Tableau 2

FRAXE

Il existe un autre gène de la région Xq27.3 du chromosome X, FMR2, qui présente lui aussi une expansion. Le phénotype associé semble être un retard mental moins sévère, peu spécifique. En pratique, une expansion au site FRAXE est rarement recherchée de première intention et est proposée pour les familles de retard mental lié à l’X, sans dysmorphie associée. Le site FRAXE semble globalement peu fréquent au vu des études actuelles.

Quand penser à un syndrome de l’X fragile ?

En période prénatale

Il n’y a pas de malformations associées à l’X fragile et il n’y a pas de découverte fortuite d’un X fragile au cours d’une grossesse lors d’un examen échographique. En revanche, en période prénatale, une suspicion de syndrome de l’X fragile peut être portée chez une femme ayant un retard mental avéré ou des troubles psychologiques, ou en cas d’antécédents familiaux de retard mental chez des garçons, voire des filles, dans la famille de la femme enceinte, d’hérédité compatible avec une maladie liée à l’X.

Cas clinique n° 1

Mme G. consulte en maternité pour sa première grossesse qui se passe bien. L’interrogatoire médical retrouve la notion qu’elle a deux frères retardés et autistes. L’examen clinique est normal chez cette patiente. Elle n’a pas de retard mental ni de troubles psychiatriques. L’analyse génétique effectuée lors de la consultation de conseil génétique retrouve chez elle une mutation complète de l’X fragile, peu symptomatique (comme 40 % des filles atteintes), avec un risque de transmission d’une mutation complète de l’X fragile à un enfant sur deux. Elle attend une fille et décide donc de ne pas recourir à un diagnostic prénatal. Si l’enfant avait été de sexe masculin, elle aurait demandé un DPN (histoire familiale lourde + +). Le bébé naît à terme, eumorphique, et l’analyse génétique n’est pas proposée (dépistage pré-symptomatique) puisque cette petite fille, même porteuse d’une mutation complète, peut ne pas davantage exprimer sa maladie que sa mère.

L’étude des caractéristiques génétiques d’une enfant asymptomatique, à risque d’être porteuse d’un syndrome de l’X fragile, est interdite par le décret n^o 2000-570 du 23 juin 2000 « fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne ». En effet, la recherche d’une mutation complète de l’X fragile chez une enfant mineure asymptomatique n’est indiquée que lorsque l’enfant peut personnellement en bénéficier dans sa prise en charge ou si des mesures préventives ou curatives peuvent être prises pour sa famille. Dans ce cas précis, le bénéfice direct n’existe que si l’on peut rassurer la maman (une chance sur deux), et le risque de révéler le statut d’atteinte sans expression clinique est également de une chance sur deux, sans savoir si une expression va apparaître (60 % des cas). En revanche, il sera important de proposer ce dépistage quand cette jeune fille sera en âge d’avoir des enfants.

En période néonatale

Le diagnostic n’est presque jamais possible en période néonatale si les mères ne sont pas symptomatiques, car les nouveau-nés garçons sont eumorphiques, sans dysmorphie faciale reconnaissable. Ce sont souvent de gros et beaux enfants, ayant un poids et une taille de naissance dans le haut des courbes, mais restant parfaitement dans la norme. Le périmètre crânien de ces nouveau-nés est « confortable », dans la courbe haute des PC (en grande majorité supérieur à + 1 DS, voire frisant les + 2 DS). Il peut exister une dystocie dynamique, liée à ces grands enfants à gros périmètre crânien, ce qui a fait souvent évoquer, surtout à la génération précédente, une souffrance fœtale aiguë comme étant responsable du retard mental lié à la mutation du gène FMR1. En pratique, la séquelle d’un accouchement difficile ne doit être retenue comme cause d’un retard mental que s’il existe réellement des images évocatrices d’anoxie néonatale à l’imagerie cérébrale, souvent une microcéphalie secondaire (et pas un PC à + 2 DS), et des signes pyramidaux ou dystoniques.

Cas clinique n° 2

Mme X. s’inquiète devant le développement psychomoteur de son petit-fils de 2 ans et demi, car il présente un retard et des troubles du comportement qui lui rappellent son fils, Charles, né à terme, dans un contexte de naissance difficile, et qui a été placé en institution du fait de son retard mental avec troubles du comportement. Or son petit-fils, premier-né de sa fille en bonne santé, n’a eu aucune histoire de souffrance néonatale. La recherche de mutation de l’X fragile, déclenchée par l’observation de la grand-mère, a permis rétrospectivement de faire le diagnostic chez le fils de cette femme, durement touchée à deux générations…

Dans les deux premières années de la vie

Dans les premiers mois de la vie, le garçon atteint d’un syndrome de l’X fragile présente en général des traits autistiques précoces difficiles à mettre en évidence par les médecins qui voient de beaux enfants, au développement staturo-pondéral excellent, et dont les troubles du contact, fugaces, ne sont pas facilement perceptibles. En revanche, pour les mères, il s’agit souvent d’une période très anxiogène, car il existe des discontinuités d’attention, avec des enfants peu gratifiants, ayant une interaction fragmentaire.

Puis le retard des acquisitions devient plus perceptible avec le temps, la marche est acquise avec un discret décalage (en moyenne 18 mois, alors que les autres enfants de la fratrie ont marché plus tôt), et enfin le retard de langage finit par induire une consultation vers l’âge de 2 ans, devant l’absence d’acquisition du langage, et les troubles autistiques deviennent plus manifestes, avec présence de « flapping » des mains à l’émotion (enfant qui fait la mouette, en « battant des ailes »), avec une capacité à fixer leur attention de façon anormalement concentrée sur les objets qui tournent, de l’eau qui coule… et un enfant qui joue le plus souvent seul. Les parents, en général, s’inquiètent de ne pas voir l’enfant interagir, surtout quand il s’agit d’un deuxième enfant (« normalité » du développement connu avec point de référence, parentalité déjà installée). Quand il s’agit du premier enfant, l’angoisse est souvent au premier plan, avec un doute persistant des parents sur leur capacité à élever « bien » un enfant, ce qui est très déstabilisant. Il a été dit fréquemment, il y a plusieurs années, que les mères d’enfants autistes pouvaient avoir une personnalité anxieuse, qui retentissait sur le développement d’un enfant normal. La tendance est maintenant plutôt à considérer qu’un enfant ayant une mauvaise interrelation sociale et des troubles autistiques va générer une angoisse terrible chez les parents, qui ne comprennent pas ce qui se passe chez cet « enfant sans mode d’emploi », et qui développent des réactions de défense contre l’angoisse.

Cas clinique n° 3

Mme A., infirmière psychiatrique, est très mal à l’aise devant son garçon premier-né, avec qui elle n’arrive pas à entrer dans une relation affective de bonne qualité. L’examen clinique du petit garçon est normal, et l’angoisse maternelle est banalisée. Puis les étapes du développement sont décalées (marche acquise à 18 mois, pas de premiers mots à 2 ans). Une deuxième grossesse est survenue rapidement, avec naissance d’un petit frère vers les deux ans de l’aîné. La maman, inquiète déjà depuis la naissance de l’aîné, consulte aux trois mois du deuxième garçon, en disant, « je ne comprends ni l’un, ni l’autre, mais ils se comprennent très bien... ». L’examen clinique des deux enfants montre un aîné, Baptiste, ayant une hyperactivité motrice (exploration de tout le cabinet médical), un retard de langage et des stéréotypies à l’excitation, avec un grand front et des oreilles discrètement grandes. Le deuxième, Alexis, a un développement parfait pour son âge, 3 mois. Ils ont tous les deux un périmètre crânien à + 2DS. La recherche de mutation de l’X fragile, déclenchée par l’angoisse de cette maman, a permis de faire le diagnostic chez ses deux fils, de 2 ans et de 3 mois, sans qu’il y ait eu possibilité de proposer un diagnostic prénatal du fait de la difficulté du diagnostic précoce de l’X fragile, et du rapprochement des deux grossesses…

Le pédiatre adresse le petit Julien pour bilan d’un retard du développement à 1 an, devant une tenue assise non acquise à 1 an, et une macrocéphalie à + 3 DS. Julien est dysmorphique, avec un très grand front, des oreilles larges et décollées, une hyperlaxité importante, avec peau douce et veloutée, et des plis profonds sous la plante des pieds. Sa maman a des difficultés psychiatriques traitées, et a eu des difficultés d’apprentissage scolaire importantes. Elle travaille et est insérée socialement, mais bénéficie d’un suivi psychologique régulier. Le contact mère-enfant est de très bonne qualité, avec un enfant bien investi. Le scanner montre une hydrocéphalie externe, autre terme pour macrocéphalie isolée. La recherche de mutation de l’X fragile montre une mutation complète chez Julien. La recherche chez sa mère montre également une mutation complète, ce qui permet rétrospectivement de comprendre les difficultés d’apprentissage avec troubles de la personnalité.

Pendant la scolarité

Actuellement, la stratégie du dépistage précoce des troubles de l’apprentissage par les médecins s’occupant de la petite enfance a permis que tous les diagnostics récents d’X fragile soient en général faits entre 2 ans et 3 ans. La morphologie de ces enfants, normale dans les premières années, ne conduit en général pas à indiquer une consultation de génétique. Les troubles d’apprentissage sont mineurs (la marche à 18 mois est banale), et les troubles de l’interaction de type autistique sont difficiles à affirmer très précocement. Ce sont donc des enfants qui donnent le change du point de vue médical et qui nécessitent assez rapidement une prise en charge en pédopsychiatrie de par les troubles autistiques qu’ils présentent.

La bonne interrelation actuelle entre génétique et psychiatrie de l’enfance fait que ces enfants, à la limite de la normalité, sont maintenant souvent adressés pour bilan génétique de façon systématique. Néanmoins, la séméiologie de ces enfants peut être piégeante par l’absence de manifestations à l’évidence organique.

Cas clinique n° 4

Mr et Mme V. sont adressés en consultation de génétique pour leur fils Marco, âgé de 12 ans, qui a un retard mental avec scolarité en IME, début d’apprentissage de la lecture et de l’écriture, et des troubles du comportement avec un tempérament anxieux, une difficulté au changement de cadre et des troubles de type autistique. Ils sont adressés à la consultation de génétique car la sœur de Madame a trois enfants retardés, deux filles et un garçon, vivant en Espagne. La recherche de mutation de l’X fragile, déclenchée devant les antécédents familiaux, a permis rétrospectivement de faire le diagnostic dans la branche maternelle de la famille. La révélation du mécanisme génétique en cause a permis au père du garçon de lever une culpabilité importante sur sa façon d’élever son garçon, mais a précipité la mère dans une culpabilité majeure, d’autant que le mécanisme lié à l’X et les difficultés de son côté pointaient vers elle. Néanmoins, la reconnaissance d’une cause organique aux difficultés de Marco a permis de diminuer l’angoisse du « pourquoi » et de la recentrer sur la façon dont on pouvait aider Marco. Le choc initial s’est résolu en une famille soudée et aidant leur fils au maximum de ses capacités.

Les critères morphologiques sont encore plus difficiles chez les enfants d’origine noire, qui sont très peu dysmorphiques, avec des oreilles peu développées, et un front qui reste haut. Ce sont les troubles du comportement qui sont au premier plan.

A l’âge adulte

Le syndrome de l’X fragile doit être éliminé systématiquement devant tout garçon retardé avec troubles autistiques. L’X fragile représenterait 3 % des enfants garçons retardés (peut-être surévalué), et presque 10 % des hommes retardés en institution. Le gène n’étant cloné que depuis 1991, de nombreux adultes retardés n’ont jamais été testés, ce qui impose de rechercher largement le statut d’atteint, si on peut avoir accès au cas témoin ou une recherche de prémutation de l’X fragile chez les femmes à risque, de par leur arbre généalogique.

A l’âge d’être grand-père...

Il vient d’être décrit très récemment un phénotype neurologique chez les grands-pères porteurs d’une prémutation de l’X fragile (69 à 99 répétitions), auparavant étiquetés « mâles normaux transmetteurs », avec apparition de tremblements de type cérébelleux après l’âge de la cinquantaine, et par la suite, des troubles de la marche avec ataxie et démence progressive. L’IRM cérébrale montre des lésions aspécifiques d’atrophie cérébrale globale, et des hypersignaux de la substance blanche infratentorielle (communication du troisième Jeudi de génétique à l’Hopital Necker par le Dr Jacquemont, en collaboration avec le Dr des Portes et le Pr Hagerman) [8].

Conclusion

Le diagnostic du syndrome de l’X fragile reste donc important, voire même une « urgence génétique », puisque le risque de récurrence de ce retard mental lié à l’X est de 50 % pour chaque garçon dans la même fratrie, et qu’un diagnostic prénatal peut être proposé aux familles. La prise en charge précoce de ces enfants leur permet de s’épanouir au mieux de leur capacités, et réduit la période de temps où les parents sont seuls face à leur angoisse d’avoir un enfant « différent ». Un travail en équipe des professionnels de la petite enfance est donc indispensable pour permettre une bonne orientation pour bilan génétique, puis la prise en charge précoce de ces enfants.

Références

1. Martin JP, Bell J. 1943. A pedigree of mental defect showing sex-linkage. J Neurol Psychiatry 6 : 154-7.

2. Sutherland GR. 1977. Sutherland GR. 1977. Fragiles sites on human chromosomes: demonstration of their dependence on the type of tissue medium. Science 197(4300) : 265-6.

3. Oberle I, Rousseau F, Heitz D, et al. 1991. Instability of a 550-base pair DNA segment and abnormal methylation in fragile X syndrome. Science 252 : 1097-102.
Rogers SJ, Wehner DE, Hagerman R. 2001. The behavioral phenotype in fragile X: symptoms of autism in very young children with fragile X syndrome, idiopathic autism, and other developmental disorders. J Dev Behav Pediatr 22 : 409-17.

4. Verkerk AJMH, Pieretti M, Sutcliffe JS, et al. 1991. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 65 : 905-914.

5. Mandel JL. Expansions instables de répétions de trinucléotides. In: Génétique pédiatrique (Doin eds) Paris, 1998, pp. 1-20.

6. Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, et al.1991. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox. Cell 67 : 1047-58.

7. Hagerman RJ, Hagerman PJ. 2002. The fragile X premutation: into the phenotypic fold. Curr Opin Genet Dev 12 : 278-83.

8. Hessl D, Dyer-Friedman J, Glaser B, et al. 2001. The influence of environmental and genetic factors on behavior problems and autistic symptoms in boys and girls with fragile X syndrome. Pediatrics 108 : E88.

9. Lachiewicz AM, Dawson DV, Spiridigliozzi GA. 2000. Physical characteristics of young boys with fragile X syndrome: reasons for difficulties in making a diagnosis in young males. Am J Med Genet 92 : 229-36.

10. Conway GS, Payne NN, Webb J, Murray A, Jacobs PA. 1998. Fragile X premutation screening in women with premature ovarian failure. Hum Reprod 13 : 1184-7.

11. Des Portes V, Livet MO, Vallée L, le groupe de travail de la Société Française de Neuropédiatrie (SFNP) sur les retards mentaux. 2002. A practical diagnostic approach to mental deficiency in 2002. Arch Pediatr 9 : 709-25.

12. Macpherson J, Waghorn A, Hammans S, Jacobs P. 2003. Observation of an excess of fragile-X premutations in a population of males referred with spinocerebellar ataxia. Hum Genet 2003 ; 112 : 619-20.