150 000 naissances totales. Il n’existe aucune prépondérance ethnique.

Il s’agit d’une maladie héréditaire de transmission récessive liée à l’X. Les hommes porteurs du gène muté développent une forme grave de la maladie et la transmettent à toutes les filles qui seront conductrices ou hétérozygotes. Tous leurs garçons seront indemnes de la maladie.

Les femmes hétérozygotes transmettent la maladie à la moitié des hommes et la moitié des filles seront hétérozygotes. Elles peuvent exprimer des signes cliniques de la maladie, généralement moins sévères que les hommes. L’expression de la maladie est variable d’un tissu à l’autre et d’une femme à l’autre [3, 4]. Elle est imprévisible, pouvant aller de formes sévères à l’absence totale de signes et n’est pas corrélée au taux d’activité enzymatique leucocytaire et/ou plasmatique. Cette variabilité de l’expression de la maladie pourrait s’expliquer par la lyonisation (c’est-à-dire l’inactivation au hasard) déséquilibrée de l’X [5].

Le gène de l’alpha-galactosidase A est situé sur le bras long du chromosome X, en Xq22.1. Il contient 7 exons et mesure 12 Kb [6]. Ce gène code pour une glycoprotéine précurseur (55 kda, 429 AA) aboutissant à l’enzyme mature (51 kda, 398 AA).

L’étude des mutations géniques montre qu’il existe une grande variété de mutations quasiment toutes privées c’est-à-dire survenant dans une seule famille. Ceci limite les possibilités de corrélation génotype/phénotype. L’identification de la mutation au sein d’une famille est indispensable pour un dépistage fiable des femmes conductrices. Il n’existe aucune corrélation entre le génotype et l’évolution ou la sévérité de la maladie [1].

Présentation clinique

Il s’agit d’une maladie multisystémique et évolutive [1, 7].

Dans la forme classique du garçon, elle débute dès l’enfance (parfois dès l’âge de 3 à 4 ans) ou à l’adolescence par des douleurs des mains et/ou des pieds. Dans 80 à 90 % des cas, elles apparaissent avant l’âge de 10 ans. Ces douleurs ou acroparesthésies sont déclenchées par l’effort physique, le stress, les changements rapides de température et d’humidité, les épisodes infectieux. Il s’agit de douleurs à type de brûlures, de picotements voire de coups de poignard. Leur durée est variable, pouvant aller de quelques minutes à plusieurs jours. Elles sont récurrentes.

Ces douleurs peuvent être majorées lors de crises aiguës encore appelées crises de Fabry, associant aux acroparesthésies intenses irradiant dans les jambes et les bras, de la fièvre, des douleurs musculaires et/ou articulaires et/ou abdominales.

Elles peuvent être interprétées chez l’enfant comme des crises de croissance, une maladie de Still, un rhumatisme articulaire aigu, d’autant plus qu’un syndrome inflammatoire est possible, d’érythromélalgie, de syndrome abdominal aigu, de troubles psychologiques et même comme des simulations.

Ces douleurs tendent à diminuer en fréquence et intensité avec l’âge et peuvent dans certains cas disparaître.

De façon précoce et quasi-constante, les patients souffrent d’une diminution de la sudation (hypohydrose), voire d’une anhydrose. Celle-ci s’accompagne d’une intolérance à la chaleur et à l’effort, responsable de coups de chaleur accompagnés de nausées, céphalées, dyspnée, malaises pouvant aller dans certains cas jusqu’à la perte de connaissance.

Les angiokératomes (figure 1) inconstants mais très fréquents apparaissent généralement à l’adolescence et augmentent avec l’âge. Ce sont des macules ou des papules punctiformes rouges foncées planes ou surélevées ne s’effaçant pas à la vitro-pression. Souvent en grappes, elles se répartissent préférentiellement au niveau de l’ombilic, des plis inter-fessiers, des organes génitaux externes avec une répartition en caleçon. Elles peuvent passer inaperçues ou être très étendues. Les angiomes muqueux sont possibles mais rares.

Une atteinte ophtalmique caractéristique est mise en évidence par un examen à la lampe à fente qui permet de visualiser des opacités cornéennes dont l’aspect le plus typique est la cornée verticillée. Il s’agit d’opacités floconneuses radiaires asymptomatiques ressemblant à une méduse étalée, ne gênant pas la vision. Cette lésion est absente chez les variants cardiaques. Sa présence chez 70 à 80 % des femmes porteuses permettait un dépistage des femmes conductrices.

L’existence d’une cataracte antérieure ou postérieure due à des dépôts cristalliniens est observée chez environ 30 % des hommes atteints. Au fond d’œil, en l’absence des complications de l’hypertension artérielle, il n’y a pas d’atteinte de la rétine, mais des vaisseaux tortueux et dilatés.

Avec l’âge apparaissent les complications viscérales. Chronologiquement, les premières complications sont rénales. L’atteinte rénale est très fréquente mais peut être absente. Sa sévérité est variable d’un patient à l’autre. Les premiers signes peuvent apparaître chez l’adolescent ou l’adulte jeune : micro-albuminurie ou protéinurie progressive, isosthénurie, trouble de la concentration des urines précoce (révélateur parfois), diminution du taux de filtration glomérulaire qui peut apparaître entre 20 et 40 ans. Avec l’âge la protéinurie est parfois très importante (3 à 4 g/l) sans syndrome néphrotique, une hypertension artérielle d’origine rénale peut apparaître. L’insuffisance rénale terminale apparaît en moyenne vers 40 ans. Elle est prise en charge par la dialyse ou la greffe rénale. Il n’y a pas de récidive de la maladie sur le greffon mais la greffe rénale ne permet pas la prévention des autres complications vasculaires de la maladie. L’atteinte vasculaire est la cause principale de morbidité et de mortalité après le traitement de l’insuffisance rénale par dialyse ou transplantation rénale. Les formes à prédominance rénale ou « variants rénaux » ont récemment été identifiées chez des patients en hémodialyse chronique diagnostiqués à tort comme ayant une glomérulonéphrite chronique. Ces variants rénaux évoluent vers l’insuffisance rénale en l’absence de toute autre symptomatologie ou avec simplement une hypertrophie ventriculaire gauche modérée à sévère [8].

Les manifestations cardiaques [9] comportent un raccourcissement de l’espace PR même chez le sujet jeune, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire pouvant aller jusqu’à l’indication de la pose d’un pace-maker, des troubles du rythme à type de tachycardie supraventriculaire ou d’extrasystoles ventriculaires.

L’échocardiographie met en évidence une atteinte valvulaire avec le plus souvent un prolapsus de la valve mitrale, un épaississement du septum interventriculaire parfois dès l’enfance puis une hypertrophie ventriculaire gauche habituellement non associée à un réduction significative de la fonction systolique ou diastolique.

Les autres complications cardiaques sont l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde. L’insuffisance cardiaque congestive et l’insuffisance mitrale sévère sont tardives. Il existe des formes cardiaques pures « variants cardiaques », qui n’ont aucun autre signe et qui ont une activité enzymatique résiduelle inférieure à 10 %. Ces formes sont révélées par une hypertrophie ventriculaire gauche apparemment isolée ou associée à une discrète protéinurie vers l’âge de 40 ans. Des études chez des patients souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche inexpliquée ont permis de trouver une incidence de 3 à 6 % de maladie de Fabry [10, 11].

Les manifestations cérébro-vasculaires sont dues avant tout à l’atteinte multifocale des petits vaisseaux. Elles peuvent conduire à des syndromes lacunaires avec troubles cognitifs, amnésie et au maximum démence. Elles peuvent également comporter des AVC ou des AIT : hémiparésie, dysarthrie, nystagmus, diplopie. Ces atteintes cérébro-vasculaires peuvent survenir dès l’âge de 20-30 ans (âge moyen de 33,8 ans) [12] et se traduire par des AVC/AIT récidivants.

L’incidence des céphalées est importante [7].

Le pronostic sombre de la maladie, l’intensité des douleurs, le retentissement de la maladie sur la vie sociale et professionnelle conduisent parfois certains patients à des états dépressifs avec risque suicidaire.

Les atteintes cochléo-vestibulaires (expérience personnelle) se traduisent par une baisse de l’audition du sujet jeune, progressives ou brusques. Elles sont à traiter comme les surdités vasculaires. Des épisodes aigus de vertiges d’origine vestibulaire peuvent être itératifs avec récupération complète ou partielle pouvant aboutir à une instabilité permanente. La proportion d’acouphènes est importante et peut justifier une prise en charge spécifique à type d’appareillage.

On décrit également une importante proportion de signes digestifs avec des douleurs postprandiales, des nausées, des vomissements et des diarrhées apparaissant chez des sujets jeunes. Ces signes digestifs peuvent être corrélés à la prise d’alimentation grasse ou de lactose. Ces manifestations peuvent avoir un retentissement lourd sur la vie sociale. Une alimentation excluant le lactose et les graisses peut apporter une amélioration (expérience personnelle). Ces manifestations répondent bien au traitement enzymatique.

Certains malades ont une atteinte respiratoire obstructive en dehors de tout tabagisme. Ils se plaignent de dyspnée ou d’une bronchite chronique. Ces manifestations sont rarement invalidantes. Plusieurs cas de pathologies veineuses avec lymphoœdème des membres inférieurs et parfois supérieurs ont été décrits.

Diagnostic

La ponction biopsie rénale (PBR) n’a pas d’indication diagnostique dans la maladie de Fabry. Cependant, la PBR peut permettre d’étiqueter une néphropathie inexpliquée et isolée. L’examen histologique (importance de la microscopie électronique) d’une biopsie rénale permet essentiellement d’observer une accumulation de glycosphingolipides dans les cellules épithéliales, les cellules endothéliales du glomérule et de la capsule de Bowman et dans l’épithélium des anses de Henlé et des tubes proximaux. Simultanément, les vaisseaux rénaux sont progressivement atteints de façon extensive. A des stades plus tardifs et à un degré moindre, il existe une accumulation lipidique au niveau des tubes proximaux. Tardivement existent des lésions histologiques non spécifiques : sclérose artériolaire importante, glomérules fibreux et atrophiques, atrophie tubulaire et fibrose interstitielle diffuse.

Le dosage de l’activité de l’alpha galactosidase A leucocytaire ou plasmatique représente le principal test diagnostique. Il est très fiable (100 %) pour le diagnostic des hommes hémizygotes (valeur effondrée ou indétectable). Les variants cardiaques et rénaux peuvent avoir une activité enzymatique résiduelle allant jusqu’à 10 % de la normale. Sa fiabilité est faible pour le dépistage des femmes hétérozygotes qui peuvent garder une activité enzymatique normale du fait de l’inactivation au hasard du chromosome X.

Dans une famille, l’étude génique (séquençage du gène pour rechercher la mutation chez le sujet souffrant de la maladie) permet une recherche fiable de cette mutation chez toutes les femmes à risque. Un diagnostic prénatal sera proposé à toutes les femmes conductrices.

Le diagnostic anténatal se fait par ponction de villosité choriale à onze semaines d’aménorrhée. Sur ce prélèvement on effectue un dosage enzymatique et une étude du sexe. Ce dosage permet un résultat fiable et rapide. Ce dosage ne se fait que si les parents envisagent une interruption de grossesse en cas de garçon atteint. Pour des raisons éthiques, les résultats concernant une fille ne seront pas donnés aux parents et ne sont rendus à l’enfant qu’à sa majorité, à sa demande, après contrôle sur un prélèvement sanguin.

Les possibilités thérapeutiques

Les traitements sont symptomatiques et enzymatiques substitutifs.

Les traitements symptomatiques

Pour soulager les douleurs, les antalgiques classiques sont souvent inefficaces. L’administration de Tegretol^®, de Dihydan^®, de Neurontin^® soit en continu à faible dose soit en début de crise permet de réduire la fréquence et l’intensité des crises. La posologie est progressivement adaptée en fonction des besoins mais reste généralement très inférieure aux doses administrées au cours de l’épilepsie. Dans ce cas, le contrôle du taux sanguin des médicaments n’a pas d’intérêt.

Les analgésiques narcotiques comme la morphine sont efficaces mais peuvent parfois entraîner une exacerbation des douleurs.

Il est conseillé de ne pas rajouter de facteurs de risque vasculaire (tabac, hypercholestérolémie, HTA…). L’administration prophylactique d’anticoagulants est recommandée en cas d’accident vasculaire récidivant.

Les traitements des manifestations cardiovasculaires et vasculaires cérébrales sont non spécifiques. Les vertiges d’origine vestibulaire seront traités de façon classique. On pourra adjoindre une prise en charge spécifique à type de rééducation vestibulaire. Les surdités brusques seront traitées par caisson hyperbare, les surdités confirmées et les acouphènes seront appareillés.

Les angiokératomes lorsqu’ils sont gênants peuvent être traités par laser, des récidives sont néanmoins fréquentes.

L’insuffisance rénale terminale est traitée par dialyse et transplantation rénale.

Après transplantation rénale, la survie du greffon rénal est comparable à celle des autres néphropathies. Il n’y a pas de récidive de la maladie sur le greffon. Cependant, la greffe à partir d’un donneur hétérozygote doit être évitée (possibilité de récidive sur le greffon).

En revanche, la transplantation rénale n’a aucun effet protecteur vis-à-vis des autres complications de la maladie.

Les traitements enzymatiques substitutifs

Les premiers résultats encourageants d’essais de traitement de la maladie de Fabry par l’alpha-galactosidase A ont eu lieu dans les années 1970 [13, 14]. Cependant, la principale difficulté était l’impossibilité d’obtenir des quantités suffisantes d’alpha-galactosidase humaine purifiée pour traiter les patients.

Plus récemment, grâce aux récents progrès du génie génétique, la production en quantité importante de l’enzyme sur cellules CHO [15, 16] ou sur fibroblastes humains [17] a permis la réalisation d’essais cliniques conduits respectivement par le laboratoire Genzyme [18, 19] et le laboratoire TKT [17, 20].

A ce jour deux enzymes ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en Europe avec un statut de « médicaments orphelins ». Seul l’enzyme du laboratoire Genzyme a reçu l’AMM aux États-Unis. Les études comparatives récentes ont montré que les deux protéines étaient fonctionnellement et structurellement comparables [20, 21].

Le Fabrazyme^® produit par le laboratoire Genzyme est produit par génie génétique sur cellule CHO par un processus bien validé. La posologie conseillée est de 1 mg/kg/15 jours. Administré en perfusion IV lente au début (3 à 4 heures), elle peut être accélérée progressivement en fonction de la tolérance pour être administrée en deux heures. Son obtention et son administration sont actuellement hospitalières. Une demande de passage à domicile est en cours. L’essai multicentrique de phase III, menée en double aveugle versus placebo a débuté en 1999. Il a porté sur 58 patients. La rareté de la maladie, l’absence de critères objectifs simples de suivi de l’efficacité, la présence de complications irréversibles ont rendu l’évaluation compliquée, nécessitant l’utilisation d’échelles subjectives de quantification de la douleur et de qualité de vie. Des biopsies multiples pratiquées avant, à 6 mois et à 1 an (cœur, rein, peau) ont permis d’évaluer le retentissement du traitement enzymatique sur la surcharge en GL-3. Ces biopsies ont été scorées en double aveugle (3 anatomopathologistes) et les scores obtenus ont été reproductibles sous placebo. Ces biopsies ont montré une clairance du GL-3 avec un score à zéro au niveau des cellules endothéliales vasculaires du rein (98 %), de la peau (96 %) et du cœur (82 %).

Sur le plan du confort du patient, l’effet placebo a été majeur sur les 6 premiers mois. Après 4 ans de traitement, la réponse sur la douleur est présente mais variable d’un malade à l’autre en fonction du stade d’évolution de la maladie puisque la réponse est d’autant meilleure que le sujet traité est jeune. La réponse sur les troubles gastro-intestinaux est souvent spectaculaire.

Enfin le traitement n’a pas eu d’influence sur les angiokératomes.

Aucune détérioration de la fonction rénale n’a été déplorée sous traitement enzymatique lorsqu’elle ne préexistait pas. Les rares aggravations concernent des patients ayant une protéinurie massive avant le début du traitement et/ou une fibrose très importante.

Le traitement enzymatique a également démontré une efficacité sur les lésions cardiaques avec la diminution lente et progressive de l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Les réactions de perfusion sont faciles à gérer : elles surviennent entre la cinquième et la dixième perfusion. Elles sont à type de tremblements, de sensation de chaleur, de frissons et cèdent à l’administration d’antihistaminiques et au ralentissement de la perfusion. Il existe une tolérisation dans le temps.

Le second traitement à avoir reçu une autorisation de mise sur le marché en Europe est le Replagal^®. Cette enzyme humaine recombinante a été mise au point parla société TKT. La posologie conseillée est de 0,2 mg/kg/15 jours administrée en 40 minutes.

L’essai mené aux Etats-Unis a été monocentrique, randomisé en double aveugle contre placebo et a comporté 26 patients. L’efficacité a été jugée essentiellement sur la douleur. Les auteurs rapportent une amélioration significative dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. La clairance de la créatinine reste stable dans le groupe traité alors qu’elle se détériore chez un patient du groupe placebo. Les biopsies rénales ont mis en évidence une augmentation du nombre de gloméruli normaux et, une diminution des inclusions de glycolipides dans l’endothélium vasculaire rénal. Comme avec le Fabrazyme^®, la tolérance est bonne avec des réactions de perfusion facilement contrôlées.

Références

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