Diagnostic d'une thrombopénie néonatale

ARTICLE

Thrombopénie néonatale en relation avec une pathologie maternelle

La thrombopénie gestationnelle

Une thrombopénie modérée (100 à 150 000 plaquettes), tout à fait isolée, survenant entre le 5^ème et le 8^ème mois de grossesse peut être décelée chez certaines femmes en dehors de toute pathologie (incidence de 10 à 20 %). Le mécanisme est mal connu, mais semble pouvoir s'expliquer par l'hémodilution notée au cours de la grossesse. Elle nécessite une surveillance, même si le risque de thrombopénie néonatale est exceptionnel. Une récurrence peut s'observer lors d'une grossesse ultérieure [3].

La thrombopénie auto-immune

Avant d'évoquer le diagnostic de Purpura thrombopénique auto immun idiopathique (PTAI), un bilan immunologique complet (facteurs anti-nucléaires, anticorps anti-DNA natifs, anticardiolipines, anticoagulant circulant de type prothrombinase, facteur rhumatoïde, test de Latex et Waaler Rose, complément) est réalisé chez la mère afin d'éliminer une pathologie auto-immune plus complexe (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, hyperthyroïdie).

Le PTAI

Le risque de thrombopénie néonatale concerne 15 à 30 % des nouveau-nés de mère ayant des antécédents de thrombopénie auto-immune [4, 5] et le risque de thrombopénie sévère est évalué à 5 à 10 % [5, 6]. Chez le nouveau-né, la thrombopénie peut apparaître secondairement avec un nadir entre le 4^ème et le 7^ème jour et avoir une durée variable de 10 à 60 jours. Le risque hémorragique pour le nouveau-né est essentiellement de localisation intracrânienne et survient préférentiellement en cas de traumatisme, même minime, lors du passage de la filière génitale à l'accouchement (le risque d'hémorragie anténatale est minime).

Lors de la grossesse, les auto-anticorps maternels de type IgG peuvent franchir le placenta et provoquer une thrombopénie chez le fœtus. Ces auto-anticorps peuvent persister dans le sérum maternel au long cours, à distance de la guérison du PTAI. Il est donc nécessaire de considérer à risque toute grossesse survenant chez une femme aux antécédents de PTAI. De la même façon, il est important de rechercher par l'interrogatoire cet antécédent chez toute femme enceinte en dehors même de toute anomalie de la numération plaquettaire.

Le diagnostic de PTAI en cours de grossesse est un diagnostic d'élimination évoqué en dehors de tout contexte infectieux ou de prise médicamenteuse. Il repose sur la réalisation d'un test de Dixon plaquettaire qui témoigne de la présence ou non d'anticorps ou de complexes immuns présents à la surface des plaquettes (ce test peut être positif dans toutes les thrombopénies auto-immunes, quelle qu'en soit l'étiologie) et d'un test spécifique : le MAIPA (monoclonal antibody immobilized platelet antigen) qui recherche la présence d'auto-anticorps anti-glycoprotéine de membrane plaquettaire.

Le risque d'atteinte fœtale est difficile à évaluer car il n'existe pas de corrélation entre le taux de plaquettes du nouveau-né et les différents paramètres maternels (taux de plaquettes maternel, taux d'IgG à la surface des plaquettes, taux d'anticorps anti-plaquettes sériques, efficacité d'une corticothérapie en fin de grossesse) [7-9]. Pour beaucoup, un antécédent de thrombopénie sévère ayant nécessité une splénectomie juste avant ou pendant la grossesse, expose le nouveau-né à un risque de thrombopénie également sévère [7-9].

Enfin, l'intervention d'autres facteurs individuels actuellement mal connus pourrait expliquer l'atteinte isolée de l'un des deux jumeaux lors de certaines grossesses gémellaires.

Complications liées à la grossesse responsables de thrombopénie néonatale

L'éclampsie. Le HELLP (hemolysis elevated liver enzymes, low platelets count) syndrome

Les pathologies réno-vasculaires, hypertensives, s'intégrant ou non dans le cadre d'une pré-éclampsie font également courir un risque de thrombopénie néonatale. Cette dernière a pu être décrite chez 9,2 % des nouveau-nés de mères présentant une hypertension artérielle (HTA) gravidique contre 2,2 % des nouveau-nés de mères normotendues et ceci d'autant plus fréquemment que l'enfant est prématuré et hypotrophique [10]. Ainsi, l'incidence de la thrombopénie est trois à cinq fois plus élevée chez les prématurés dont les mères présentaient une HTA [10, 11]. Il existe par ailleurs, un risque propre surajouté en cas de traitement maternel par de la méthyldopa.

En cas de HELLP syndrome, la thrombopénie maternelle peut entraîner de façon inconstante, une thrombopénie néonatale dont le mécanisme reste mal connu.

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU)

L'incidence de la thrombopénie néonatale est six à vingt fois plus élevée chez les nouveau-nés hypotrophiques que chez les eutrophiques [12-15].

Les mécanismes sont multiples (périphériques, centraux et mixtes) et souvent intriqués. L'hypothèse d'une déviation de l'hématopoïèse au profit de la lignée rouge et aux dépens des deux autres lignées, expliquerait la polyglobulie, la leuconeutropénie et la thrombopénie observées chez le nouveau-né hypotrophique. Cependant, dans 25 à 67 % des cas, la thrombopénie est dite idiopathique [12-16].

L'HTA gravidique et l'hypoxie per-natale sont des facteurs de risques supplémentaires de thrombopénie néonatale.

Le plus souvent, la thrombopénie est modérée avec un nadir à deux-trois jours de vie et évolue spontanément de façon favorable en huit à dix jours [17].

Infection par le VIH

Au cours des infections par le VIH, la thrombopénie maternelle est d'ordre immunologique et fait donc courir un risque de thrombopénie au nouveau-né. Plus rarement, l'origine est multifactorielle : défaut de production médullaire en rapport avec une toxicité directe du VIH sur les mégacaryocytes, infections opportunistes, toxicité médicamenteuse.

Les thrombopénies immunoallergiques d'origine médicamenteuse

Le médicament ou son métabolite pris par la mère forme en se liant à une protéine une structure antigénique responsable de la synthèse d'anticorps.

La prise médicamenteuse sensibilisante peut être ancienne ou récente mais l'éviction du médicament doit être définitive du fait de la persistance au long cours de cette sensibilité. La liste des principaux agents médicamenteux en cause est longue ; il s'agit essentiellement de la méthyldopa, des pénicillines, du valproate de sodium et de l'héparine (le risque de thrombopénie induite par l'héparine est plus élevé chez les femmes enceintes, mais le risque fœtal est minime car l'héparine ne passe pas la barrière placentaire). Plus rarement, les barbituriques, le rimifon, le diamox, les thiazidiques, les sulfamides, la quinine et la quinidine, l'hydroxychloroquine, les digitaliques, les glycopeptides.

Manifestations cliniques d'une thrombopénie néonatale

Le nouveau-né peut présenter des signes cliniques hémorragiques plus ou moins graves : purpura pétéchial, ecchymotique, bulles hémorragiques intra-buccales, céphalhématome, saignements aux points de ponction, ou des signes évocateurs de complications sévères : signes neurologiques d'hémorragie intracrânienne, pâleur cutanéo-muqueuse. Mais il peut également être asymptomatique et la numération formule sanguine (NFS) sera alors effectuée en relation avec une pathologie maternelle connue ou dans le cadre du bilan d'une autre pathologie néonatale.

L'interrogatoire maternel et l'examen clinique du nouveau-né orientent le diagnostic : signes infectieux (détresse respiratoire, hépatosplénomégalie, hypo- ou hyperthermie, ictère précoce...), hémangiome, syndrome malformatif.

Pathologie néonatale et thrombopénie

L'allo-immunisation

L'incidence des thrombopénies néonatales allo-immunes est faible et représente un cas sur 1 à 3000 naissances vivantes [18].

Cette pathologie survient dès la première grossesse dans 50 à 60 % des cas avec un risque de récurrence lors des grossesses ultérieures de 88 à 95 % [19]. Le taux de plaquettes maternel est normal et la mère ne présente aucun antécédent particulier.

Il existe deux systèmes antigéniques plaquettaires distincts : le système HLA et les antigènes spécifiques de plaquettes. Ces derniers, impliqués dans le phénomène d'allo-immunisation, sont essentiellement au nombre de huit (HPA1 à HPA8) (tableau 2). L'antigène HPA1a (PLA1) est majoritairement en cause (80 à 90 % des cas). En effet, 97,5 % de la population générale est de groupe HPA1a positif et seulement 2,5 % sont HPA1a négatif [19]. Une femme HPA1a- a donc toutes les chances d'avoir un conjoint HPA1a+. La thrombopénie résulte de l'immunisation de la mère contre les antigènes plaquettaires fœtaux hérités du père. L'expression de l'antigène HPA1a dès la 17^ème semaine d'aménorrhée (SA) et son passage trans-placentaire possible, rendent compte du risque fœtal dès la période anténatale. De façon surprenante, seules 9 % des mères HPA1a - dans cette situation vont s'immuniser.

L'appartenance de ces femmes au groupe HLA DR3 (mais aussi B8, DR W52a) est un facteur de risque majeur [18-20]. Dans une moindre mesure (5 à 15 % des cas), les systèmes également impliqués sont le HPA5 et HPA1b (PLA2), HPA3 (Bak a).

Le diagnostic repose sur le typage plaquettaire des deux parents et sur la réalisation de tests spécifiques : le MAIPA qui recherche la présence d'auto-anticorps plaquettaires sériques et le Cross match, la présence dans le sérum maternel d'anticorps spécifiquement dirigés contre les plaquettes du père.

La thrombopénie est variable, le plus souvent profonde, inférieure à 30 000 (avec un nadir à 24-48 heures et une régression spontanée en une à trois semaines) et peut donc être responsable d'hémorragie grave plus fréquemment que dans les thrombopénies auto-immunes. Le nouveau-né présente dès la naissance ou dès les premières heures de vie un purpura pétéchial rapidement extensif, des hémorragies aux points de ponction et plus rarement des hémorragies digestives. L'hémorragie cérébrale (présente dans 10 à 20 % des cas) peut survenir à tout moment en cours de grossesse (surtout vers 30-35 SA) mais semble plus probable en per partum. Elle est responsable de 12 % de décès et de 20 % de séquelles neurologiques à type de déficits sensoriels, mentaux et moteurs, d'épilepsie à type de spasme en flexion. Certaines de ces séquelles sont également liées à l'existence de cavités porencéphaliques (parfois associées à une hydrocéphalie), probablement consécutives à des hémorragies et/ou des ischémies survenues in utero et de diagnostic anténatal possible [21-22].

Enfin, il est important, lorsque le diagnostic d'allo-immunisation est porté, d'effectuer un typage plaquettaire et éventuellement un phénotypage HLA, aux sœurs de la mère. De la même façon, il est également nécessaire de rechercher une thrombopénie chez un nouveau-né dont un cousin germain maternel aurait présenté une thrombopénie néonatale.

Les infections

Des examens complémentaires sont réalisé selon le contexte anamnestique : numération, C réactive protéine, hémocultures, fibrinogène, prélèvements périphériques du nouveau-né, radiographie de thorax, recherche d'une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD), sérologies virales maternelles associées ou non à une PCR (Polymerase chain reaction) et à la recherche d'IgM chez le nouveau-né.

Bactériennes

La fréquence des thrombopénies est estimée entre 52 et 75 % des nouveau-nés présentant une infection certaine [23]. Elle est le plus fréquemment profonde, inférieure à 30 000 et peut survenir dès les deux premiers jours de vie. Cette thrombopénie peut s'intégrer dans un contexte anamnestique et clinique aigu évocateur : hyperthermie maternelle, hépatosplénomégalie chez le nouveau-né, détresse respiratoire.

Le mécanisme est le plus souvent périphérique dans le cadre d'un syndrome de consommation (CIVD) [24, 25], par action toxique directe des germes sur les plaquettes ou par adhésion des plaquettes sur un endothélium vasculaire auparavant lésé.

Les germes sont ceux des infections materno-foetales (streptocoques B, E. coli, Listéria) ou beaucoup plus rarement la syphilis congénitale. Dans les unités de soins intensifs, la réalisation de gestes invasifs (pose de cathéter, intubation trachéale...) chez le nouveau-né (prématuré ou non) entraîne l'émergence d'infections secondaires sévères à d'autres germes nosocomiaux : staphylocoque doré, staphylocoque coagulase négative, E.coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsielle. Dans ce cas, la thrombopénie s'aggrave rapidement avec un nadir à 24-48 heures du début de l'infection et régresse avec un traitement adapté après 5 à 7 jours [24].

L'antibiothérapie intraveineuse adaptée permet une évolution, le plus souvent favorable.

Virales

L'association d'une atteinte pluriviscérale (hépatosplénomégalie, atteinte neurologique) à une thrombopénie voire même à une pancytopénie oriente vers une origine virale. Les mécanismes peuvent être périphériques, centraux ou mixtes.

Un grand nombre de virus peut être en cause : virus herpès (Epstein Barr virus, herpès simplex et le CMV de façon très prépondérante) et la rubéole.

L'évolution spontanée et sous traitement est souvent plus prolongée et les séquelles de l'atteinte virale non négligeables (troubles neurologiques, syndrome malformatif).

Parasitaires

De façon beaucoup plus exceptionnelle, le paludisme [26] et la toxoplasmose (dans le cadre d'une séroconversion anténatale) peuvent être responsable d'une thrombopénie néonatale.

Souffrance foetale aiguë (SFA) - Syndrome de consommation

En dehors des infections néonatales graves, un syndrome de consommation (CIVD) peut également survenir en cas d'anoxo-ischémie périnatale (anoxie, acidose), d'entérocolite ulcéro-nécrosante, d'hypothermie, d'exceptionnel syndrome hémolytique et urémique néonatal et chez l'enfant post-mature (syndrome de consommation induit par une hypoxie chronique responsable d'un infarcissement placentaire).

Une lésion initiale de l'endothélium vasculaire associée à une activation de la coagulation participe à la formation de microthrombi au sein desquels il existe une consommation excessive de plaquettes.

De la même façon, un syndrome de consommation peut compliquer un piégeage des plaquettes (coagulation intravasculaire localisée et plus rarement une CIVD) au sein d'un hémangiome géant (syndrome de Kasabach Meritt).

Le bilan d'hémostase (temps de prothrombine, temps de céphaline activé, temps de thrombine, fibrine, facteurs de la coagulation, puis éventuellement produits de dégradation de la fibrine, D dimères) évalue l'existence d'une CIVD. L'évolution de la thrombopénie suit de façon parallèle les anomalies d'hémostase et sa correction s'effectue à distance après traitement de l'étiologie.

Etiologie diverses

Secondaire à une transfusion massive

Les transfusions (exsanguinotransfusion, circulation extra-corporelle) actuellement d'indication beaucoup plus exceptionnelle peuvent également engendrer une thrombopénie associée à une hypocalcémie (mécanismes divers : déperdition importante, dilution des plaquettes du donneur, défaut de compensation des mégacaryocytes du receveur).

Thrombopénies centrales et/ou congénitales

Les thrombopénies néo-natales centrales représentent des étiologies qui restent rares, dont le diagnostic se fait en partie par la réalisation d'un myélogramme. Les causes sont multiples : médicamenteuse (susceptibilité particulière de certains nouveau-nés aux diurétiques thiazidiques pris par la mère en cours de grossesse), tumorale (leucémie et neuroblastome néonatal), hématologique (amégacaryocytose congénitale).

Une thrombopénie néonatale peut s'observer dans le cadre de la trisomie 21 (thrombopénie au cours d'une réaction leucémoïde), le syndrome de Turner, de pathologies métaboliques (acidémie méthymalonique, hyperglycinémie, acidémie isovalérique).

Il existe également des thrombopathies héréditaires dont le diagnostic est évoqué devant une anamnèse familiale qu'il est important de reconstituer. La confirmation diagnostique est le plus fréquemment tardive et la révélation néonatale exceptionnelle (tableau 3).

CONCLUSION

En présence d'une thrombopénie néonatale, une pathologie maternelle préexistante ou contemporaine de la grossesse oriente initialement la démarche diagnostique et étiologique. Une collaboration et une prise en charge multidisciplinaire en cours de grossesse et à l'accouchement entre l'équipe obstétricale, le pédiatre et les hématologues sont indispensables et permettent une démarche parfois préventive et une prise en charge précoce.

Cependant, un grand nombre de thrombopénies néonatales modérées et isolées ne sont vraisemblablement pas diagnostiquées du fait de l'absence de manifestations cliniques.

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