Ictère en maternité

ARTICLE

Fréquence des ictères en maternité

La valeur seuil de 290 µmol/l est généralement acceptée pour définir une hyperbilirubinémie significative [1], bien que des valeurs inférieures soient parfois proposées [2]. En fait, ces valeurs n'ont de sens que dans le cadre d'un repérage des enfants à risque d'ictère sévère et dans le choix d'un traitement, puisque le taux toxique de bilirubine est beaucoup plus élevé. Les données épidémiologiques décrivant l'évolution des taux de bilirubine et les risques d'hyperbilirubinémie dans des cohortes de nouveau-nés sains sont assez récentes [3, 4]. Les résultats font apparaître des variations importantes concernant le niveau et la date du pic maximal de bilirubine (entre le 3^ème et le 5^ème jour de vie). Les taux d'hyperbilirubinémie supérieurs à 290 µmol/l pendant les cinq premiers jours de vie varient de 1,7 à 12 % [5]. Cette variabilité témoigne de différences entre les populations étudiées concernant les facteurs raciaux et la proportion d'enfants alimentés au lait de leur mère.

Physiopathologie

Les causes de l'hyperbilirubinémie non conjuguée du nouveau-né sont parfaitement connues et se présentent le plus souvent comme des manifestations transitoires liées aux processus de l'adaptation à la vie extra-utérine. L'élévation de la bilirubinémie est due à une augmentation de sa production alors que son métabolisme et son excrétion sont limités. L'interaction de plusieurs facteurs spécifiques à cette période de la vie contribue à ce phénomène. La synthèse quotidienne de bilirubine non conjuguée (BNC) est deux fois supérieure à celle de l'adulte, du fait de la réduction de la durée de vie des globules rouges avec hémolyse accrue associée à une masse globulaire plus importante. L'activité de l'hème oxygénase qui contrôle la synthèse de biliverdine, puis de la BNC, s'adapte rapidement à cette situation, mais toute cause d'hémolyse ajoutée accélère le mécanisme et dépasse cette adaptation. Par ailleurs, d'autres facteurs induisent une augmentation d'activité de l'hème-oxygénase avec pour conséquence une hémolyse : jeûne, hyperinsulinisme, endotoxines bactériennes, hypoxie. Les premières étapes de la clairance hépatique de la bilirubine ne sont pas encore complètement élucidées : la captation hépatocytaire dépend surtout de protéines de liaison intracytoplasmiques qui contrôlent le reflux de bilirubine vers le plasma. La conversion de la bilirubine en dérivés conjugués se fait au niveau du réticulum endoplasmique sous l'action de la bilirubine glycuronyl-transférase, dont l'activité nulle pendant la vie fœtale s'élève très rapidement après la naissance.

Ces particularités du métabolisme de la bilirubine permettent de comprendre que le déficit de glycuro-conjuguaison n'est pas le seul mécanisme en cause. Cette augmentation transitoire de la bilirubinémie s'explique par la conjonction de facteurs liés à l'hémolyse, à la conversion de la biliverdine, à l'immaturité des systèmes de captation et de conjugaison hépatique et à une accentuation du cycle entérohépatique.

Approche pratique de la prise en charge des ictères en maternité

Reconnaissance et mesure de l'hyperbilirubinémie

La reconnaissance de l'ictère passe d'abord par une étape clinique. La progression céphalo-caudale de l'ictère et son accentuation sont corrélées à l'augmentation des taux sanguins [6]. L'examen doit être réalisé dans de bonnes conditions d'éclairage, en comparant l'intensité du teint jaune par compression de la peau en plusieurs endroits.

Le dosage de la bilirubine totale est l'examen de référence, par prélèvement de sang veineux, artériel ou capillaire. Le pourcentage de bilirubine directe (non conjuguée) est normalement inférieur à 10 % de la bilirubine totale. Le prélèvement sanguin est indiscutablement utile dans les ictères précoces, mais le développement de techniques de mesures non invasives constitue une alternative intéressante.

Le principe de fonctionnement repose sur la mesure de la réflexion cutanée d'un flash lumineux. La présence de pigments sous-cutanés de bilirubine provoque l'absorption de certaines longueurs d'ondes ; ainsi, la lumière retenue est proportionnelle au taux de bilirubine sanguin [7]. Néanmoins, le principe de cette corrélation linéaire n'est pas absolument parfait, en particulier pour les valeurs élevées de bilirubine [8]. Les conditions techniques de mesures doivent être rigoureusement observées : mesures sur plusieurs sites, en respectant la progression céphalo-caudale de l'ictère, et en évitant les zones trop exposées à la lumière [2]. D'autres facteurs, qui influencent l'équilibre entre les compartiments vasculaires et sous-cutanés, peuvent affecter la méthode et abaisser la valeur prédictive de la mesure transcutanée : photothérapie, site de mesure, taux sérique d'albumine, pH, âge gestationnel. En pratique, cette méthode convient parfaitement au dépistage initial précoce, permettant de poser les indications d'un prélèvement sanguin.

Eléments de l'orientation diagnostique

La survenue très précoce, avant la 24ème heure, d'un ictère clinique est d'emblée à considérer comme pathologique (tableau 1).

La plupart des ictères sont physiologiques. La recherche des données cliniques et anamnestiques permet de distinguer entre ictère pathologique ou non (tableau 2).

Prise en charge thérapeutique

Deux stratégies thérapeutiques complémentaires peuvent être envisagées.

Les dispositifs techniques

La photothérapie est l'outil thérapeutique le plus efficace et le plus utilisé. Plusieurs processus de réactions photochimiques sont impliqués dans les mécanismes de transformation-élimination de la bilirubine. L'exposition à la lumière agit par augmentation de la solubilité de la bilirubine : ce n'est pas tant la photoxydation dont la réaction est lente qui semble le mécanisme le plus important, mais plutôt la production d'isomères ionisés solubles, principalement des isomères géométriques, dont l'élimination est la plus rapide [9].

L'efficacité de la photothérapie augmente en fonction de l'intensité lumineuse. La distance idéale se situe à 15-20 cm, l'enfant doit être nu et sans couches, pour exposer la plus grande surface cutanée. L'utilisation d'une surface de couchage blanche permet également d'améliorer la surface exposée par réflexion de la lumière.

Le choix du type de tube de photothérapie est déterminant quant à l'efficacité. La bilirubine est un pigment jaune et ne peut donc absorber que la lumière bleue, violette et verte. La lumière bleue est la mieux absorbée in vitro, mais la longueur d'onde plus élevée de la lumière verte lui assure théoriquement une pénétration cutanée plus profonde [10]. Néanmoins, les études comparatives entre les différents types de lumière [11] et les nouveaux dispositifs de photothérapie par lumière bleue confirment la supériorité de ce type de lumière [12].

La photothérapie par fibres optiques est séduisante car les caractéristiques techniques du système se traduisent par une impression de meilleur confort : facilité de la mise en œuvre et simplification de la surveillance de l'enfant. Cependant son efficacité est indiscutablement inférieure à celle des dispositifs classiques avec une décroissance de la bilirubine de 10 % par 24 heures contre 30 % pour les systèmes conventionnels [13]. Cette insuffisance d'efficacité est directement liée aux moins bonnes performances du système, qui sont confirmées dans un autre domaine, par l'absence d'effet sur l'augmentation du flux sanguin mésentérique post-prandial mesuré par doppler par rapport aux systèmes de photothérapie conventionnels, faisant préférer cette technique chez l'enfant prématuré [14]. Finalement, son utilisation peut éventuellement être proposée pour la prise en charge thérapeutique des ictères modérés d'enfants traités à domicile.

Les dispositifs de photothérapie intensive, avec tunnel de plusieurs tubes sur 360°, permettent de combiner la plus grande surface exposée à l'intensité lumineuse maximale [15].

Les moyens pharmacologiques

Les principes du traitement pharmacologique de l'ictère du nouveau-né passent par deux voies : soit par un blocage de l' hème-oxygénase responsable de la dégradation de l'hème, soit par une induction enzymatique de la glycuro-conjuguaison.

Les métalloporphyrines exercent une action inhibitrice sur l'enzyme clé de la dégradation de l'heme. La similitude de structure entre les métalloporphyrines et l'hème conduit à une liaison irréversible bloquant le cycle de catalyse de l'heme. Après plusieurs études expérimentales, le premier essai clinique avec la Sn-protoporphyrine administrée en préventif chez des nouveau-nés à risque d'hémolyse a confirmé l'efficacité d'un traitement comportant trois injections [16]. Des phénomènes de photosensibilisation ont été décrits en association à un traitement par photothérapie. Par la suite, les essais cliniques se sont tournés vers la Sn-mésoporphyrine, dont la phototoxicité s'est avérée moins importante. Son utilisation dans les trois premiers jours a confirmé une efficacité supérieure à la photothérapie chez des nouveau-nés de 35 à 39 semaines en l'absence de contexte d'hémolyse [17]. Plus récemment, une étude conduite chez des nouveau-nés à terme allaités, sans contexte d'hémolyse, a montré qu'un traitement préventif par une dose unique de Sn-mésoporphyrine (6 µmol/kg, intramusculaire) permettait de contrôler l'hyperbilirubinémie puisque aucun des enfants traités n'a nécessité de photothérapie [18]. Les applications cliniques sont limitées par l'absence de fabrication industrielle et par une insuffisance de renseignements sur les effets secondaires. L'application d'un tel traitement reste cependant une perspective intéressante pour la prise en charge des enfants à risque d'ictères hémolytiques comme cela a été démontré dans les premières publications, et probablement pour les nouveau-nés allaités dans le cadre des programmes de sortie précoce à domicile [19].

Actuellement, l'induction enzymatique est certainement la méthode la plus simple à mettre en œuvre. L'utilisation du phénobarbital est inappropriée : seul le traitement préventif anténatal apporte une efficacité, le traitement postnatal a une efficacité discutable et comporte trop d'effets secondaires. Le clofibrate représente le seul traitement inducteur simple, efficace et sans effet secondaire [20, 21]. Sa généralisation a été initialement freinée par les problèmes posés par sa présentation galénique, mais la forme actuellement distribuée par la Pharmacie centrale des hôpitaux de Paris a résolu ces difficultés (tableau 3) [22].

Indications thérapeutiques et risque d'ictère sévère du nouveau-né

La neurotoxicité de la bilirubine non conjuguée est bien démontrée, à la fois sur des données expérimentales et épidémiologiques. Outre la description historique de l'ictère nucléaire, des atteintes neurosensorielles, en particulier auditives, sont décrites. Les critères biologiques varient selon l'âge gestationnel, l'âge postnatal, la pathologie néonatale et les traitements associés. Le risque neurotoxique augmente proportionnellement à la concentration de la bilirubine non conjuguée non liée à l'albumine plasmatique (BNL), et permet d'appréhender la gravité potentielle de l'ictère. Le taux de BNL définit des zones de risque limite entre 0,6 et 0,8 mg/l et élevé à partir de 0,8 mg/l. Mais en pratique courante, c'est bien la mesure de la concentration de la bilirubine totale et conjuguée qui doit être utilisée en première intention. La mesure de la BNL peut être proposée à partir d'une valeur seuil élevée (> 300 µmol/l avant H48, ou > 340 entre H48 et H72) [23].

L'administration préventive de clofibrate peut être recommandée [22], même si elle n'est pas toujours envisagée par les équipes françaises [24]. Des recommandations claires ont été publiées par l'Académie américaine de pédiatrie, qui définissent les règles de conduite du traitement. Les valeurs de référence concernent le taux de bilirubine totale et déterminent les étapes de la prise en charge thérapeutique pour des nouveau-nés à terme sains [1] (tableau 4). Dans les situations de risque d'hémolyse, l'utilisation de la photothérapie intensive est plus précoce. En pratique, la distinction entre la photothérapie en discontinu ou continu, n'apparaît pas logique vu le mode d'action, alors que l'exposition à la lumière intensive est possible en cures courtes de 4 à 6 heures éventuellement répétées.

Après la publication de ces recommandations, ces valeurs seuils ont fait l'objet d'une controverse alimentée par la publication de plusieurs cas d'ictère nucléaire [25]. Le lien de causalité n'est pas établi, ce d'autant que le taux de bilirubine signalé est souvent supérieur à 510 µmol/l, ce qui signifie que ce n'est pas tant la définition de critères thérapeutiques pour des seuils plus élevés bilirubine qui est en cause, mais plutôt les conditions du repérage de ces situations et de l'application correcte de ces consignes [26].

Curieusement, les données descriptives du nombre d'enfants concernés par ce type de prise en charge en maternité sont peu nombreuses, alors que l'hyperbilirubinémie est régulièrement décrite comme un problème fréquent. Une large étude prospective conduite dans plusieurs centres aux Etats-Unis apporte des informations très intéressantes [27]. Les résultats montrent qu'il existe une grande variabilité entre les centres en ce qui concerne le nombre d'enfants pour lesquels un dosage sanguin de bilirubine a été réalisé dans les 72 premières heures de vie (17 à 52 % d'une population constituée uniquement de nouveau-nés à terme entre 37 et 41 semaines). L'hyperbilirubinémie est fréquente et concerne en moyenne 9,3 % des enfants pour un taux supérieur à 260 µmol/l, et 2 % pour un taux supérieur à 340 µmol/l. Les hyperbilirubinémies très sévères, définies par un taux supérieur à 425 µmol/l, sont très rares (0,15 %). L'âge gestationnel (37 semaines ou 40 semaines) et la race sont des facteurs prédictifs clairement identifiés. La multiplication des dosages ne se traduit pas par un meilleur dépistage des hyperbilirubinémies significatives, la plupart des résultats étant inférieurs à 170 µmol/l.

Ictère et sortie précoce de maternité

Les sorties précoces de maternité sont de plus en plus fréquentes, vers le troisième jour en France, parfois plus tôt aux Etats-Unis ou en Grande-Bretagne. Cette période correspond chez l'enfant au maximum de la chute de poids et de l'ictère physiologique. Les réticences et critiques émises à l'encontre de ces pratiques sont en partie soutenues par de récentes publications décrivant le devenir des nouveau-nés sortis précocement de la maternité, et témoignant d'un taux de réhospitalisation d'environ 1 à 2 % pour les Etats-Unis [28, 29] et jusqu'à 10 % au Canada [30]. L'ictère représente la cause la plus fréquente de ces réhospitalisations pendant la première semaine de vie (50 à 70 %). L'analyse des facteurs de risque fait apparaître le rôle majeur de la date très précoce de la sortie avant la 48ème heure [31], alors que le sexe, la race, l'âge gestationnel (entre 37 et 41 semaines) ne sont pas retrouvés comme facteurs significatifs en analyse multivariée [32]. Certaines de ces hyperbilirubinémies sont rapportées à une insuffisance de l'allaitement maternel associé à la déshydratation habituelle de cette période néonatale [33]. Les difficultés d'allaitement, le contexte socio-économique et les conditions de la surveillance de la mère et de l'enfant au domicile expliquent la disparité relevée entre les différentes études. En Grande-Bretagne, alors que la pratique des sorties précoces avant la 48ème heure est généralisée, l'organisation du suivi à domicile par des sage-femmes pendant la semaine suivant la sortie se traduit par un taux de réhospitalisation beaucoup plus faible [34]. La réalisation de dosage capillaire de bilirubine entre la 48ème et la 72ème heure de vie permet de repérer tous les cas d'hyperbilirubinémie sévère. En France, la plupart des sorties précoces de maternité ne sont effectives qu'à partir de la 72ème heure et exposent à un moindre risque de sous-estimation de l'ictère [35], ce qui se traduit par un taux faible, voire nul, de réhospitalisation pour ictère, dans la mesure où les nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie importante sont déjà identifiés [36].

En pratique, la réduction du risque d'hyperbilirubinémie sévère est possible en combinant deux stratégies complémentaires : la première repose plus particulièrement sur le repérage des nouveau-nés à risque et concerne pour l'essentiel ceux dont la sortie à domicile est décidée avant la 72ème heure ; la seconde s'articule autour du suivi et des soins à domicile.

Le repérage pendant les premières heures en maternité ne peut reposer sur les seuls facteurs de risque obstétricaux et néonataux, dont la valeur pronostique est finalement assez faible. Par contre la mesure précoce (entre la 20ème et la 24ème heure de vie) du taux de bilirubine et la référence à des valeurs seuils semble constituer une méthode fiable. Plusieurs études récentes réalisées sur de larges cohortes de nouveau-nés à terme proposent soit des valeurs seuil précoces assez proches [37-39], soit des courbes de valeurs biologiques [40] (tableau 5). Ces derniers auteurs ont récemment utilisé ces courbes d'hyperbilirubinémie pour valider une nouvelle technique de mesure transcutanée (appareil BiliCheck, Spect Rx Inc. Norcross, GA, Etats-Unis) en établissant le risque après la 24ème heure pour les valeurs de dépistage supérieures au 75ème percentile [4].

La mise en place d'un programme de sortie à domicile précoce suppose une évaluation de l'équipe obstétrico-pédiatrique avant la sortie et répond à des exigences de fonctionnement [41]. L'information des parents sur la nature de l'ictère et la possibilité de leur donner les moyens d'évaluer l'extension et le renforcement de l'ictère sont importants. Les techniques de mesures transcutanées ou par prélèvement capillaire doivent pouvoir être réalisées dans les mêmes conditions qu'à la maternité. Certains dispositifs de photothérapie semblent intéressants mais leur développement est encore très limité [42]. Enfin, il faut insister sur les soins et conseils pour favoriser l'allaitement dont l'action préventive est réellement essentielle [43].

CONCLUSION

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